Onderzoek Bart Loeys

Abstract

Verstoorde TGFß signalisatie is betrokken in aandoeningen met thoracale aorta aneurysma en dissectie (TAAD) zoals Loeys-Dietz syndroom (LDS). Pathogene varianten in genen die coderen voor componenten van de TGFß signalisatie pathway zijn hiervoor verantwoordelijk, maar het exacte mechanisme waardoor deze varianten resulteren in TAAD is nog niet gekend. Aangezien in TAAD voornamelijk de aorta media is aangetast, worden afwijkingen van de gladde spiercellen (VSMC) hier doorgaans voor verantwoordelijk gehouden. De rol van endotheel cellen (EC) wordt hierbij vaak genegeerd. Ontregelde endotheel stikstofoxide (NO) signalisatie draagt ook bij tot aneurysma ontwikkeling, maar de link met TGFß signalisatie blijft vaag. In dit project zullen we de TGFß paradox ophelderen en het effect onderzoeken van verstoorde TGFß signalisatie op NO regulatie door in vivo fluorescente light sheet imaging in zebravis. We zullen een innovatieve EC en VSMC specifieke fluorescente TGFß reporter gebruiken om TGFß signalisatie in real time te bestuderen in een Tgfb2 knockout zebravislijn. Vervolgens zullen we, aan de hand van een nieuwe genetisch gecodeerde eNO probe (geNOps), onderzoeken hoe verstoorde TGFß signalisatie NO regulatie beïnvloedt door real time in vivo imaging. Tot slot zullen we nieuwe therapeutische doelwitten identificeren door single-cell RNA sequencing uit te voeren op de nieuwe ontwikkelde zebravislijnen, wat ons dichter brengt bij een curatieve therapie voor levensbedreigende TAAD.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Schepers Dorien
• Mandaathouder: Verbiest Justine

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Thoracale aorta-aneurysma's (TAA's) kunnen leiden tot dissectie of ruptuur van de aorta, een catastrofale gebeurtenis met een mortaliteit van 80%. Als TAA tijdig wordt ontdekt, kan preventieve heelkunde het sterftecijfer drastisch verlagen, maar komt met een aanzienlijk complicatie risico. Omdat er momenteel geen medische therapieën bestaan die TAA-vorming kunnen stoppen of zelfs omkeren, is er grote behoefte aan dergelijke geneesmiddelen. Hoewel er veel vooruitgang is geboekt in ons begrip van specifieke TAA mechanismen, ontbreekt het ons aan diepgaand inzicht op single celniveau. Dit laatste is essentieel voor de ontwikkeling van efficiëntere geneesmiddelen. Binnen dit project maken we gebruik van de kennis van de genetische basis van het Marfan syndroom, een welgedefinieerd monogeen TAA model, en zijn aanverwante maar tegengestelde fibrillinopathieën, stiff skin syndroom en acromelische dysplasie. Deze twee aandoeningen worden ook veroorzaakt door pathogene FBN1 varianten (coderend voor fibrilline-1), maar vertonen geen aorta-aneurysma-ontwikkeling. Door de studie van de aorta in respectievelijke muismodellen met single cell resolutie, zullen we nieuwe therapeutische doelwitten identificeren die we vervolgens testen en valideren in onze reeds gecreëerde iPSC-afgeleide celmodellen van deze aandoeningen. De verwachte bevindingen zullen de pathomechanistische kennis van TAA verder brengen dan de huidige inzichten en de weg vrijmaken voor nieuwe therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Peeters Silke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze financiering komt van de Vlaamse Overheid om de genetische centra in Vlaanderen te ondersteunen in hun kernopdrachten zoals onderzoek, onderwijs en patientenzorg. De financiering is jaarlijks hernieuwbaar na positieve evaluatie van het activiteitenverslag.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een progressieve dilatatie van de thoracale aorta leidt tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's (TAA's), die vaak asymptomatisch zijn, maar vatbaar zijn voor dissectie en ruptuur. Deze laatsten worden geassocieerd met een hoge mortaliteit. Hoewel in het verleden meer dan 40 TAA-genen werden geïdentificeerd, blijft de oorzaak voor de meeste patiënten (70% van de familiale en 85-90% van de sporadische) onduidelijk, ondanks uitgebreide Mendeliaanse whole exome sequencing-inspanningen voor zowel single nucleotide veranderingen als copy number variantie-detectie van de coderende exonen van deze TAA-genen. Bovendien verklaren alle recent geïdentificeerde genen elk slechts een klein deel (<1%) van de voorheen genetisch onopgehelderde TAA-patiënten. Daarom is het nodig om een nieuwe aanpak te verkennen die verder reikt dan deze traditionele benaderingen. Verschillende types van voorheen on(der)bestudeerde genetische varianten kunnen de ontbrekende erfelijkheid van TAA verklaren. In dit project zal ik bepalen (1) welk deel van de sporadische TAA patiënten genetisch verklaard kan worden door de aanwezigheid van somatische mutatie in aangetast aortaweefsel met behulp van diepe whole exome sequencing en (2) wat de rol is van (niet-coderende) structurele varianten in de ontwikkeling van TAA met behulp van short- en long-read whole genome sequencing.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Meester Josephina

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een thoracaal aorta-aneurysma (TAA) is een progressieve vergroting van de aorta in de borstholte, met een aanzienlijk risico op levensbedreigende aortadissecties en/of -scheuren. Momenteel wordt de muis veelal gebruikt als model om de onderliggende moleculaire mechanismen te bestuderen, inclusief hun therapeutisch potentieel, omdat aortabiopten van patiënten en controlepersonen moeilijk te bekomen zijn. Muizenstudies duren echter lang en de resultaten van geneesmiddelenonderzoek worden niet altijd gereproduceerd bij patiënten. Door de komst van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) kunnen patiënten- en controle-aorta's betrouwbaar nagemaakt worden in een petrischaal, al zijn de huidige monoculturen van vasculaire gladde spiercellen (VSMC) of endotheelcellen (EC) te simplistisch om de complexe aorta adequaat na te bootsen. Gebruikmakend van reeds beschikbare iPSCs van syndromale TAA patiënten (FBN1 & IPO8), beoogt mijn project 1) de ontwikkeling en validatie van de eerste iPSC-afgeleide TAA aorta-on-a-chip modellen opgebouwd uit representatieve cellen van de natieve aorta ascendens i.e. twee subtypes van VSMCs bedekt met een monolaag van arteriële ECs, en 2) de opheldering van onderliggende ziekteveroorzakende mechanismen voor het minder bestudeerde IPO8 syndroom in het gevestigde patiënt-afgeleide model. De resultaten zullen bijdragen tot meer inzicht in TAA pathogenese en vervanging van muismodellen (3R-principe), alsook geneesmiddelenonderzoek bespoedigen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verstraeten Aline
• Co-promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Fedoryshchenko Ivanna

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pathogene varianten in biglycan veroorzaken twee uiteenlopende fenotypes: Meester-Loeys syndroom (MRLS) en X-gebonden spondyloepimetafysaire dysplasie (SEMDX). SEMDX wordt gekenmerkt door een onevenredig klein gestalte en veroorzaakt door missense varianten. MRLS, anderzijds, is een syndromale vorm van thoracaal aorta aneurysma dat wordt veroorzaakt door verlies-van-functie varianten. Intrigerend is dat MRLS-patiënten met gedeeltelijke biglycan-deleties een ernstiger skelet fenotype vertonen. Tot op heden blijven discriminerende pathomechanismen, die verklaren waarom bepaalde biglycan mutaties MRLS veroorzaken en andere SEMDX, onduidelijk. Dit doctoraatsproject heeft tot doel deze onderzoeksvraag beantwoorden met behulp van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) van beide patiëntengroepen en hun respectievelijke (isogene) controles. IPSC-gebaseerde ziektemodellering biedt een unieke mogelijkheid voor pathomechanistisch onderzoek op een patiënt-, variant- en celtype-specifieke manier. Na de creatie van ziekte-relevante patiënt-afgeleide iPSC-vasculaire gladde spiercellen en -chondrocyten, zal ik celtype-specifieke verschillen tussen MRLS en SEMDX identificeren met behulp van (1) functionele assays die zijn afgestemd op bestaande pathomechanistische inzichten, en (2) hypothese-vrije transcriptomische en proteomische benaderingen. Tenslotte zal ik het effect van gedeeltelijke biglycan deleties onderzoeken om een specifieke MRLS genotype-fenotype associatie vast te stellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Meester Josephina
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Hebert Anne

