Onderzoek An Wouters

Abstract

Cel- en gentherapieën zorgen voor een revolutie in de manier waarop kanker wordt behandeld. CAR-T celtherapieën hebben het vermogen aangetoond om duurzame remissies te induceren of zelfs genezing te bereiken bij patiënten met bepaalde bloedkankers die zich in een eindstadium bevonden, waaronder leukemie en lymfeklierkanker. Ondanks deze hoopvolle resultaten bij hematologische maligniteiten, is de toepassing van CAR celtherapieën een grotere uitdaging bij solide tumoren. Vaste tumoren hebben een complexe tumor micro-omgeving (TME) die barrières opwerpt voor de infiltratie en functie van immuuncellen. Deze immuunonderdrukkende niche bevat weinig voedingsstoffen, is zeer zuur en hypoxisch (zuurstofgebrek) als gevolg van het afwijkende metabolisme van tumorcellen en het groeipatroon van de tumor. Uit steeds meer gegevens blijkt dat T-cellen en NK-cellen die deze vijandige omgeving binnengaan disfunctioneel worden. Tot 90 procent van de kankers bij volwassenen bestaat uit vaste tumoren, waardoor er een grote behoefte is aan nieuwe therapieën. Met ons onderzoek willen we het therapeutische potentieel van NK-celtherapieën verbeteren voor patiënten met vaste tumoren die nieuwe behandelingsopties nodig hebben. NK-cellen zijn cytotoxische cellen van het aangeboren immuunsysteem die tumorcellen snel kunnen herkennen en uitroeien. Hun duidelijke voordelen ten opzichte van T-cellen, waaronder een superieur veiligheidsprofiel en het potentieel voor allogene therapie, maken NK celbehandelingen economisch haalbaarder en logistiek aantrekkelijker, waardoor de toegankelijkheid voor patiënten wordt vergroot. Tot nu toe hebben inspanningen om de werkzaamheid van NK-cellen bij kankertherapie te verbeteren zich voornamelijk gericht op het blokkeren van remmende receptoren, CAR-engineering of cytokinestimulatie. Echter, omdat de diepgaande invloed van de TME op het NK celmetabolisme wordt erkend, zijn recente benaderingen gericht op het combineren van immunotherapie met metabole manipulatie om de cellulaire functie te versterken. Dit groeiende bewustzijn onderstreept de behoefte aan innovatieve engineering en genbewerking om veerkrachtige celproducten te ontwikkelen die kunnen gedijen in de uitdagende TME. In dit project trachten we (1) metabole interventies te ontrafelen die de metabole en functionele veerkracht van NK cellen in een hypoxische omgeving vergroten; (2) CRISPR-Cas9 te gebruiken om NK cellen stabiel te maken op basis van onze ontdekkingen, waardoor hun potentieel in vijandige tumoromgevingen wordt ontsloten; en (3) de verbeterde dodingscapaciteit en fitheid van NK cellen in hypoxische omstandigheden te valideren met behulp van state-of-the-art testen. Gedreven door de behoefte aan nieuwe therapeutische strategieën die de algehele uitkomst voor kankerpatiënten verbeteren, streven we naar het creëren van een innovatief NK celtherapieproduct dat metabolisch is aangepast om de onderdrukking door de TME te weerstaan.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Verhezen Tias

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, waarbij de meerderheid van de patiënten evolueert naar een terugkerende/metastatische vorm met beperkte behandelingsopties, hetgeen wijst op een onvervulde klinische nood. De waarneming dat HNSCC één van de meest immuungeïnfiltreerde tumortypes is, met een uitzonderlijk hoge infiltratie van natuurlijke killer (NK) cellen, ondersteunt het potentieel van NK-cellen als therapeutisch middel voor deze indicatie. Belangrijk is dat het immuunmetabolisme cruciaal is voor immuunresponsen, ook van NK-cellen, doch hoe de tumoromgeving het metabolisme van NK-cellen beïnvloedt, is nog grotendeels onbekend. Het ontrafelen van de mechanismen van immuunevasie, kan zowel bestaande als nieuwe therapieën voor HNSCC ontsluiten. Onze hypothese luidt dat de ontregelde stofwisseling van HNSCC-cellen een veelzijdig kenmerk is bij het ontwijken van NK-celdoding. We postuleren dat de mechanismen van metabole resistentie dubbelzijdig zijn. Enerzijds zou de metabole herprogrammering van HNSCC-cellen intracellulaire resistentie tegen het doden door NK-cellen kunnen bewerkstelligen. Anderzijds wijzigen de metabool ontregelde HNSCC-cellen de metabole samenstelling van de tumoromgeving, wat leidt tot onderdrukking van NK-cellen als gevolg van een disbalans in metabolieten. Dit bevordert uiteindelijk immuunevasie en beïnvloedt de overleving van HNSCC-patiënten negatief. Het ontrafelen van deze resistentiemechanismen heeft het potentieel om de ontwikkeling van NK-celtherapieën te bevorderen. Om dit te onderzoeken, zullen we multi-omics analyses uitvoeren, doelwitten identificeren, genetische manipulatie uitvoeren, 2D- en 3D-in vitro experimenten uitvoeren, in silico validatie implementeren en in vivo testen opzetten. Eerste zullen we de sleutelspelers van intracellulaire metabole routes in HNSCC-cellen ophelderen die resistentie tegen NK-celdoding veroorzaken en dit door een CRISPR-knockout screening uit te voeren met een op metabolisme gerichte bibliotheek. De belangrijkste doelwitten worden gevalideerd met behulp van patiëntendatasets en functionele assays. Vervolgens zullen we het effect ontrafelen van extrinsieke metabolieten, uitgescheiden door HNSCC-cellen, op NK-celdoding. De belangrijkste metabolieten die verantwoordelijk zijn voor verminderde NK-celcapaciteit zullen worden geïdentificeerd en gevalideerd. Tot slot zal het therapeutisch potentieel van metabole interferentie door deze doelwitten in vitro en in vivo bepaald worden, om de volgende generatie NK-celtherapie voor HNSCC, namelijk chimere antigeenreceptor (CAR) NK-cellen, te versterken. Samenvattend zal het voorgestelde project onze fundamentele kennis verrijken van de mechanismen van immuunevasie door kankercellen, waardoor ze ontsnappen aan natuurlijke killercellen. Tevens zal het de doorbraak van innovatieve NK-celtherapieën voor hoofd-halskanker bevorderen, met een groot potentieel voor implementatie bij andere solide tumortypes.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Mandaathouder: de Beukelaar Julie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NKL) blijft de voornaamste oorzaak van kankergerelateerde overlijdens wereldwijd. Ondanks vooruitgang in behandelingsopties blijft chemotherapie een cruciaal onderdeel in de behandeling van elk stadium van NKL, ondanks ernstige bijwerkingen en therapie-geïnduceerde senescentie (TIS). Cellulaire senescentie is een permanent celcyclus-arrest, gekarakteriseerd door het sterk pro-inflammatoire senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP). Onderzoek toont aan dat TIS ernstige langetermijneffecten heeft, waaronder progressie, metastase en herval. TIS hindert dus een volledige eradicatie van de tumor, wat het belang van elimineren van senescente tumorcellen tijdens behandeling benadrukt. Hierdoor zal ik een nieuwe combinatietherapie onderzoeken in dit project die specifiek ontwikkeld is om therapie-geïnduceerde senescente cellen te elimineren. Senescente tumorcellen zullen via 2 strategieën behandeld worden: senolytica om senescente cellen te elimineren en senostatica om de SASP to onderdrukken of moduleren. Daarnaast zal ik het senescente secretoire profiel van NKL identificeren, dat gebruikt zal worden als een bloed gebaseerde biomarker om patiënten te selecteren die baat zouden hebben aan onze nieuwe therapie. Het succesvol afronden van mijn project zal uiteindelijk de algemene overleving van NKL-patiënten van elk stadium met een senescent profiel verbeteren door het verbeteren van de behandelingsefficiëntie en uitroeiing van de tumor.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Verswyvel Jasper

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker (HNSCC) is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd waarbij de meerderheid van de patiënten evolueert naar een terugkerende/metastatische HNSCC met beperkte behandelingsopties. Ondanks de hoge infiltratie van natuurlijke killer (NK)-cellen, blijft de efficiëntie van nieuw ontwikkelde adoptieve celtherapieën in klinische studies beperkt. Mijn hypothese stelt dat HNSCC-cellen immunosuppressieve metabolieten uitscheiden in de tumor micro-omgeving (TME), versterkt door de hoge graad van hypoxie, wat leidt tot het ontsnappen aan NK-cellen. Gebruikmakend van fysiologisch en geconditioneerd medium bij verschillende zuurstofgehaltes, worden waardevolle kandidaat metabolieten geïdentificeerd na karakterisering van de metabole veranderingen in de TME via gas chromatografie-massa spectrometrie en vervolgens geëvalueerd in een high-throughput screen om het effect op NK-cel cytotoxiciteit te bepalen. Intracellulaire metabole en functionele veranderingen in NK-cellen veroorzaakt door de sterkst beïnvloedende metabolieten worden geïdentificeerd samen met een fenotypische profilering. Met behulp van een orthotoop gehumaniseerd muis model wordt NK-cel functionaliteit na modificatie van de TME en cytotoxiciteit in combinatie met standaard HNSCC therapie onderzocht. Zo zullen fundamentele inzichten over de rol van hypoxie-geïnduceerde immuunsuppressieve metabolieten op NK-cellen worden verworven samen met waardevolle kennis voor adoptieve celtherapieën in ontwikkeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Melis Jöran

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Vluchtige en semivluchtige componenten zijn geoormerkt als producten van ziekteprocessen, waardoor analyse van vluchtige stoffen werd gestimuleerd als onvermijdelijk instrument om ziekte en gezondheid te monitoren, gezondheidszorg te personaliseren en verschillende therapeutische mogelijkheden objectief op te volgen en beoordelen. Naast vluchtige (VOCs) zijn ook semivluchtige componenten (SVOCs) aanwezig in de omgeving en biologische organismen waarvan een groot deel nog moet worden geïdentificeerd en waarbij hun structuur en rol in ziekteprocessen nog moet worden achterhaald. Daarom willen we met deze aanvraag een geavanceerde GCxGCQTOF- MS onderzoeksfaciliteit opzetten voor (S)VOC analyse in verschillende biologische stalen (adem, bloed, stoelgang, urine, condensaat) van personen en dieren, en in de lucht daarboven. Deze aanvraag beoogt de hoeksteentechnologie te vormen om biologisch materiaal, uitgeademde lucht en de lucht boven cel- en dierlijk materiaal te onderzoeken voor diagnose en monitoring van ziekte, om de complexe interactie tussen gezondheid en woon- en werkomgeving na te gaan, en om de metabolomics voor steroïden en kleine organische zuren te onderzoeken, wat met de huidige infrastructuur ontoereikend blijkt. Deze Vlaamse faciliteit, als enige in Vlaanderen door zijn unieke samenstelling, zal door zijn hoge gevoeligheid, zeer lage detectiewaarden, en dataverwerkingsmiddelen toelaten om de moleculaire analyse van verschillende biologische stalen uit te voeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Covaci Adrian
• Co-promotor: Lamote Kevin
• Co-promotor: Lapperre Therese
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Samson Roeland
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan
• Co-promotor: van Nuijs Alexander
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

FLASH-RT, gebaseerd op bestraling met ultrahoge dosistempo (momentane dosistempo boven 104 Gy/s), werd onlangs een hot topic op het gebied van stralingsoncologie. Verschillende studies hebben onlangs aangetoond dat klassieke pathogene patronen waargenomen in normale weefsels die werden blootgesteld aan straling die werd toegediend met conventionele dosistempo bestralingstherapie (CONV-RT) werden niet geïnduceerd door enkele fracties van FLASH-RT, collectieve waarnemingen die we sindsdien hebben gedefinieerd als het "FLASH-effect". Gepubliceerde gegevensformulieren a groeiende hoeveelheid literatuur, waarin de duidelijke normale weefselsparing wordt gedocumenteerd die wordt aangetroffen in meerdere weefsels (hersenen, longen, huid, darmen) en bij meerdere zoogdiersoorten (muis, kat, varken, rat) onderworpen aan FLASH-RT (Favaudon 2014; Montay-Gruel 2017, 2018, 2020; Vozenin 2018; Alaghband 2020; Wilson 2020). Deze bevindingen, samen met gegevens die een volledig geconserveerde antitumorwerking laten zien en de eerste proef bij mensen (zij het voor huidkanker) (Bourhis 2019, 2020) wijzen op de opwindende klinische beloften van het leveren van FLASHRT op een groot aantal tumorplaatsen. Dit eerdere onderzoek benadrukt de haalbaarheid van het vertalen van preklinische studies naar: klinische proeven voor de behandeling van kankers terwijl de normale weefseltoxiciteit wordt beperkt. Daarom hebben het Iridium Kankernetwerk en de De Universiteit Antwerpen is het eerste centrum voor stralingsoncologie in België en het tweede ter wereld dat is uitgerust met de ElectronFlash bestralingstoestel ontwikkeld door S.I.T. (Sordina IORT Technologies S.p.A., Italië - hierna "S.I.T.") en daardoor in staat om bestraling met ultrahoge dosissnelheid leveren om het FLASH-effect te bereiken in preklinische omstandigheden. Momenteel is S.I.T. ontwikkelt zich een nieuwe accelerator voor IOeRT, die zowel CONV-RT als FLASH-RT kan leveren. We zouden het eerste centrum ter wereld moeten zijn waar deze revolutionaire machine voor klinische toepassingen wordt in de loop van 2023 geïnstalleerd, inclusief CE-markering voor klinisch gebruik. Het preklinische onderzoek beschreven in dit project zal bestaan ​​uit het ontwikkelen en gebruiken van in vitro en in vivo tumormodellen om valideren en optimaliseren van de behandeling van borsttumoren met behulp van FLASH-RT. Daarom is ons project gericht op het onderzoeken van de effect van FLASH-RT (vergeleken met CONV-RT) op borstkanker en op door straling geïnduceerde huid, weke delen, longen en hart toxiciteiten. Tot nu toe is gebleken dat FLASH-RT de ontwikkeling van door straling veroorzaakte toxiciteiten op veel verschillende organen met behoud van een goed antitumoreffect, heeft geen enkele studie zich gericht op het gebruik ervan voor de behandeling van borstkanker. De preklinische gegevens verkregen uit dit project zijn essentieel om een ​​veilige en effectieve overdracht van FLASH-RT naar klinische borst kankerpraktijk bij het Iridium Kankernetwerk en Universiteit Antwerpen. Recente studies hebben gesuggereerd dat de optimale FLASH het effect werd verkregen met blootstellingen met een enkelvoudige dosis en met hypo-gefractioneerde regimes (Bourhis 2019; Montay-Gruel 2020). Deze is compatibel met IOeRT bij zowel gedeeltelijke als volledige borstbestraling, omdat dit routinematig de levering van een enkele hoge dosis straling (21 Gy voor gedeeltelijke bestraling van de borst bij patiënten met een laag risico; 9 Gy voor een boost gecombineerd met borstbestraling bij risicopatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Meijnders Paul
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In 2016 werden 2 694 patiënten in België gediagnosticeerd met hoofd-halskanker. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 50% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Deze behandelingen hebben echter vaak een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de behandeling met cetuximab (een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de epidermale groeifactor receptor, EGFR) en chemotherapie, slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Momenteel is er een grote verandering aan de gang voor de behandeling van hoofd-halskanker. In juni 2019 werd de immuuncheckpoint-remmer pembrolizumab, gericht tegen de immuuncheckpoint PD-1, goedgekeurd door de Amerikaanse "Food and Drug Administration" (FDA) agentschap voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met terugkomende of uitgezaaide hoofd-halskanker. Pembrolizumab zorgt namelijk voor een verbetering in de overleving van hoofd-halskankerpatiënten maar dit blijft beperkt tot een gemiddelde overleving van 13 maanden. Bovendien blijft het percentage hoofd-halskankerpatiënten die een respons vertonen op deze therapie te laag. Hierdoor blijft behandeling met cetuximab nog steeds belangrijk voor deze groep van patiënten die geen voordeel hebben bij de behandeling met pembrolizumab. Innovatieve, weldoordachte behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapieën en immuuncheckpoint-remmers, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. Het doel van dit project is om een nieuwe en veelbelovende combinatie uit te werken waarbij twee doelgerichte therapieën, waaronder cetuximab, gecombineerd zullen worden met een immuuncheckpoint-remmer. Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Het voorgestelde onderzoek omvat preklinisch onderzoek waarbij we gebruik maken van organoïden. Deze organoïden zijn 3-dimensionale tumor-achtige structuren die in een laboratorium gekweekt kunnen worden uit tumorweefsel afkomstig van de kankerpatiënt. Ze vertonen dezelfde eigenschappen als de oorspronkelijk tumor van de patiënt. Deze organoïden kunnen gebruikt worden om nieuwe behandelingsstrategieën te testen. Belangrijk hierbij is dat voorgaand onderzoek heeft aangetoond dat deze organoïden kunnen gebruikt worden om de respons van kankerpatiënten op verschillende therapieën in het ziekenhuis te kunnen voorspellen. Deze organoïden kunnen dus beschouwd worden als een 'patiënt in het laboratorium'.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks dat wetenschappelijke vooruitgangen kankerbehandelingen aanzienlijk hebben verbeterd, bezwijken nog steeds veel patiënten aan de ziekte. Wereldwijd blijft kanker dan ook de op één na belangrijkste doodsoorzaak. Er is dus duidelijk een hoge nood aan nieuwe behandelopties. De doorbraak van immuuntherapie heeft het oncologisch vakgebied revolutionair veranderd, doch blijft de meerderheid van de patiënten ongevoelig aan immuuncheckpuntinhibitoren. Bewapende celtherapieën zoals chimere antigeenreceptor (CAR)-gemanipuleerde T-cellen vinden nu succes bij hematologische maligniteiten, maar komen met enkele veiligheidsproblemen. Natuurlijke killer (NK)-cellen, de lymfocytaire tegenhangers van Tcellen, worden echter steeds veelbelovender als alternatieven. Desalniettemin zijn ook NK-cellen ineffectief tegen solide tumouren, tenminste gedeeltelijk omwille door de vijandelijke tumourmicro-omgeving die de metabole en cytotoxische functies van NK-cellen belemmert. NK-cellen op dergelijke wijze manipuleren dat ze bestand zijn tegen de barre omstandigheden van de tumourmicro-omgeving kan daarom een gamechanger zijn voor hun gebruik als celtherapie tegen solide tumouren. In deze context hebben wij in NKcellen kritische metabol e aantastingen geobserveerd die gemedieerd werden door factoren in de tumourmicro-omgeving. We hebben een bruikbaar metabool doelwit ontdekt dat farmacologisch of genetisch gemanipuleerd kan worden, wat leidt tot verbeterde cellulaire gezondheid en cytotoxische functie van NK-cellen. In dit IOF-POC project streven we ernaar om onze gepatenteerde claims te valideren en uit te breiden aan de hand van meerdere modellen van solide tumouren en gaan we op zoek naar industriële partners voor verdere ontwikkeling. Uiteindelijk zou onze strategie om de fitheid van NK-cellen in de tumourmicro-omgeving te verbeteren sterk kunnen bijdragen tot de introductie van CAR-gemanipuleerde NK-celproducten voor de behandeling van solide maligniteiten. Zodoende kan dit een impact hebben op vele kankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NKL) blijft de voornaamste oorzaak van kankergerelateerde overlijdens wereldwijd. Ondanks vooruitgang in behandelingsopties blijft chemotherapie een cruciaal onderdeel in de behandeling van elk stadium van NKL, ondanks ernstige bijwerkingen en therapie-geïnduceerde senescentie (TIS). Cellulaire senescentie is een permanent celcyclus-arrest, gekarakteriseerd door het sterk pro-inflammatoire senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP). Onderzoek toont aan dat TIS ernstige langetermijneffecten heeft, waaronder progressie, metastase en herval. TIS hindert dus een volledige eradicatie van de tumor, wat het belang van elimineren van senescente tumorcellen tijdens behandeling benadrukt. Hierdoor zal ik een nieuwe combinatietherapie onderzoeken in dit project die specifiek ontwikkeld is om therapie-geïnduceerde senescente cellen te elimineren. Senescente tumorcellen zullen via 2 strategieën behandeld worden: senolytica om senescente cellen te elimineren en senostatica om de SASP to onderdrukken of moduleren. Daarnaast zal ik het senescente secretoire profiel van NKL identificeren, dat gebruikt zal worden als een bloed gebaseerde biomarker om patiënten te selecteren die baat zouden hebben aan onze nieuwe therapie. Het succesvol afronden van mijn project zal uiteindelijk de algemene overleving van NKL-patiënten van elk stadium met een senescent profiel verbeteren door het verbeteren van de behandelingsefficiëntie en het voorkomen van herval.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Verswyvel Jasper

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acute myeloïde leukemie (AML) is een hematologische kanker die ontstaat in en zich verspreid vanuit het beenmerg. Ondanks initiële volledige remissie kent het een zeer slechte prognose, gekenmerkt door een hoog hervalrisico. Achterblijvende leukemische stamcellen (LSC) worden als de oorsprong van dit herval beschouwd. LSC huizen in het tumoraal beenmerg dat zich in een verhoogde staat van zuurstoftekort bevindt. Immuuntherapieën zijn in opmars, waaronder beloftevolle strategiën die LSC gaan opzoeken en vernietigen. Echter moeten deze ook bestand zijn tegen de druk van zuurstoftekort in het leukemisch beenmerg. Zuurstoftekort wordt vandaag de dag immers erkend als barrière voor immuuntherapie. In dit project focussen we op natuurlijke killer (NK)-cellen als geboren killers met groot potentieel als adoptief celproduct. Terwijl cytokines en chimere antigen receptoren (CAR) de cytotoxische capaciteit en de doelgerichtheid van NK-celproducten hebben verbeterd, wordt hun effectiviteit in de tumorsite belemmerd door hypoxie. Teneinde dit euvel aan te pakken, zullen wij verschillende benaderingen onderzoeken om de NK-cellen metabool bekwaam te houden om hun dodingscapaciteit in hypoxie te ondersteunen en zo een potente eliminatie van zowel LSC als gedifferentieerde AML-cellen in het leukemisch beenmerg te bewerkstelligen. Dit zal opportuniteiten ontluiken om CAR NK-cellen van de volgende generatie als beschikbare off-the-shelf product te ontwikkelen voor de behandeling van AML-patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Natuurlijke killer (NK) cellen zijn potente cytotoxische cellen van het hematopoietisch systeem en spelen een belangrijke rol in de controle van infectie en kanker. NK cellen werken doorgaans in afwijkende omstandigheden, zoals bij zuurstoftekort of hypoxie. Hypoxie stabiliseert zijn primaire regulatoren, de hypoxie-geïnduceerde factoren (HIF)-1? en HIF-2?. Terwijl hypoxie NK celgemedieerde cytotoxiciteit reduceert, is data omtrent andere NK celfuncties tegenstrijdig. Daarenboven is de rol van HIF genegeerd, aangezien slechts één muisstudie aantoonde dat NK cellen zonder HIF-1? indirect tumorregressie tot stand brengen via angiogene in plaats van cytotoxische effecten. Muis NK cellen zijn echter verschillend van humane NK cellen. Daarnaast kunnen behalve hypoxie ook stimuli zoals cytokines HIF stabiliseren. HIF zouden dus een sleutelrol in NK cellen kunnen spelen. Daarom beoogt dit project het bekomen van fundamentele inzichten in de rol en regulatie van HIF in humane NK cellen. Eerst zullen we het effect van hypoxie op (gestimuleerde) NK cellen ontrafelen. Vervolgens zullen we de verschillende rollen van HIF-1? en HIF-2? in het functioneren van NK cellen in hypoxie of stimulerende condities ontleden. HIF isovorm-specifieke knockout NK cellen zullen bekomen worden door CRISPR-Cas9. Ten slotte zullen we ophelderen hoe HIF hun effecten in NK cellen reguleren. De bekomen kennis kan uitermate waardevol blijken in het rationeel sturen van NK cel-gebaseerde immuuntherapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve, weldoordachte behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van bestraling en doelgerichte therapieën, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij radiotherapie gecombineerd zal worden met twee doelgerichte therapieën, waaronder cetuximab (een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de epidermale groeifactor receptor, EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Glioblastoom is de meest voorkomende kwaadaardige tumor die ontstaat in de hersenen en wordt gekenmerkt door een enorm slechte prognose. Het treft zo'n 3,20/100.000 mensen. De leeftijd bij diagnose bedraagt gemiddeld 64 jaar, hoewel ook jongere mensen getroffen worden. Ondanks significante vooruitgangen in vele andere tumortypes, blijft klinische vooruitgang voor glioblastoom reeds 15 jaar ter plaatste trappelen. De standaardbehandeling bestaat uit maximale chirurgische verwijdering van de tumor, gevolgd door bestraling en chemotherapie. De voornaamste nevenwerkingen omvatten o.a. vermoeidheid, obstipatie en verergering van de neurologische symptomen, waardoor de therapie mogelijks moet worden stopgezet. Ondanks deze standaardtherapie, keert de tumor na korte tijd weer terug. De behandelopties voor deze hervallen patiënten zijn niet gestandaardiseerd. 15 maanden na diagnose zijn nog slechts 50% van de patiënten in leven, na 5 jaar zelfs nog maar 5%. Het is duidelijk dat er voor glioblastoompatiënten een dringende nood is aan nieuwe, doeltreffende therapieën. Het doel van dit innovatief preklinisch onderzoeksproject is de ontwikkeling van een nieuwe combinatiebehandeling voor glioblastoom. Deze nieuwe behandelingsstrategie is gebaseerd op twee vormen van immuuntherapie, waardoor specifiek kankercellen aangevallen kunnen worden en herval kan worden uitgesteld/vermeden. Deze immuuntherapie willen we bijkomend versterken door ook de omgeving waarin de tumor zich bevindt, dit is het tumormicromilieu, aan te pakken. Aangezien zuurstoftekort vaak voorkomt in kanker en in verband gebracht wordt met therapieresistentie, zullen we deze negatieve invloed van zuurstoftekort in de tumor verminderen. Op die manier komen we tot een weldoordachte, drievoudige combinatietherapie. Ten slotte zullen we deze nog trachten te versterken via aanpassing van het dieet. Zodoende hopen we dat zowel de levensverwachting als de levenskwaliteit van deze glioblastoompatiënten zal toenemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Specenier Pol

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In ons land is het bij mannen de vierde meest voorkomende kanker, met 2 068 nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2013. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij het innate, aangeboren immuunsysteem geactiveerd zal worden met behulp van een doelgerichte therapie gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Omdat we het essentieel vinden om reeds vanaf de start de patiënt te betrekken bij ons onderzoek, zal het project uitgevoerd worden in zeer nauwe samenwerking met de diensten Oncologie en Pathologie, alsook de 'Fase 1 - Early Clinical Trial Unit' van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA). De sterkte van het project ligt dan ook in onze fundamentele, translationele en multidisciplinaire benadering van het thema, waarbij we ernaar streven dat de bekomen resultaten ook een directe en belangrijke meerwaarde bieden voor hoofd-halskankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NKCLK) omvat ongeveer 85% van alle longtumoren en staat wereldwijd op de eerste plaats van kankergerelateerde overlijdens. Patiënten worden vaak gediagnosticeerd met een reeds vergevorderde of gemetastaseerde ziekte, waardoor de vijfjaarsoverleving minder dan 20% bedraagt. Ondanks recente belangrijke vooruitgangen in het kankeronderzoek, blijft platina-gebaseerde combinatiechemotherapie de standaard eerstelijnsbehandeling voor de meerderheid van de patiënten met vergevorderde NKCLK. Onderzoek naar innovatieve, doelgerichte behandelingsstrategieën die componenten met een regulatorische rol in de celcylus aanvallen, is van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met longkanker te verbeteren alsook om de zware nevenwerkingen van de huidige klassieke chemotherapeutica te beperken. Polo-like kinase 1 (Plk1), een eiwit dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitotische celdeling reguleert, wordt beschouwd als een zeer interessant doelwit in dit onderzoeksdomein. Eerder onderzoek binnen het Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE) toonde overexpressie van Plk1 aan in 65% van de patiënten met NKCLK, terwijl geen of slechts een zwakke expressie waargenomen werd in normaal longweefsel. Preklinische studies toonden inderdaad reeds sterke anti-tumorale effecten van Plk1 inhibitoren aan. De resultaten van klinische studies met volasertib, de best bestudeerde Plk1-inhibitor, bleven echter beneden de verwachtingen. Stabiele ziekte bleek de beste respons in de meerderheid van de behandelde patiënten, waardoor er nog veel ruimte voor verdere optimalisatie en verbetering blijft. Op basis van voorgaande veelbelovende resultaten binnen CORE zal het voorgestelde doctoraatsproject zich richten op (i) identificatie van predictieve biomerkers voor Plk1-inhibitie; en (ii) het ontwikkelen van innovatieve combinatiestrategieën met Plk1-inhibitoren, met als uiteindelijke streefdoel een therapeutisch voordeel voor NKCLK patiënten. Eerder onderzoek binnen CORE identificeerde p53 en hypoxie als potentiële biomerkers voor respons op Plk1-inhibitie. Aangezien verder onderzoek vereist is om dit te valideren, willen we in een eerste onderzoeksluik het effect van Plk1-inhibitoren nagaan in een panel van isogene cellijnen met verschillende p53 achtergrond, dit onder zowel normoxische als hypoxische condities. In een tweede onderzoeksluik zullen we nieuwe combinatietherapieën met Plk1-inhibitoren identificeren. Aangezien recente bevindingen binnen onze onderzoeksgroep senescentie als een belangrijke uitkomst na behandeling met de volasertib aanwijzen, zullen we specifiek aandacht besteden aan de combinatie van Plk1-inhibitoren met drugs die deze senescente cellen elimineren. Senescentie werd recent beschreven als een zeer belangrijke effect van verschillende anti-mitotica, waaronder Plk1-inhibitoren, en wordt gekarakteriseerd door een terminaal groei-arrest in de kankercel. Dit wil zeggen dat de kankercel overleeft, maar niet langer actief deelt. Bijgevolg kan senescentie de waargenomen stabiele ziekte in klinische studies met Plk1-inhibitoren mogelijks verklaren. Tot op heden werden de moleculaire signaalwegen die verantwoordelijk zijn voor het overleven van senescente cellen na behandeling nog niet ontrafeld, hetgeen het voorgestelde project innovatief en uitdagend maakt. In een derde onderzoeksluik zullen we tenslotte de nieuwe combinatie van Plk1-inhibitoren met geneesmiddelen die senescente cellen elimineren evalueren in zowel in vitro als in vivo modellen van NKCLK. Als hypothese stellen we dat het anti-tumorale effect van Plk1-inhibitoren synergistisch werkt met agentia die senescente cellen uitschakelen, zodat deze innovatieve combinatiestrategie zal leiden tot een verbeterde overleving en levenskwaliteit voor patiënten met NKCLK. Bovendien worden gelijkaardige Plk1-expressielevels teruggevonden in andere tumortypes, waardoor onze combinatiebehandelingen ook voor andere kankers veelbelovend kan zijn.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Domen Andreas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ontwikkeling van nieuwe neuro-protectieve en/of immuun-modulerende therapeutische strategieën voor de meeste neurologische ziekten of traumata vereist, zowel voor academische onderzoekslaboratoria als voor farmaceutische industrie, het bestaan van betrouwbare in vitro celcultuurmodellen die ziekte-geassocieerde processen kunnen nabootsen. Helaas kan de complexe interactie tussen meerdere celtypes uit het centraal zenuwstelsel en meerdere celtypes afkomstig van het perifere immuunsysteem niet eenvoudig gesimuleerd worden gebruikmakende van twee-dimensionele (2D) celcultuurmodellen. Het is net hierdoor dat succesvolle preklinische therapieën zich heel moeilijk laten vertalen in een klinisch succes bij patiënten, met als extra gevolg dat de kloof tussen succesvolle labotherapieën en effectieve klinische vooruitgang steeds groter wordt. Een interessante nieuwe benadering ter verbetering van het predicatieve karakter van humaan in vitro neuro-immunologisch onderzoek bestaat uit de ontwikkeling van modulaire 3D hersenorganoïden die structureel, cellulair en functioneel overeenkomen met hersenweefsel. In het kader van dit project willen we een nieuwe methode ontwikkelen en valideren voor de generatie van isogene 3D hersenorganoïden, bestaande uit neuronen, astrocyten en microglia afgeleid van humane pluripotente stamcellen (hPSC). Bijkomend zullen hPSC-afgeleide astrocyten en endotheelcellen aangewend worden om een bloed-hersenbarrière model te genereren als fysische afscheiding tussen hPSC-afgeleide macrofagen en 3D hersenorganoïden. Dit geïntegreerde humaan 3D celcultuurmodel zal zo een innovatief en krachtig onderzoeksinstrument worden voor neuro-immunologisch onderzoek. In dit multidisciplinaire IOF-SBO project is de gebruikte methodologie voor de generatie van 3D hersenorganoïden, gecombineerd met klinische ervaring en de beschikbaarheid van patiëntenstalen, zeer uniek en zal – in eerste instantie – sterk bijdragen tot het domein van in vitro modellering van cerebrovasculaire aandoeningen en de validatie van mogelijke therapieën hiervoor. Bovendien zal, gegeven de huidige wetenschappelijke en economische relevantie, ons doel om aan de Universiteit Antwerpen een geïntegreerd platform voor 3D hersenorganoïden technologie te installeren leiden tot zowel intellectuele (doctoraten, A1 publicaties) als financiële (contractonderzoek) opbrengsten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Jorens Philippe
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In ons land is het bij mannen de vierde meest voorkomende kanker, met 2 068 nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2013. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij het innate, aangeboren immuunsysteem geactiveerd zal worden met behulp van een doelgerichte therapie gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An
• Mandaathouder: Baysal Hasan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Momenteel heerst er binnen het onderzoek naar nieuwe behandelingen tegen kanker een steeds groeiende interesse in biologische agentia met een specifiek aangrijpingspunt in de cel. Het verstoren van het mitotische delingsproces vormt een belangrijke manier om tumorgroei te remmen. Het eiwit Polo-like kinase 1 (Plk1), dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitose reguleert, vormt dan ook een interessant target voor nieuwe doelgerichte kankertherapie. Op basis van onze voorgaande veelbelovende bevindingen met de Plk1-inhibitor volasertib, beoogt dit project de Plk1-signaalweg verder te ontrafelen als therapeutisch doelwit in de strijd tegen kanker. De onderzoeksfocus zal hierbij liggen op het therapeutisch potentieel van Plk1-inhibitie, met de nadruk op de impact van de hypoxische tumormicromilieu, de rol van nieuwe combinatietherapieën en de moleculaire signaalwegen betrokken bij niet-kleincellige longkanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Na de initiële belofte van doelgerichte therapieën in het kankeronderzoek duikt nu de problematiek van therapeutische resistentie op, een belangrijke belemmering in de verdere ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen. In dit project zal daarom specifiek aandacht besteed worden aan de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën om resistentie tegen agentia gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) te omzeilen. Meer bepaald zal ons onderzoek zich richten op intrinsieke en verworven resistentie tegen het monoclonale antilichaam cetuximab. De focus zal hierbij liggen op een zeer relevant tumortype met een slechte prognose, zijnde hoofdhalskanker van het plaveiselcel type (HNSCC). In een eerste luik van het onderzoek zal getracht worden om de moleculaire resistentiemechanismen tegen cetuximab te identificeren via het opstellen van een genetisch profiel en een "tumor kinaseprofiel". Hiertoe zullen HNSCC cellijnen gescreend worden die gevoelig versus resistent (intrinsiek of verworven) zijn voor cetuximab. De karakterisering van een signatuur kenmerkend voor cetuximabresistentie kan niet enkel leiden tot identificatie van predictieve biomerkers en een betere patiëntenselectie voor behandeling met EGFR-gerichte therapieën, tevens kunnen hierdoor nieuwe behandelingsopties aan het licht komen die de resistentie kunnen overwinnen. In een tweede luik van het onderzoeksproject zullen daarom nieuwe combinatietherapieën bestudeerd worden, specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het "tumorprofiel". Het ophelderen van het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij combinatiebehandeling met de geselecteerde inhibitoren, met aandacht voor het belang van het hypoxische micromilieu, zal zonder twijfel bijdragen tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen, met als uiteindelijke doel vooruitgang te boeken bij de behandeling van HNSCC patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Na de initiële belofte van doelgerichte therapieën in het kankeronderzoek duikt nu de problematiek van therapeutische resistentie op, een belangrijke belemmering in de verdere ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen. In het voorgestelde project zal specifiek aandacht besteed worden aan resistentie tegen agentia gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), meer bepaald intrinsieke en verworven resistentie tegen het monoclonale antilichaam cetuximab. De focus zal hierbij liggen op twee zeer relevante tumortypes met een slechte prognose, zijnde hoofdhalskanker van het plaveiselceltype (HNSCC) en colorectaalkanker (CRC). In een eerste luik van het onderzoek zal voor het eerst getracht worden om de moleculaire resistentiemechanismen tegen cetuximab te identificeren via het opstellen van een "tumor kinaseprofiel". Hiertoe zullen HNSCC en CRC cellijnen gescreend worden die gevoelig versus resistent (intrinsiek of verworven) zijn voor cetuximab. Dit gebeurt m.b.v. de zeer vernieuwende PamGene technologie, waarbij microarrays met kinase peptidesubstraten gebruikt worden, waarbij de werkelijke kinase-activiteit (eerder dan de expressie van een bepaald kinase) bestudeerd wordt. Nadien zal het in vitro verkregen kinaseprofiel kenmerkend voor intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab gevalideerd worden in patiëntenmateriaal. De karakterisering van een 'kinase-signatuur' kenmerkend voor cetuximabresistentie kan niet enkel leiden tot identificatie van predictieve biomerkers en een betere patiëntenselectie voor behandeling met EGFR-gerichte therapieën, tevens kunnen hierdoor nieuwe behandelingsopties aan het licht komen die de resistentie kunnen overwinnen. In een tweede luik van het onderzoeksproject zullen daarom nieuwe (combinatie)therapieën bestudeerd worden, specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het "tumor kinaseprofiel". Bovendien zal onderzocht worden of de innovatieve, duale inhibitoren afatinib en MEHD7945A intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab kunnen doorbreken. Het ophelderen van het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij behandeling met de geselecteerde inhibitoren, als monotherapie of in combinatie met chemo- en/of radiotherapie, met aandacht voor het belang van het hypoxische micromilieu, kan bijdragen tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen, met als uiteindelijke doel vooruitgang te boeken bij de behandeling van HNSCC en CRC patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An
• Mandaathouder: De Pauw Ines

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van deze studie bestaat erin een grondig inzicht te verkrijgen in het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij inhibitie van het polo-like kinase 1 (Plk1) eiwit, een belangrijke regulator van de mitose. In het voorgestelde project zal specifiek aandacht besteed worden aan twee zeer relevante tumortypes met een hoge mortaliteit, zijnde het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC, non-small cell lung cancer) en het pancreascarcinoom.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An
• Mandaathouder: Van den Bossche Jolien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

"In dit project zal specifiek aandacht besteed worden aan twee zeer relevante tumortypes met een hoge mortaliteit, zijnde het niet-kleincellig longcarcinoom en het pancreascarcinoom. De eerste doelstelling van het project omvat een studie naar het clinicopathologische belang van Plk1 expressie als prognostische merker bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom of pancreascarcinoom. Hiertoe zal een retrospectieve studie uitgevoerd worden waarin clinicopathologische parameters voor het eerst gecorreleerd zullen worden met Plk1 genmutaties, Plk1 genamplificatie, Plk1 mRNA- en eiwitexpressie, de status van het p53 gen en het voorkomen van hypoxie en apoptotische celdood. De tweede doelstelling van het project omvat een in vitro en in vivo studie naar het therapeutisch potentieel van Plk1-inhibitie, met de nadruk op het belang van een hypoxische micromilieu en de rol van combinatietherapie. Het ophelderen van deze werkingsmechanismen heeft belangrijke potentiële toepassingen in de oncologische gezondheidszorg, met name voor het gebruik van doelgerichte moleculen, al dan niet in combinatie met chemoradiatie, als antikankertherapie."

