Onderzoek Arvid Suls

Abstract

Herpesvirussen zijn alom aanwezig in onze samenleving en liggen aan de oorsprong van een aantal veelvoorkomende ziekten zoals koortsblaasjes (Herpes simplex) en waterpokken (Varicella). Alle acht humaan infecterende herpesvirussen presenteren klinisch relevante ziektebeelden en bij minstens vijf van deze virussen ligt de seroprevalentie bij de algemene bevolking rond 90%. Niet alle individuen zijn echter even vatbaar voor dezelfde virale pathogenen. Sommige individuen ondergaan een asymptomatische infectie, terwijl anderen ernstige complicaties vertonen. Zo kunnen de meestal onschuldige waterpokken levensbedreigend zijn in een klein percentage van de geïnfecteerde individuen. Hoewel het zeer waarschijnlijk is dat deze verschillen in individuele ziektesusceptibiliteit deels hun oorsprong vinden in de diversiteit binnen het humaan immuunsysteem, blijven deze tot op heden grotendeels onbekend. Een van de belangrijkste stappen in de activatie van het adaptieve immuunsysteem is de presentatie van virale epitopen, gewoonlijk peptiden (p), door het majeur histocompatibiliteitscomplex (MHC) en de daaropvolgende herkenning van dit complex door een T-cel receptor (TCR). Er bestaan vele allelische varianten van de genen die coderen voor de MHC-genen, elks met een eigen karakteristieke specificiteit om bepaalde immunogene (virale) peptiden te herkennen. Deze variatie is een van de onderliggende factoren die leiden tot verschillen in ziektesusceptibiliteit. Voorgaand onderzoek heeft uitgewezen dat het mogelijk is om op basis van machine learning algoritmes modellen te creëren die op een accurate manier de bindingsaffiniteit tussen de MHC-moleculen en peptiden kunnen voorspellen. De resulterende modellen laten toe om de bindingsaffiniteit te voorspellen tussen bijna alle MHC-allelen en een arbitrair peptide. Echter, de herkenning van virale peptiden door de MHC-moleculen zijn slechts een deel van het verhaal, aangezien elk individu ook een uniek repertoire aan T-cellen bezit dat wordt gekenmerkt door een enorme diversiteit. Deze enorme diversiteit speelt ook een belangrijke factor bij het tot stand komen van individuele immuunreacties en de verschillen hiertussen. In tegendeel tot MHC-peptidemodellen bestaan er echter zeer weinig TCR-herkenningsmodellen en worden de bestaande modellen geplaagd door een gelimiteerde toepasbaarheid en accuraatheid. Het opzet van dit project omvat dan ook de ontwikkeling, evaluatie en toepassing van state-of-the-art computationele methoden die ons moeten toelaten om complexe MHC-p-TCR interactiedata te interpreteren en de patronen te ontdekken binnen dit systeem. Binnen deze opzet zal het modelleren van de moleculaire interactie tussen het MHC-complex, de antigenspecifieke TCR en het peptide-antigen zelf een van de belangrijkste focuspunten vormen. Deze modellen en methoden moeten uiteindelijk resulteren in het opstellen van enkele computationele tools die in staat zijn om gepersonaliseerde immuunreacties op herpesvirussen te voorspellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Ogunjimi Benson
• Co-promotor: Suls Arvid
• Mandaathouder: De Neuter Nicolas

Onderzoeksgroep(en)

• ADReM Data Lab (ADReM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Suls Arvid

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent werd aangetoond dat mutaties in genen, die aanleiding geven tot een dysfunctie van het synaptische vesiculaire endocystose (SVE) proces, een oorzaak kunnen zijn van epileptische encefalopathieën (EE). Dit wetende, zal ik in dit project gebruik maken van EE als een genetisch model om ongekende eiwitten werkzaam in SVE te ontrafelen en vervolgens functioneel te karakteriseren. Met behulp van exoom sequenering hebben we reeds variaties met ongekende significantie geïdentificeerd in zes genen, die gebaseerd op indirecte bewijzen, waarschijnlijk betrokken zijn in SVE (bvb. het gecodeerde eiwit (1) bevat domeinen waarvan geweten is dat ze werkzaam zijn in SVE of (2) is betrokken in endocytose, maar waarvan de rol in SVE niet opgehelderd is). Ik zal een mutatie-analyse uitvoeren van deze zes genen d.m.v. een genen-panel analyse in 500 EE patiënten, dat het mogelijk maakt om mutaties te identificeren in verscheidene niet-gerlateerde patiënten, wat voor de nodig additionele genetische evidentie zal zorgen om causaliteit te bepalen. De hypothese is dat indien voor één van deze genen de causaliteit in EE kan aangetoond worden, het onderliggend pathomechanisme van de epileptische aanvallen waarschijnlijk gekoppeld is aan de regulatie van synaptische transmissie. Verder zal ik één van deze genen, waarvoor het causale karakter nu al aangetoond kon worden, in vivo bestuderen in mutagene fruit vliegen door gebruik te maken van complementaire state-of-the-art technologieën, waaronder elektrofysiologie, beeldvorming en elektronen microscopie. Deze bevindingen zullen niet enkel belangrijk zijn voor het begrijpen van de pathofysiologie van EE, maar zullen ook bijdragen tot de verdere ontrafeling van de celbbiologie van SVE

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Suls Arvid

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Suls Arvid

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Mijn onderzoeksproject heeft als doel de genetische etiologie van epilepsieën verder te ontrafelen via de analyse van bloedverwante families, vooral afkomstig vanuit een zigeuner populatie vermits deze een zeer unieke genetische achtergrond hebben. Door gebruik te maken van verscheidene complementaire strategieën (SNP-genotypering, CNV-analyse, en next-generation sequencing) zullen majeure genetische factoren, die aanleiding geven tot epilepsie in deze populatie, geïdentificeerd worden. Nieuwe genen geïmpliceerd in de ontwikkeling van epilepsie zullen vervolgens in een opvolg cohorte onderzocht worden om additionele pathogene mutaties te zoeken. Daarnaast zullen de functionele effecten van deze gemuteerde genen bestudeerd worden, waardoor er meer inzicht en bewijs zal verkregen worden over de causaliteit van de geobserveerde mutaties en hun toedracht tot de pathofysiologie van epilepsie. Deze kennis kan hopelijk bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe/innovatieve therapieën, verbeterde diagnostiek, genetische counseling en preventie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Suls Arvid

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Epilepsie is zowel klinisch als genetisch een zeer heterogene aandoening waaraan ongeveer 50 miljoen patiënten wereldwijd lijden. Tot op heden resulteerde koppelingsanalysen in familiale epilepsieën in de opheldering van meer dan 20 genen, die een rol spelen in het pathomechanisme van epilepsie. Een aanzienlijke fractie van deze gekende "epilepsie genen" zijn dosage gevoelig, suggererend dat haploinsufficiëntie van deze genen het meest waarschijnlijkste onderliggend pathomechanisme is voor bepaalde epilepsieën syndromen. Daarbovenop toont bewijs meer en meer aan dat de aard van de mutatie (loss-of-function tegenover gain-of-function) in sommige van deze genen zeer bepalend is voor de ernst van het epileptisch fenotype. Toch kunnen we met deze genen enkel een kleine fractie van alle genetische epilepsieën verklaren en werd er de laatste jaren weinig vooruitgang geboekt in het ontdekken van nieuwe genen. Vandaar het moleculaire genetisch onderzoek van epilepsie een grote uitdaging blijft waar innovatieve strategieën aangewend moeten worden om gen identificatie te bewerkstelligen. Wij plannen om de etiologie achter epilepsie verder te ontrafelen door gebruik te maken van 'copy number variatie (CNV)' analyse met als doel om de novo submicroscopische variaties, die dosage gevoelige genen omvatten, te identificeren in een cohorte epilepsie patiënten met een zeer ernstig en complex beeld. Eens de novo CNV's geïdentificeerd zijn, zullen we overgaan tot de identificatie van het causale "sleutel" gen in deze CNV's. Om dit te bewerkstelligen zullen we mutatieanalysen van positionele kandidaatgenen uitvoeren in een uitgebreide collectie epilepsie patiënten om zo op zoek te gaan naar andere pathogene mutaties, waardoor additioneel bewijs geleverd wordt voor de pathogeniteit van het "sleutel" gen. Verder zullen mogelijk geïdentificeerde mutaties in vergelijkbare of mildere epilepsieën uiteindelijk leiden tot het beter begrijpen van de genotype-fenotype correlaties van deze genen met eventuele implicaties voor een verbeterde diagnostiek, genetische counseling en therapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Suls Arvid

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject