Onderzoeksgroep
Karakterisatie van ijzer-chromatine afhankelijke epigenetische regulatie van ferroptose therapierespons in multipel myeloom.
Abstract
IJzer speelt een belangrijke rol in cel homeostase regulatie van metabolisme, respiratie en DNA-synthese. Bovendien zijn verschillende kankercellen verslaafd aan verhoogde ijzerniveaus in vergelijking met hun gezonde tegenhangers om snelle groei en proliferatie te handhaven. Dit is het geval bij multiple myeloom (MM), een B-cel maligniteit van kwaadaardige plasmacellen in het beenmerg. Bovendien speelt ijzer een belangrijke rol bij de regulatie van ferroptose celdood, wat het ijzer metabolisme tot een aantrekkelijk therapeutisch kankerdoelwit maakt. We hebben onlangs aangetoond dat therapieresistente MM-cellen zeer gevoelig zijn voor ferroptose. Opmerkelijk is dat we ontdekten dat ferroptose unieke epigenetische veranderingen veroorzaakt in ijzer-specifieke histon modificaties en chromatine-remodellers FOXA1 en NR4A1-3 die zich richten op genen die betrokken zijn bij metaalontgifting, celcyclusprogressie en regulatie van DNA-schade. In dit opzicht wil ik de ijzer-chromatine-afhankelijke epigenetische regulatie voor ferroptose therapiegevoeligheid bij MM verder ophelderen in vitro en ex vivo (bloed, beenmerg) door i) ijzer binding te demonstreren in recombinante histonen, ii) ferroptose sensitiviteit van de ijzer-histon binding te bepalen, iii) ijzer-histon ferroptose-afhankelijke veranderingen in chromatine toegankelijkheid en genexpressie te bepalen, en iv) ijzer-histon-ferroptose genexpressie en anti-tumor immuniteitssignaturen bepalen in MM-patiënten op single-cell niveau.Onderzoeker(s)
- Promotor: Vanden Berghe Wim
- Mandaathouder: Driesen Amber
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Ontwikkeling van nieuwe ferroptose chemosensitisatie strategieën en diagnostische biomerkers voor fosfo-katalytische kinoom-activiteit, voor het verbeteren van multipel myeloom therapierespons.
Abstract
Multipel myeloom (MM) is een B-cel-maligniteit die wordt gekenmerkt door de accumulatie van klonale kwaadaardige plasmacellen in het beenmerg. Ondanks de geboekte vooruitgang in de behandeling van MM, blijft de ziekte grotendeels ongeneeslijk. Klassieke therapieën met proteasoomremmers (bortezomib), immuunmodulerende geneesmiddelen (thalidomide, lenalidomide), epigenetische geneesmiddelen (Velcade), corticosteroïden en alkylerende middelen (melfalan) gaan gepaard met lage remissiepercentages, beperkte overlevingstijden (ongeveer 5 jaar) en de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen. In het huidige project zullen farmacologische en biofysische (plasma) ferroptose-strategieën worden geoptimaliseerd voor MM-chemosensitisatie en/of immunogene therapeutische benaderingen in MM-cellijnen (in vitro), MM-patiëntmonsters (ex vivo) en preklinische MM-muismodellen (in vivo). Bovendien zal een nieuwe methode ontwikkeld worden voor het in kaart brengen van fosfokatalytische kinoomactiviteit met behulp van biologische peptidesubstraten als fosfo-sensoren. Deze laten toe om op kinoomniveau de redoxspecifieke veranderingen in tyrosinekinase-activiteiten te meten na ferroptosis chemosensitisatie en/of immunisatie in de verschillende experimentele therapeutische opstellingen. Bovendien kan deze fosfopeptidevingerafdruk worden gebruikt als een diagnostische en/of voorspellende biomerker voor gepersonaliseerde geneesmiddel-toepassingen voor een verbeterde therapeutische uitkomst bij MM-patiënten.Onderzoeker(s)
- Promotor: Vanden Berghe Wim
- Mandaathouder: Driesen Amber
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject