Abstract
DPP9 (dipeptidyl peptidase 9) is een cytosolisch serine protease. Het herkent en splitst N-terminale dipeptiden die proline bevatten op de voorlaatste positie. Het enzym krijgt momenteel veel internationale aandacht nadat werd gemeld dat remming van DPP9 ontstekingsceldood (pyroptose) in Acute Myeloïde Leukemie (AML) cellen induceert. Pyroptose is een lytische vorm van celdood die ook een uitgesproken, lokale opregulatie van het aangeboren immuunsysteem veroorzaakt. Dit is van bijzonder belang voor de behandeling van leukemie omdat de immuunrespons op leukemische cellen sterk onderdrukt wordt. Zeer recent zijn er echter rapporten gepubliceerd die andere, niet-cancerogene celtypen identificeren die ook pyroptose ondergaan bij remming van DPP9. Dit roept vragen op over hoe selectief en veilig DPP9-remming kan zijn als therapeutische strategie in AML. De gastheer rapporteerde de eerste selectieve, nanomolaire DPP9-remmers in 2023 en ontdekte ook de eerste DPP9-afbrekende PROTAC's (ongepubliceerde gegevens). De missie van PyroVector is om het pyroptose-inductiepotentieel van deze moleculen selectief te ontketenen tegen AML-cellen, door ze naar deze cellen te brengen met vectorbenaderingen. Gezien het algemene gebrek aan kennis over hoe kleine moleculen optimaal gericht kunnen worden op AML-cellen, zullen drie moleculen die AML-cellen herkennen vergeleken worden als vectoren voor DPP9-remmers: een monoklonaal antilichaam, een AML-celpenetrerend peptide en een siaalzuuranaloog. DPP9-remmers die covalent gekoppeld zijn aan deze 3 liganden, zullen onderzocht worden op vlak van internalisatie en pyroptose inductie in cellen. Verder zal AML selectiviteit en therapeutisch potentieel in vivo worden gekarkteriseerd met als doel te valideren of deze aanpak een veilige en efficiente strategie is voor AML. We zijn overtuigd dat dit project een belangrijke stap voorwaarts betekent voor een patientvriendelijke toepassing van DPP9 inhibitie of degradatie in AML.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)