Onderzoeksgroep
Het behandele en in kaart brengen van de autofagie ontregeling veroorzaakt door "small heat shock" proteïne mutaties bij CMT.
Abstract
"Small heat shock" proteïnes (sHSP) voorkomen de vorming en ophoping van toxische eiwitaggregaten in cellen en helpen deze aggregaten verwijderen via autofagie. Mutaties in HSPB1 verstoren de vorming van "SQSTM1/P62-bodies", een belangrijke structuur in het proces van de autofagie flux. Ook het tekort aan HSPB8 schaadt de vorming van "P62-bodies". Mutaties in zowel HSPB1 als HSPB8 veroorzaken een axonale vorm van Charcot-Marie-Tooth of distale erfelijke motorische neuropathie, en beide perifere zenuwaandoeningen zijn nog niet te behandelen. We beogen FDA/EMA goedgekeurde moleculen te identificeren die in staat zijn om de autofagie tekorten, veroorzaakt door mutant HSPB1 en HSPB8, om te keren. We zullen het effect van de geselecteerde geneesmiddelen valideren in motorneuronen gedifferentieerd uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) van HSPB1 en HSPB8 patiënten, met als doel het neurodegeneratief fenotype te remediëren in deze neuronen. Parallel aan de screening van geneesmiddelen, zullen we de rol van sHSP's in de vorming van autofagosomen karakteriseren waardoor nieuwe inzichten in het moleculair mechanisme worden verkregen. Met dit project zullen we voor het eerst het gemeenschappelijk pathomechanisme van HSPB1 en HSPB8 mutaties, namelijk autofagie, kunnen onderzoeken op het niveau van de onderliggende moleculaire tekorten en het vinden van geneeskrachtige moleculen ter behandeling van deze perifere zenuwaandoeningen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Timmerman Vincent
- Mandaathouder: Sisto Angela
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Het behandelen en in kaart brengen van de autofagie ontregeling veroorzaakt door small heat shock proteïne mutaties bij CMT.
Abstract
"Small heat shock proteins" (HSPBs) kunnen de vorming en accumulatie van toxische eiwitaggregaten in cellen voorkomen en helpen deze te verwijderen door middel van autofagie. Mutaties in HSPB1 verstoren de vorming van SQSTM1/P62-bodies, een belangrijke structuur in het proces van autofagie. Ook HSPB8 speelt een rol bij de vorming van P62-bodies. Mutaties in HSPB1 en HSPB8 veroorzaken de ziekte van Charcot-Marie-Tooth of distale erfelijke motorische neuropathie, en beide neuropathieën zijn momenteel niet te behandelen. We streven ernaar om FDA/EMA-goedgekeurde moleculen te identificeren die in staat zijn om autofagie tekorten, veroorzaakt door mutant HSPB1 en HSPB8, om te keren. We zullen het effect van de geselecteerde compounds valideren op motorneuronen gedifferentieerd uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) met als doel het neurodegeneratieve fenotype te verbeteren. Parallel aan de screening zullen we de rol van HSPBs in de vorming van autofagosomen karakteriseren, waardoor inzichten in het werkingsmechanisme verkregen wordt.Onderzoeker(s)
- Promotor: Timmerman Vincent
- Mandaathouder: Sisto Angela
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject