Onderzoeksgroep
Expertise
In vitro en in vivo modellen voor de beoordeling van T-celresponsen - In vitro en in vivo modellen van kanker en parasitaire infectieziekten - Orthotope en niet orthotope modellen bij kanker - Modellen voor natuurlijke overdracht van parasieten met behulp van insectvectoren en beoordeling van immuunresponsen. Ontwikkeling van geneesmiddelen en vaccins tegen parasitaire ziekten.
Onderzoek naar de immunologische impact van γδ T-cellen tijdens Afrikaanse trypanosomiase.
Abstract
Afrikaanse trypanosomiase is een door de tseetseevlieg overgedragen ziekte die inheems is op het Afrikaanse continent. Miljoenen mensen in 36 landen ten zuiden van de Sahara lopen momenteel het risico op deze dodelijke infectie. De huidige geneesmiddelen worden geconfronteerd met beperkingen op het gebied van toxiciteit en resistentie tegen geneesmiddelen, en tot op heden is er geen enkel effectief vaccin beschikbaar. Voor zowel de ontwikkeling van vaccins als de eliminatie-inspanningen is een adequaat begrip van de immunologie van het begin van de infectie, de ziekteprogressie en de verspreiding van parasieten naar weefselniches van cruciaal belang. Ons recente werk heeft de huid en de longen geïdentificeerd als weefselreservoirs die over het hoofd werden gezien. Immunologische studies in muismodellen onthulden de verhoogde aanwezigheid van γδ T-cellen in geïnfecteerde weefsels en een groot belang van deze cellen bij het reguleren van parasietcontrole en de overleving van de gastheer. Het huidige onderzoeksinitiatief zal de complexe dynamiek van γδ T-cellen tijdens Trypanosoma brucei-infecties onderzoeken. Het project bestaat uit drie verschillende werkpakketten (WP1-3). WP1 richt zich op het karakteriseren van weefselspecifieke γδ T-celsubsets na een natuurlijke, door de tseetseevlieg overgedragen T. brucei-infectie, waarbij de nadruk ligt op hun weefseltropisme en bijdrage aan de rekrutering van immuuncellen en pathologie. WP2 heeft tot doel de moleculaire mechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan de immuunrespons van γδ T-cellen tegen T. brucei-parasieten, inclusief hun interactie met het belangrijkste variant-specifieke oppervlakteglycoproteïne (VSG) van de parasiet. In vitro studies zullen informatie verschaffen over de responsiviteit en het functionele belang van genexpressiepatronen van γδ T-cellen tijdens parasitaire stimulatie. WP3 onderzoekt de rol van γδ T-cellen in de ontwikkeling van antiparasitaire adaptieve immuniteit en weefselherstel na behandeling. Dit onderzoek maakt gebruik van geavanceerde technieken zoals single-cell transcriptomics, multiparameter immunoprofilering en histopathologische onderzoeken in unieke infectiemodellen om de ingewikkelde wisselwerking tussen γδ T-cellen en T. brucei te ontrafelen, wat ongekende fundamentele wetenschappelijke inzichten biedt en mogelijkheden onthult voor immunotherapeutische interventies tegen trypanosomiase.Onderzoeker(s)
- Promotor: Caljon Guy
- Co-promotor: Baeza Garcia Alvaro
- Mandaathouder: Jacobs Yentl
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Een zoektocht naar mechanismen en biomarkers van herval na behandeling tegen viscerale leishmaniase.
Abstract
In de afgelopen jaren zijn stamcellen ontdekt als reservoir voor vele pathogene organismen. Ons recent onderzoek naar viscerale leishmaniasis (VL) heeft aangetoond dat hematopoëtische stamcellen (HSC) in het beenmerg ten grondslag liggen van behandelingsfalen en ziekte herval, i.e. relapse. Deze cellen vertonen een uniek transcriptioneel profiel (StemLeish) en bieden een omgeving voor de ontwikkeling van parasitaire quiëscentie, een metabolische toestand die ongevoelig is voor behandeling. Dit project zal voortbouwen op deze baanbrekende data en zal leiden tot (i) een grondige karakterisering van immunologische processen die aan de basis liggen van behandelingsfalen, en (ii) zeer relevante inzichten in de mogelijke trigger(s) van VL relapse en de gerelateerde rol van Migration Inhibitory Factor (MIF). Vanuit het oogpunt van translationeel onderzoek zal dit project (iii) de diagnostische waarde van HSC biomarkers vaststellen gebruikmakend van patiëntenstalen en (iv) een nieuw screeningsplatform voor geneesmiddelen dat het risico op relapse voorspelt en vastlegt installeren. Er wordt verwacht dat dit project nieuwe therapeutische wegen zal openen die verder kunnen reiken dan leishmaniasis en revolutionair kunnen zijn in de precaire strijd tegen behandelingsfalen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Caljon Guy
- Co-promotor: Baeza Garcia Alvaro
- Mandaathouder: Dirkx Laura
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Regeling van adaptieve immuunresponsen op malaria-infectie door gastheer en parasiet MIF: implicaties voor therapeutische strategieën.
Abstract
Het onvermogen om beschermende immuniteit te verwerven tegen infecties met Plasmodium parasieten is een belangrijk obstakel voor de beheersing van malaria. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat Plasmodium parasieten een actief mechanisme gebruiken om de immuunrespons van de gastheer te controleren door een molecuul genaamd PMIF tot expressie te brengen, dat lijkt op de macrofaag migratie remmende factor van de gastheer. Van gemuteerde parasieten die PMIF missen is aangetoond dat ze zowel cellulaire als humorale immuunreacties remmen. De precieze manier waarop parasiet PMIF gastheer-MIF en gastheer-immuunreacties remt, is echter nog niet volledig begrepen. Dit project heeft als doel om de complexe wisselwerking tussen gastheer en parasiet afgeleide MIF moleculen te onderzoeken en hun invloed op het verwerven van beschermende immuniteit, evenals het verbeteren van huidige en toekomstige therapeutische interventies. Om dit te bereiken zullen de volgende specifieke doelen worden nagestreefd: 1) Het begrijpen van de moleculaire basis van pro-inflammatoire activatie van T-celresponsen door gastheer MIF en PMIF, 2) Het bepalen van de bijdrage van MIF-moleculen aan de inductie van Plasmodium antigeenherkenning en terugroepresponsen tijdens lever- en bloedinfectie, en 3) Het onderzoeken van de impact van MIF functioneel polymorfisme op de verwerving van steriele immuniteit tegen malaria.Onderzoeker(s)
- Promotor: Baeza Garcia Alvaro
- Mandaathouder: Bemelmans Britt
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
De moleculaire mechanismen die leiden tot het ontstaan van ernstige malaria.
Abstract
In zijn onderzoeksplan voor de komende vijf jaar richt de onderzoeker zich op de volgende vragen. Hij wil de moleculaire basis definiëren van pro-inflammatoire activering van immuunreacties door gastheer en PMIF. Daarnaast wil hij de fysiologische relevantie onderzoeken van MIF-gedreven modulatie van de T-celfunctie bij gevorderde malaria. Ten slotte willen de onderzoekers de huidige therapeutische benaderingen, gericht op de binding van CD74-MIF, verbeteren door middel van farmacologische of vaccinbenaderingen. Het voorstel combineert de modulatie van immuunresponsen door MIF en T-celbiologische immunologie om de huidige kennis en ontwikkeling van parasitaire ziekten te verbeteren. Hoewel dit project zich richt op malaria, zal de opgedane kennis ook extrapoleerbaar zijn naar andere parasieten die een MIF-ortholoog uitdrukken, zoals Leishmania.Onderzoeker(s)
- Promotor: Baeza Garcia Alvaro
- Mandaathouder: Baeza Garcia Alvaro
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Gericht op een endogene, door Plasmodium tot expressie gebrachte immunosuppressieve route voor nieuwe malariatherapieën.
Abstract
We hebben een mechanisme beschreven waarmee de door Plasmodium tot expressie gebrachte cytokine Macrofaag Migratie-remmende Factor (PMIF) werkt om de verwerving van immunologisch geheugen te voorkomen door de gastheer-MIF-receptor CD74 te activeren om ernstige malaria- en parasietreplicatie tot stand te brengen. Immunoneutralisatie of genetische verwijdering van PMIF, strikt geconserveerd bij alle Plasmodium-soorten, verbetert het immunologische geheugen van malaria, vermindert de last van parasieten en beschermt tegen ernstige malaria. Bovendien hebben we in genetische PMIF-deficiëntie-experimenten aangetoond dat de bescherming en ontwikkeling van malaria kunnen worden samengevat met een kleinmoleculige antagonist die door onze groep is ontwikkeld. Dit nieuwe molecuul, 26k genaamd, werd geïdentificeerd door gebruik te maken van de unieke kenmerken van de structurele biologie van PMIF. Het blokkeert specifiek de PMIF-interactie met zijn gastheerreceptor CD74, remt de replicatie van de parasiet in de lever van de gastheer en beschermt tegen ernstige malaria. Onze hypothese is dat een dergelijke PMIF-remmer een unieke aanpak biedt voor het verstoren van een parasietspecifiek mechanisme voor het onderdrukken van de immuniteit van de gastheer en een nieuw hulpmiddel biedt voor het bestrijden van Plasmodium-infectie. Dit project heeft tot doel betere kwaliteit en farmacologisch handelbare PMIF-antagonisten te identificeren voor leadoptimalisatieprogramma's en zal een proof-of-concept opleveren dat farmacologische remming van PMIF de geheugenimmuniteit tegen Plasmodium-infectie verhoogt. Wij zullen ons doel bereiken door de volgende specifieke doelstellingen na te streven: Doel 1: Identificatie en optimalisatie van nieuwe PMIF-remmers. Doel 2: Evaluatie van leidende PMIF-remmers in experimentele modellen van Plasmodium-infectie. Doel 3: Evaluatie van het volledige therapeutische potentieel van PMIF-remmers.Onderzoeker(s)
- Promotor: Baeza Garcia Alvaro
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject