Abstract
Ondanks vooruitgang in kankerbehandelingen blijft er een hoge klinische nood bestaan aan nieuwe therapieën om de overleving te verbeteren. Vergeleken met chemotherapie zijn gerichte radiofarmaca gekoppeld aan diagnostische of therapeutische radionucliden veelbelovend om de therapeutische werkzaamheid te verbeteren met minder toxiciteit. De CD70-CD27-as is abnormaal geactiveerd in vele tumoren (vb. niercelcarcinoom) en betrokken bij immuunontwijking en tumorprogressie. De beperkte expressie van CD70 in normale weefsels maakt dit een aantrekkelijk doelwit voor op monoklonale antilichamen (mAb) gebaseerde therapieën. Echter, de huidige beschikbare behandelingen gericht tegen CD70 hebben een onvoldoende tumordodend vermogen laten zien, en wij schuiven de hypothese naar voor dat radioimmunotherapie betere resultaten kan bereiken met behulp van een theranostische benadering. Onder het theranostisch paradigma "wat je ziet is wat je behandelt", zullen wij CD70-gerichte radiofarmaca ontwikkelen met behulp van het krachtige theranostische radionuclide paar 64Cu/67Cu voor diagnose met positron emissie tomografie (PET) en radionuclide therapie. Met dit paar kunnen diagnostische (d.w.z. voor patiëntselectie en behandelingsplanning) en therapeutische (d.w.z. voor kankerbehandeling en dosimetrie na de behandeling) radiofarmaca worden gemaakt die alleen verschillen in het isotoop van hetzelfde element. Hierdoor is er een identiek biochemisch gedrag en farmacokinetiek, in tegenstelling tot vele momenteel gebruikte theranostische middelen. Hiertoe onderzoeken wij een nieuwe intracellulaire pretargeted radioimmunotherapie (PRIT) strategie waarbij gebruik wordt gemaakt van radiogelabelde transcyclooctenen (TCO) en mAb-tetrazine (Tz) conjugaten. Deze strategie is gericht op het verbeteren van CD70 targeting door het creëren van stabiele en reactieve mAb-Tz conjugaten en nieuwe cel-permeabele radiogelabelde TCO structuren met hoge stabiliteit en reactiviteit. Vervolgens zullen we de dosering, het toedieningsschema en de stralingsdosimetrie van de anti-CD70-mAb-Tz en 64Cu/67Cu-NOTA-TCO optimaliseren voor in vivo tumor pretargeting. Ten slotte zullen we een eerste proof-of-concept in vivo preklinische studie uitvoeren om een therapeutisch signaal te detecteren van onze PRIT-benadering.
Researcher(s)
Research team(s)
Project type(s)