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Momenteel wordt veel aandacht besteed aan het ontwikkelen van doelgerichte moleculen voor kankerbehandeling. Over hun werking onder hypoxie of in combinatie met bestraling is echter maar weinig gekend. Het lijkt dan ook interessant om twee types EGFR-inhibitoren (cetuximab, een monoclonaal antilichaam en erlotinib, een tyrosine kinase inhibitor) te combineren met radiotherapie en gemcitabine, bij een normale versus lage zuurstofspanning.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Doelstellingen 1. Toepassen van het geoptimaliseerde in vifro hypoxiemodel voor onderzoek naar de interacties tussen chemotherapeutica en radiotherapie onder normoxische versus hypoxische condities; 2. Bestuderen van factoren die van belang kunnen zijn voor het radiosensitiserend mechanisme onder normoxische en hypoxische condities (met name celcyclus, apoptose, p53 en HIF-1). 3. Onderzoek naar verschillende overieving- en apoptose signaaltransductiepaden om een inzicht te verwerven in de radiogevoeligheid onder normoxische versus anoxische condities.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De laatste jaren is duidelijk geworden dat solide tumoren met grote regelmaat hypoxische delen bevatten, wat kan bijdragen tot het ontstaan van resistentie of een verminderde gevoeligheid voor chemo- en radiotherapie. Bijgevolg is het zeer relevant om bij preklinisch onderzoek naar nieuwe therapieën ook het effect onder hypoxische condities te bestuderen. Een eenduidig en efficiënt in vitro hypoxiemodel is thans echter nog niet beschreven, zodat het ons zeer wenselijk lijkt om zulk model te ontwikkelen en te optimaliseren. Op die manier wordt het mogelijk om de interactie tussen chemotherapeutica (bijvoorbeeld cisplatine, gemcitabine) en radiotherapie zowel onder normoxische als onder hypoxische condities te bestuderen. Bovendien kan het in vitro hypoxiemodel tevens toegepast worden bij het onderzoek naar factoren die van belang zijn voor het radiosensitiserend mechanisme onder normoxische en hypoxische omstandigheden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De laatste jaren is duidelijk geworden dat solide tumoren met grote regelmaat hypoxische delen bevatten, wat kan bijdragen tot het ontstaan van resistentie of een verminderde gevoeligheid voor chemo- en radiotherapie. Bijgevolg is het zeer relevant om bij preklinisch onderzoek naar nieuwe therapieën ook het effect onder hypoxische condities te bestuderen. Een eenduidig en efficiënt in vitro hypoxiemodel is thans echter nog niet beschreven, zodat het ons zeer wenselijk lijkt om zulk model te ontwikkelen en te optimaliseren. Op die manier wordt het mogelijk om de interactie tussen chemotherapeutica (bijvoorbeeld cisplatine, gemcitabine) en radiotherapie zowel onder normoxische als onder hypoxische condities te bestuderen. Bovendien kan het in vitro hypoxiemodel tevens toegepast worden bij het onderzoek naar factoren die van belang zijn voor het radiosensitiserend mechanisme onder normoxische en hypoxische omstandigheden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De laatste jaren is duidelijk geworden dat solide tumoren met grote regelmaat hypoxische delen bevatten, wat kan bijdragen tot het ontstaan van resistentie of een verminderde gevoeligheid voor chemo- en radiotherapie. Bijgevolg is het zeer relevant om bij preklinisch onderzoek naar nieuwe therapieën ook het effect onder hypoxische condities te bestuderen. Een eenduidig en efficiënt in vitro hypoxiemodel is thans echter nog niet beschreven, zodat het ons zeer wenselijk lijkt om zulk model te ontwikkelen en te optimaliseren. Op die manier wordt het mogelijk om de interactie tussen chemotherapeutica (bijvoorbeeld cisplatine, gemcitabine) en radiotherapie zowel onder normoxische als onder hypoxische condities te bestuderen. Bovendien kan het in vitro hypoxiemodel tevens toegepast worden bij het onderzoek naar factoren die van belang zijn voor het radiosensitiserend mechanisme onder normoxische en hypoxische omstandigheden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject