Abstract
Pathogene varianten in biglycan veroorzaken twee uiteenlopende fenotypes: Meester-Loeys syndroom (MRLS) en X-gebonden spondyloepimetafysaire dysplasie (SEMDX). SEMDX wordt gekenmerkt door een onevenredig klein gestalte en veroorzaakt door missense varianten. MRLS, anderzijds, is een syndromale vorm van thoracaal aorta aneurysma dat wordt veroorzaakt door verlies-van-functie varianten. Intrigerend is dat MRLS-patiënten met gedeeltelijke biglycan-deleties een ernstiger skelet fenotype vertonen. Tot op heden blijven discriminerende pathomechanismen, die verklaren waarom bepaalde biglycan mutaties MRLS veroorzaken en andere SEMDX, onduidelijk. Dit doctoraatsproject heeft tot doel deze onderzoeksvraag beantwoorden met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) van beide patiëntengroepen en hun respectievelijke (isogene) controles. IPSC-gebaseerde ziektemodellering biedt een unieke mogelijkheid voor pathomechanistisch onderzoek op een patiënt-, variant- en celtype-specifieke manier. Na de creatie van ziekte-relevante patiënt-afgeleide iPSC-vasculaire gladde spiercellen en -chondrocyten, zal ik celtype-specifieke verschillen tussen MRLS en SEMDX identificeren met behulp van (1) functionele assays die zijn afgestemd op bestaande pathomechanistische inzichten, en (2) hypothese-vrije transcriptomische en proteomische benaderingen. Tenslotte zal ik het effect van gedeeltelijke biglycan deleties onderzoeken om een specifieke MRLS genotype-fenotype associatie vast te stellen.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)