Onderzoekers ontwikkelen score om risicopatiënten te identificeren

'De immunologische respons van de gastheer bevordert de ontwikkeling van SARS-CoV-2-mutaties bij patiënten die behandelingen met monoklonale antilichamen ondergaan' is de titel van een studie die verschillende belangrijke immunologische bevindingen optekent. Patiënten die behandeld worden met verschillende monoklonale antilichamen (mAb's) ontwikkelen ontsnappingsmutaties voor het spike-eiwit, en een ontstekingsremmend en genezend gastheermilieu bevordert deze ontsnappingsmutaties. De onderzoekers ontwikkelden tevens een score om te bepalen welke patiënten een verhoogd risico lopen om mutaties te ontwikkelen als gevolg van hun behandeling met mAb's. Het onderzoek werd uitgevoerd in het kader van het EU HORIZON 2020-project ORCHESTRA ('Europese cohorten verbinden om de gemeenschappelijke en effectieve respons op de SARS-CoV-2-pandemie te vergroten') aan de Universiteit Antwerpen en de Universiteit van Verona (Italië).

Monoklonale antilichamen (mAb's) zijn een behandelingsmogelijkheid voor personen met een hoog risico om ernstige covid-19 te ontwikkelen, en voor wie vaccinatie niet ideaal is. Patiënten met een onderdrukt immuunsysteem, zoals tijdens een kankerbehandeling of na een orgaantransplantatie, kunnen geen afdoende antilichaamrespons op vaccins opbouwen. MAb's zorgen voor een ​​immuunrespons tegen een specifieke virusvariant die het individu zelf niet kan genereren. De onderzoekers hebben nu ontdekt dat de behandeling met mAb's een serieuze afweging met zich meebrengt: SARS-CoV-2 muteert als reactie op de immuundruk die gecreëerd wordt door de mAb-behandeling, samen met de immuunrespons van de gastheer. Dit betekent ook dat patiënten resistentie tegen mAb's kunnen ontwikkelen, net zoals er resistentie kan ontstaan bij behandelingen met antibiotica. 

In een klinische proef uitgevoerd aan de Universiteit van Verona, geleid door prof. Evelina Tacconelli, directeur van de afdeling Infectieziekten en coördinator van ORCHESTRA, werden biologische monsters verzameld van hoogrisicopatiënten met COVID-19 die werden behandeld met verschillende mAb's. Hierop werd een virale variantenanalyse uitgevoerd in het Laboratorium voor Medische Microbiologie aan de Universiteit Antwerpen, geleid door prof. Surbhi Malhotra. Hieruit bleek dat ongeveer 8% van de met mAb's behandelde patiënten ontwijkende spikemutaties ontwikkelden met een opmerkelijke snelheid en een hoge specificiteit voor de gerichte mAb-bindingsplaatsen. De meeste patiënten raakten na verloop van tijd van het virus af, maar patiënten met een verzwakt immuunsysteem hadden langere tijd een significant hogere virale lading. Ze hadden ook drie keer meer kans om SARS-CoV-2-ontsnappingsmutaties te ontwikkelen.

De auteurs creëerden tevens een index die met >96% nauwkeurigheid kan voorspellen welke patiënten een hoog risico lopen om ontsnappingsmutaties op therapeutische mAb's te ontwikkelen. Daarvoor wordt een combinatie van circulerende immuun- en groeifactorgerelateerde biomarkers (CIB) gemeten in het bloed bij het eerste contact met de patiënt vóór de behandeling met mAb's.

"Het was intrigerend om te zien dat niet alleen het mAb-neutraliserende vermogen en de immuniteit van de gastheer, maar ook de genezingsreacties van de gastheer een cruciale rol speelden bij de ontwikkeling van SARS-CoV-2-ontsnappingsmutanten", zegt hoofdauteur van de studie prof. Samir Kumar-Singh, directeur van de Groep Moleculaire Pathologie van het Laboratorium voor Celbiologie en Histologie aan de Universiteit Antwerpen, die toezicht hield op de studies van de gastheerrespons.

De CIB-index ontwikkeld door de auteurs kan helpen bij het nemen van beslissingen in het zorgpunt om het risico op een gefaalde mAb-behandeling te verlagen en patiënten andere behandelingsopties te bieden, zoals antivirale behandelingen of herstellend plasma. Ook als patiënten al mAb-therapie hebben gekregen, kan kennis van deze CIB-index leiden tot risicobeperkende strategieën om de verspreiding van SARS-CoV-2-ontsnappingsmutanten te voorkomen, in het bijzonder naar mensen met een hoog risico in dezelfde klinische omgeving of privéomgeving.

'Deze studie reikt innovatieve gegevens aan om patiënten met een hoog risico te selecteren voor vroege behandeling. Zo kunnen we niet alleen het aantal sterfgevallen ten gevolge van covid-19 verminderen, maar ook het aantal gevallen van langdurige covid,' zegt prof. Evelina Tacconelli.

---

Coordinated by Prof. Evelina Tacconelli and her team from the University of Verona, ORCHESTRA (ORCHESTRA - EU Horizon 2020 cohort to tackle COVID-19 internationally (orchestra-cohort.eu)), is financed by the HORIZON 2020 programme, the EU research and innovation initiative, and started in December 2020 with the goal to create a clear understanding of the clinical expression of the SARS-CoV-2-Pandemic and to deliver recommendations for future health crises. 37 partners from 15 countries have established a research infrastructure to collaborate according to defined common standards. Research objectives include identifying predictors of COVID-19 presentation, sequelae by virus variants and immunity function status, markers of disease severity, vaccination efficacy and long-term consequences of the disease.