Abstract
Axonale degeneratie is een veelvoorkomend eindpunt bij perifere neuropathieën. Bij de ziekte van
Charcot‐Marie‐Tooth (CMT) bijvoorbeeld vertoont een subgroep van patiënten een primaire
axonopathie (CMT2), maar secundaire axonale degeneratie komt ook voor in alle demyeliniserende
vormen van CMT (CMT1). Mutaties in het MPZ‐gen, dat codeert voor myelin protein zero (P0), het
belangrijkste perifere myeline‐eiwit, leiden typisch tot een ernstige demyeliniserende neuropathie
(CMT1B) die al vroeg tot uiting komt. Opmerkelijk is dat de T124M‐mutatie in P0 een axonopathie
veroorzaakt met slechts minimale myelinedefecten (CMT2J) en waarvan de eerste symptomen pas op
latere leeftijd duidelijk worden. Hoe een mutatie in een myeline‐eiwit een axonale neuropathie
veroorzaakt, is onduidelijk. Het doel van dit Joint PhD‐project is om de mechanismen van axonale
degeneratie in CMT2J te ontrafelen en potentiële therapeutische interventies te evalueren met behulp
van in vivo en nieuwe in vitro modellen.
De onderzoeksgroep van Dr. Maurizio D'Antonio heeft een muismodel ontwikkeld met de P0‐T124M
mutatie, dat klinische kenmerken vertoont die overeenkomen met die van patiënten. Dit muismodel
wordt gebruikt om de progressie van de ziekte te volgen en verschillende genetische knock‐out
strategieën te testen. Recente experimenten onthulden enkele mechanismen die mogelijk aan de basis
liggen van axonale degeneratie, zoals afwijkingen in axon‐gliale communicatie, defecten in
mitochondriën en axonaal transport. Dit laatste werd bevestigd door in vivo retrograad transport van
endosomen te visualiseren en te meten. De T124M‐endosomen bleken langzamer te bewegen
doorheen de axonen en vaker te pauzeren dan die in controle muizen. Een mogelijke strategie om dit
defect te redden is de deletie van HDAC6, het belangrijkste deacetylase van α‐tubuline, aangezien
microtubuli‐integriteit cruciaal is in axonaal transport. Interessant is dat HDAC6‐inhibitoren al
commercieel beschikbaar zijn en momenteel worden getest in muismodellen voor andere
neurodegeneratieve ziekten en zelfs in klinische studies voor kankeronderzoek. Aangezien CMT2J een
ziekte is die pas op latere leeftijd tot uiting komt, zijn dierstudies en therapieontwikkeling bijzonder
tijdrovend. Helaas zijn er momenteel nog geen geschikte cellulaire modellen beschikbaar die als eerste
screening tool zouden kunnen dienen.
Daarom zal ik bij het Timmerman‐lab geavanceerde iPSC‐afgeleide neuromusculaire assembloïden
(NMAs) en/of organoïden (NMOs) ontwikkelen voor CMT2J. Deze in vitro modellen bootsen het
menselijk perifere zenuwstelsel nauwkeurig na en bieden een uniek platform om de cellulaire
interacties tussen Schwann cellen en neuronen nauwkeuriger te bestuderen. Deze modellen bieden
zo extra mogelijkheden om de moleculaire mechanismen achter de P0‐T124M axonopathie te
bestuderen, alsook om HDAC6‐inhibitie te testen als therapeutische strategie
Door geavanceerde genetische hulpmiddelen te combineren met innovatieve celkweektechnieken,
streeft dit PhD‐project er niet alleen naar om meer inzicht te geven in de pathofysiologie van CMT2J,
maar ook om bij te dragen aan onderzoek naar therapieën voor een breed spectrum aan
neurodegeneratieve ziekten.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)