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een thoracaal aorta-aneurysma (TAA) is een progressieve vergroting van de grootste ader van ons lichaam, de aorta. Het blijft vaak onopgemerkt totdat er een aortadissectie en/of -scheur optreedt, dewelke gepaard gaan met hoge sterftecijfers. Hoewel profylactische aortachirurgie levensreddend kan zijn, zijn er belangrijke risico's aan verbonden. De huidige medicinale therapieën kunnen de progressie van TAA slechts tot op zekere hoogte vertragen, maar kunnen aortadissecties/rupturen niet volledig voorkomen. Er is duidelijk behoefte aan betere therapeutische opties. TAA en de daaruit voortvloeiende aortacomplicaties zijn een kenmerk van een zeldzame bindweefselaandoening, het Loeys-Dietz-syndroom (LDS). Hoewel LDS-gerelateerde TAA relatief weinig bestudeerd is in vergelijking met andere TAA-aandoeningen, is het een belangrijk studiegeval gezien de vroege aanvangsleeftijd en het agressieve ziekteverloop. Gebruik makend van de iPSC-technologie en onze expertise in klinisch en pathofysiologisch LDS-onderzoek alsook in iPSC-vasculaire gladde spiercellen en iPSC-endotheliale celmodellering, willen we de translatie van het LDS-onderzoek aanzienlijk versnellen door de ontwikkeling en functionele validatie van iPSC-afgeleide aorta-op-een-chip (AoC) modellen van TAA-patiënten en isogene controles. Nadat de gekende pathomechanismen en geneesmiddelenreacties in SMAD3 mutante AoC's zijn aangetoond, zullen we onderzoeken of onze AoC-modellen ook de variabiliteit in ziekte-ernst tussen patiënten kunnen recapituleren. Kortom, wij gaan hier de uitdaging aan om een nieuw preklinisch model te ontwikkelen dat de exploratie en therapeutische targeting van LDS-mechanismen mogelijk maakt in een menselijke omgeving die meer dan ooit lijkt op de oorspronkelijke aorta. De verwachte resultaten zullen relevant blijken voor TAA in het algemeen, aangezien de AoC-expertise die in het kader van dit project zal worden verworven, onmiddellijk kan worden vertaald naar andere TAA-aandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verstraeten Aline
• Co-promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Bousbaa Amira

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bicuspide aortaklep (BAV) is de meest voorkomende aangeboren hartafwijking. Het treft 1-2% van de algemene bevolking, en komt vaker in mannen voor dan in vrouwen. Het aortaklepdefect wordt gekenmerkt door twee halvemaanvormige klepblaadjes in plaats van de normale drie. BAV blijft meestal onopgemerkt totdat patiënten klinische complicaties ontwikkelen, zoals klepdysfunctie en/of thoracale aorta aneurysma (TAA, 20-30%). TAA is een pathologische verwijdering van de aorta in de borstholte ten gevolge van een verzwakte vaatwand, dewelke geassocieerd is met een hoog risico op aorta dissectie en/of ruptuur (sterftecijfers ≥70%). In de afgelopen decennia werden vele studies uitgevoerd om genen te identificeren die aan de basis liggen van deze aandoening. Momenteel worden een 30-tal genen geassocieerd met BAV/TAA. Ook al verklaren ze minder dan 6% van de patiënten, de identificatie en functionele karakterisatie zijn al wel van cruciaal belang geweest. Toch blijft onze kennis over het ziekteverloop te beperkt, waardoor wij niet in staat zijn om risico-individuen voor TAA vroegtijdig op te sporen, en om nieuwe therapeutische aangrijpingspunten te identificeren die de TAA ziekte kan genezen. Onlangs heeft onze onderzoeksgroep een belangrijk nieuw ziekteveroorzakend BAV/TAA gen geïdentificeerd, namelijk SMAD6. Mutaties in dit gen verklaren 4.8% van de 6% van de BAV/TAA patiënten. Zeer recentelijk hebben wij een nieuw Smad6 muismodel ontwikkeld, die de humane BAV/TAA pathologie nabootst. In dit project is het doel om de ziekte-geassocieerde genen te identificeren door middel van transcriptoom-wijde profilering van ons Smad6 muismodel teneinde genen te prioriteren, en genetische links van nieuwe en kandidaatgenen met BAV/TAA in mens te versterken. De verwachte resultaten van dit project zal een belangrijke bijdrage leveren aan onze huidige moleculaire kennis.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Luyckx Ilse

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een thoracaal aorta aneurysma (TAA) is een abnormale verwijding van de aorta in de borstkas die kan leiden tot een scheur of dissectie welke gepaard gaat met ernstige complicaties en een mortaliteit van 50%. Ondanks belangrijke inspanningen om inzicht te krijgen in de moleculaire mechanismen die aan de basis liggen van TAA's, is er momenteel geen therapie die TAA's effectief afremt of zelfs ongedaan maakt. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) is een baanbrekende technologie die welke nieuwe wegen opent om nog onbekende ziektemechanismen te ontdekken. In dit project zal ik gebruik maken van deze techniek om een nieuwe TAA aandoening die veroorzaakt wordt door bi-allelische pathogene varianten in het IPO8 gen te onderzoeken. Ik zal op zoek gaan naar differentieel geëxpresseerde genen (DEGs) binnen de verschillende aortacelpopulaties van een Ipo8-/- muismodel welke het TAA fenotype recapituleert. Ik zal ook gedeelde DEGs tussen Ipo8-/- muizen en andere TAA muismodellen onderzoeken om zo convergerende ziektemechanismes te vinden in klinisch verwante TAA aandoeningen. De rol van de geïdentificeerde causale kandidaatgenen in de ontwikkeling van muis-TAA's zal vervolgens gevalideerd worden in een humane setting, door gebruik te maken van CRISPR-inhibitie of -activatie in iPSC afgeleide vasculaire gladde spiercellen of endotheelcellen. Mijn onderzoek zal zo nieuwe TAA-drivers aan het licht brengen en dus ook potentiële nieuwe therapeutische doelen ontmaskeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verstraeten Aline
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Meester Josephina
• Mandaathouder: Valdivia Callejon Irene

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De afgelopen tien jaar hebben vier interfacultaire onderzoeksgroepen van het Centrum voor Medische Genetica van de Universiteit Antwerpen in belangrijke mate bijgedragen tot de genetische onderbouw van een brede waaier van erfelijke aandoeningen. In het huidige project zullen deze groepen twee fundamentele nieuwe uitdagingen aangaan: ten eerste, hoe kunnen we de biologische gevolgen van coderende en niet-coderende variatie in het menselijk genoom beter begrijpen en voorspellen en ten tweede, hoe kunnen we dit inzicht vertalen in nieuwe behandelingsstrategieën. Om deze uitdagingen aan te gaan zullen we de modernste technologie toepassen, waaronder sequencing van het gehele genoom, long range sequencing (in samenwerking met VIB), methylomics, single cell RNAseq en gene editing (CRISPR/Cas) in robuuste modelsystemen zoals geavanceerde muis- en zebravismodellen en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) en menselijke embryonale stamcellen (hESC's). De vier onderzoeksgroepen hebben een gevestigd netwerk met clinici en de industrie om genetische kennis om te zetten in biomarkers en de nieuwe genetische inzichten te vertalen in innovatieve therapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Thoracaal aorta-aneurysma (TAA) is een abnormale verwijding van de thoracale aorta die leidt tot scheur of dissectie van de aorta met plotse dood tot gevolg. Tot op heden zijn defecten in >35 genen in verband gebracht met TAA, die ongeveer 30% van de patiënten een genetische verklaring biedt. Deze genen en hun functionele karakterisering waren essentieel in het verwerven van onze huidige pathomechanische aortopathie kennis. Toch is het onderliggend mechanistisch beeld van TAA verre van volledig, wat de identificatie van voorspellende aneurysmamarkers en de ontwikkeling van therapieën die aneurysmavorming volledig kunnen stoppen, bemoeilijkt. In onze zoektocht naar nieuwe TAA genen, heeft onze onderzoeksgroep recent recessieve truncerende IPO8 mutaties geïdentificeerd als een oorzaak van syndromale TAA. Dit project bouwt voort op deze interessant bevinding, opmerkelijke Ipo8-/- muisachtergrondverschillen en de beschikbaarheid van IPO8 mutante iPSCs en isogene controles. Meer specifiek beogen we een significante verbetering van ons huidig pathomechanisch inzicht in TAA veroorzaakt door IPO8 deficiëntie op basis van: 1) transcriptomics om de betrokken biologische pathways te ontrafelen; en 2) identificatie van eiwitten en miRNAs met een abnormale cytosol/nucleus distributie bij IPO8 depletie. Op lange termijn zullen de verwachte resultaten van dit project nieuwe doelwitten identificeren voor geneesmiddelentherapieën, waardoor de behandeling van TAA-patiënten zal verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Meester Josephina
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Buccioli Lucia

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Verstoorde TGF-ß signalisatie is betrokken in aandoeningen met thoracale aorta aneurysma en dissectie (TAAD) zoals Loeys-Dietz syndroom (LDS). Pathogene varianten in genen die coderen voor componenten van de TGF-ß signalisatie pathway zijn hiervoor verantwoordelijk, maar het exacte mechanisme waardoor deze varianten resulteren in TAAD is nog niet gekend. Aangezien in TAAD voornamelijk de aorta media is aangetast, worden afwijkingen van de gladde spiercellen (VSMC) hier doorgaans voor verantwoordelijk gehouden. De rol van endotheel cellen (EC) wordt hierbij vaak genegeerd. Ontregelde endotheel stikstofoxide (NO) signalisatie draagt ook bij tot aneurysma ontwikkeling, maar de link met TGF-ß signalisatie blijft vaag. In dit project zal ik de TGF-ß paradox ophelderen en het effect onderzoeken van verstoorde TGF-ß signalisatie op NO regulatie door in vivo fluorescente light sheet imaging in zebravis. Ik zal een innovatieve EC en VSMC specifieke fluorescente TGF-ß reporter gebruiken om TGF-ß signalisatie in real time te bestuderen in een Tgfb2 knockout zebravislijn. Vervolgens zal ik, aan de hand van een nieuwe genetisch gecodeerde eNO probe (geNOps), onderzoeken hoe verstoorde TGF-ß signalisatie NO regulatie beïnvloedt door real time in vivo imaging. Tot slot zal ik nieuwe therapeutische doelwitten identificeren door RNA sequencing uit te voeren op de nieuwe ontwikkelde zebravislijnen, wat ons dichter brengt bij een curatieve therapie voor levensbedreigende TAAD.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Schepers Dorien

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De aorta is de voornaamste arterie die het lichaam voorziet van zuurstofrijk bloed. Een progressieve dilatatie leidt tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's en dissecties (TAAD), dewelke meestal asymptomatisch zijn, maar wel een voorbeschikking tot aorta dissecties en rupturen geeft. Deze rupturen gaat gepaard met hoge mortaliteit. In 2017 identificeerde ik mutaties in BGN (Biglycan), een X-gebonden gen, als een nieuwe oorzaak voor een ernstige syndromale vorm van TAAD, dat een sterke klinisch overlap vertoond met het Marfan syndroom (MFS) en Loeys-Dietz syndroom. Deze ziekte wordt nu het Meester-Loeys syndroom (MRLS) genoemd. Op basis van de huidige kennis is het onduidelijk welke moleculaire mechanismen verklaren hoe verlies van functie mutaties in BGN leiden tot syndromale TAAD (MRLS). In dit project plan ik de pathomechanismen onderliggend aan MRLS te ontrafel door gebruik te maken van (single cell) transcriptoom analyse in een in vivo BALB/cA Bgn KO muismodel en deze bevindingen te valideren in een in vitro humaan iPSC-VSMC model. De verwachte resultaten zullen gunstig zijn voor genetische counseling en klinische opvolging van families. Daarnaast kan deze kennis leiden tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde preventieve therapeutische strategieën. Op lange termijn zal onze onderzoeksgroep deze muis- en celmodellen kunnen gebruiken voor drugscreening voor syndromale TAAD.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Meester Josephina
• Co-promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De Vevo LAZR-X is een beeldvormingsplatform voor preklinische toepassingen dat in staat is in vivo anatomische, functionele en moleculaire gegevens te verwerven. Het combineert ultrahoogfrequent ultrageluid met fotoakoestische beeldvorming (een nieuwe biomedische beeldvormingsmodaliteit gebaseerd op het gebruik van lasergegenereerd ultrageluid) voor beelden met hoge resolutie, evenals software voor analyse en kwantificering. Deze apparatuur zal worden gebruikt in de context van de studie van hart- en vaatziekten, genetica van het hart, hartkleppen en dissectie van de aorta, nierziekten en de gevolgen ervan voor hart en bloedvaten, en voor kankeronderzoek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Craenenbroeck Emeline
• Co-promotor: Verhulst Anja
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Marfan syndroom (MFS) is een aandoening die wordt gekenmerkt door aorta-aneurysma, een verwijding van de belangrijkste slagader. Aorta-dissecties bij MFS-patiënten zijn geassocieerd met een hoog sterftecijfer. Naast ernstige aorta-afwijkingen vertonen MFS-patiënten ook versnelde groei, wat leidt tot een grote gestalte en lange vingers. MFS wordt veroorzaakt door genetische varianten in het fibrilline-1 gen (FBN1). Echter, genetische varianten in een specifieke regio van FBN1 (die codeert voor het TB5-eiwitdomein) veroorzaken tevens acromelische dysplasieën (AD). Deze groep skeletaandoeningen vertoont klinische kenmerken die tegengesteld zijn aan die van MFS, met name kleine gestalte met korte handen en vingers. Belangrijk is dat AD-patiënten geen aorta-aneurysma ontwikkelen. Tot op heden blijven de mechanismen die kunnen verklaren waarom AD patiënten geen aorta aneurysma's ontwikkelen onbekend. Om dit te ontcijferen zal ik gebruik maken van muis- en humane celmodellen van beide aandoeningen. De verwachte resultaten zullen nieuwe therapeutische targets opleveren, wat vooral belangrijk is voor de behandeling van de levensbedreigende aorta aneurysma's bij MFS patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Peeters Silke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Marfan syndroom (MFS) en acromelische dysplasieën (AD) worden veroorzaakt door pathogene varianten in het fibrilline-1 (FBN1) gen. Opmerkelijk is dat MFS wordt gekenmerkt door ernstige thoracale aorta aneurysma's (TAA), een grote gestalte en lange vingers/tenen, terwijl patiënten met AD een kleine gestalte en korte vingers/tenen hebben en geen TAA ontwikkelen. Een verlies van microfibrillen wordt gezien als de oorzaak van MFS, terwijl het verlies van eiwitinteracties aan de basis zou liggen van AD. Echter, de reeds beschreven veranderingen in eiwitinteracties lijken het AD fenotype niet (volledig) te verklaren. Toegenomen TGF-? signalisatie is zowel in MFS aortaweefsel van mens en muis als in fibroblasten van AD patiënten beschreven. Bijgevolg blijven de exacte functionele gevolgen van AD en MFS-mutaties op cel signalisatie tot op heden een voorwerp van discussie. De belangrijkste vragen blijven dus: (1) welke mechanismen verklaren waarom TAA uniek is voor MFS? En (2) waarom geven heterozygote FBN1-mutaties, die beide leiden tot verhoogde TGF-?-signalisatie, aanleiding tot tegengestelde skeletfenotypes? In dit project wil ik de mechanismen die aan de basis liggen van de skelet- en aortafenotypen ontcijferen aan de hand van multi-omics onderzoek in muis en humane (cel)modellen van MFS en AD. De verwachte resultaten kunnen nieuwe therapeutische targets opleveren, wat essentieel is voor de behandeling van de levensbedreigende TAA die MFS patiënten ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Mortier Geert
• Mandaathouder: Peeters Silke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Progressieve dilatatie van de aorta leidt tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's (TAAs). Deze aneurysma's resulteren frequent in een dissectie of ruptuur van de aorta, dewelke gepaard gaan met een mortaliteit van 50%. Bijgevolg vormen zij een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de Westerse wereld. Profylactische chirurgie bij TAA patiënten reduceert de mortaliteit tot ongeveer 5%, maar is geassocieerd met een relatief hoog risico op complicaties. Identificatie van nieuwe medicatie die de vorming van aneurysma's kan stoppen of zelfs omkeren, is essentieel, maar is momenteel nog niet voorhanden. Het verder ontrafelen van de onderliggende TAA mechanismen is noodzakelijk om meer efficiënte medicijnen te ontwikkelen. Als gevolg van de huidige –omics technologieën is het nu mogelijk om op een hypothese-vrije manier pan-TAA pathomechanismen te onderzoeken. Dit opent deuren naar het identificeren van nieuwe ziekteprocessen en bijgevolg het ontwikkelen van nieuwe medicatie. Met dit project willen we als eerste de uitdaging aangaan om convergente ziekteprocessen voor TAA op een hypothese-vrije manier te identificeren, gebruikmakend van muismodellen en humane iPSC-afgeleide celmodellen. De voorziene resultaten zullen de huidige pathomechanistische kennis over TAA significant verbeteren en zullen de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën bevorderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Precisiegeneeskunde staat voor het precies afstemmen van een medische behandeling op basis van het genetisch profiel, levensstijl en omgeving van een patiënt. Het maakt gebruik van technologieën die de artsen de mogelijkheid geven om op een meer accurate manier te voorspellen welke behandeling en preventiestrategie voor een bepaalde aandoening werkzaam zal zijn in welke subgroep van patiënten. De voornaamste drijfveren voor de evolutie naar precisiegeneeskunde zijn de technologische vooruitgang, zoals de nieuwe generatie sequencingtechnologie in genomica, de toenemende beschikbaarheid aan gezondheidsdata en de groei in datawetenschappen en kunstmatige intelligentie. In deze domeinen zullen 6 sterke onderzoeksteams van de UAntwerpen de krachten bundelen om hun onderzoek te vertalen in een technologieplatform voor precisiegeneeskunde (PreMeT) dat aangeboden kan worden aan de industrie, hospitalen, onderzoeksinstituten en onze samenleving. De missie van PreMeT is om precisiegeneeskunde mogelijk te maken via een geïntegreerde aanpak bestaande uit genomica en 'big data analytics'.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Bittremieux Wout
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Meester Josephina
• Co-promotor: Meysman Pieter
• Co-promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Hul Wim
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Bosschaerts Tom
• Mandaathouder: Gauglitz Julia

Onderzoeksgroep(en)

• ADReM Data Lab (ADReM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pluripotente stamcel (PSC) technologie wint enorm aan belang als een techniek om ziekten te modelleren en precisietherapieën te ontwikkelen. Toch beïnvloeden de immaturiteit en heterogeniteit van PSC-afgeleide celpopulaties de reproduceerbaarheid van experimenten en verhinderen ze hun routinegebruik voor vergelijkende en diagnostische studies van pathologische condities. Na het vaststellen van deze beperkingen in hun eigen onderzoek met humane geïnduceerde (hi)PSC, hebben de laboratoria voor Experimentele Hematologie, Cardiogenetica en Celbiologie en Histologie hun krachten gebundeld om een methodologie op punt te stellen die toelaat om celcultuurmodellen afgeleid van hiPSC grondig te fenotyperen tijdens hun ontwikkeling. Meer specifiek stellen wij als consortium voor om de differentiatiecondities te optimaliseren en analysemethodes te verfijnen, teneinde mature en gestandaardiseerde 2D en 3D modellen van hartspiercellen en hersenorganoïden te bekomen. High-throughput multi-electrode array analyses en live cell imaging van calcium en voltage indicatoren zullen gebruikt worden voor longitudinale follow-up en validatie van de functionele activiteit van de gedifferentieerde celpopulaties. In parallel zal de cellulaire heterogeniteit in kaart gebracht worden met behulp van kwantitatieve immunofluorescentie technieken en tanscriptoomanalyses. Correlatie van deze functionele en moleculaire resultaten zal ons in staat stellen een biomerker panel te ontwikkelen om de maturiteit van hiPSC-afgeleide hartspiercelmodellen en hersenorganoïden te bepalen. Finaal zullen we gedurende dit project meer reproduceerbare hiPSC-gebaseerde modellen ontwikkelen, inclusief een methode om enkel deze met de beste functionele maturiteit te selecteren, een essentiële voorwaarde voor ons toekomstig stamcelonderzoek met als doel neuro-inflammatoire en cardiogenetische aandoeningen te bestuderen en behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Marfan syndroom (MFS) is een autosomaal dominante bindweefselziekte met pleiotrope manifestaties in de ogen, het skelet en cardiovasculaire systeem. Morbiditeit en mortaliteit worden vooral bepaald door aortawortel aneurysma dissecties of rupturen. Mutaties in het FBN1 gen, coderend voor fibrilline-1, zijn gekend als de genetische oorzaak, maar er is een slechte voorspellende waarde van de aard of plaats van de mutatie voor de ernst van het fenotype. Bovendien is er een brede intra- en interfamiliale fenotypische variabiliteit, van compleet asymptomatisch tot plotse dood op jonge leeftijd. De exacte onderliggende mechanismen zijn tot op heden ongekend. In dit project, hebben we gekozen voor een innovatieve strategie om de functionele effecten van een recurrente FBN1 mutatie te achterhalen en genetische modifiers van MFS-aortopathie te ontdekken, via volgende objectieven: (1) CRISPR-correctie van FBN1 p.Ile2585Thr in patiënt-specifieke iPSC-VSMCs, en functionele vergelijking met mutatie-dragende en controle iPSC-VSMCs. (2) Whole-genome sequencing, en RNA-seq van patiënt iPSC-VSMCs van de extreme uiteinden van het fenotypische spectrum voor genetische modifier identificatie. (3) CRISPR-modificatie om hun modificerende capaciteit te evalueren. De functionele effecten van de FBN1 mutatie en de identificatie van genetische modifiers zal onze aortopathie-kennis doen uitbreiden en resulteren in innovatieve therapeutische strategieën en meer gepersonaliseerde behandeling

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Meester Josephina

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Mijn missie is om mijn cardiogenetica-onderzoeksgroep van de Universiteit Antwerpen te consolideren en uit te breiden als een expertisecentrum dat tot doel heeft de genetische oorzaken en onderliggende pathogenetische mechanismen te identificeren van zowel veel voorkomende als zeldzame genetische aandoeningen die het cardiovasculaire systeem beïnvloeden, in het bijzonder aorta aneurysmatische aandoeningen en primaire erfelijke aritmieën. Het uiteindelijke doel is om onze genetische en pathomechanistische ontdekkingen te vertalen naar een verbetering van de kwaliteit van leven van patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hart- en vaatziekten zijn wereldwijd de belangrijkste oorzaak van sterfte en invaliditeit. Deze ziekten omvatten hartfalen, coronaire hartziekte, hypertensie, cerebrovasculaire en perifere vaatziekten. Het disfunctioneren van endotheelcellen (EC's) die de binnenwand van de vasculatuur bekleden, is een belangrijke oorzaak van de progressie van hart- en vaatziekten. Mutaties in genen die coderen voor verschillende componenten van de bone morphogenetic protein (BMP) pathway veroorzaken verschillende ernstige vaatziekten zoals hereditaire hemorrhagische telangiectasie (HHT), bicuspide aortaklep met thoracale aorta-aneurysma's (BAV/TAA) en pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (Goumans et al., 2018). BMP's zijn gesecreteerde factoren die behoren tot de grotere transformerende groeifactor (TGF)β familie. Signalering door BMPs draagt bij aan de morfologische, functionele en moleculaire verschillen ('heterogeniteit') tussen ECs in verschillende vaattypen zoals slagaders, aders, lymfevaten en in verschillende organen. Inzicht in hoe BMP signaal co-regulerend is voor EC heterogeniteit in homeostase en hoe de ontregeling kan bijdragen tot ziekte is essentieel om inzicht te krijgen in het ontstaan van vaattype beperkte aandoeningen en om verbeterde ziekte-afgestemde therapieën met verminderde neveneffecten te ontwerpen. De BMP signaalroute is een belangrijk therapeutisch doelwit voor vasculaire aandoeningen, en verschillende BMP modulatoren worden reeds in de kliniek gebruikt. De BMP signaaloutput is kritisch afhankelijk van de cellulaire context in de vaatwand, waaronder de flow hemodynamica, ontsteking, interactie met andere "vasculaire" signaalcascades en de interactie van ECs met peri-endotheliale cellen en de omliggende matrix. De BMP-gemeenschap - die lange tijd botgeconcentreerd is gebleven - bundelt nu relatief recent haar krachten in de vasculaire biologie binnen Europa. Wij voelen het momentum om samen te werken met het huidige multidisciplinaire netwerk consortium bestaande uit 8 'Vlaamse' teams van 3 Universiteiten en 6 externe teams om gezamenlijk te onderzoeken hoe i) disfunctionele BMP pathways bijdragen aan vaat(instabiliteits)ziekten, ii) hoe verminderde BMP signalering de mechanobiologie (interpretatie van stroming, cellulaire tracties, matrix stijfheid) in de vaatwand beïnvloedt en iii) veelbelovende op BMP gebaseerde vaatherstelstrategieën te valideren in onze verschillende modellen. De verschillende partners van dit WOG netwerk bestuderen verschillende aspecten van BMP/TGFβ signalering en/of vasculaire (mechano)biologie en ziekte (zie verder). Binnen dit multidisciplinaire consortium willen we de ontrafeling van BMP-gemedieerde mechanismen van EC heterogeniteit en mechanotransductie versnellen om etiologie-gebaseerde vasculaire herstelstrategieën te verfijnen en te verbeteren, een belangrijke uitdaging in het genezen van vaat-gerelateerde ziekten. Onze doelstellingen zijn om: i) het verhogen van de kritische massa in Vlaanderen rond BMP signaaltransductie en haar interactie met mechanotransductie in vasculaire aandoeningen en het stimuleren van trans- en interdisciplinaire samenwerkingen binnen dit consortium, om sneller gemeenschappelijke en specifieke kenmerken van (verstoorde) BMP functies in verschillende vasculaire bedden en vaat(instabiliteits)aandoeningen te onderstrepen; ii) modelleer en valideer strategieën voor vaatnormalisatie in onze verschillende fysiopathologische systemen en vertaal de resultaten naar een klinische setting;. iii) een "incubator" omgeving te creëren en een solide basis voor toekomstige succesvolle financieringsaanvragen (hefboomwerking) iv) elkaars werk in een vroeg stadium bloot te leggen en uit te dagen om de onderzoeksoutput en het concurrentievermogen te versterken en te vergroten v) de zichtbaarheid van alle teams in Vlaanderen en internationaal te vergroten, de junior talenten in de teams te stimuleren en hoog opgeleide doctoraten/masters/bachelors af te leveren

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

GENOMED is een interfacultair Excellentieconsortium aan de Universiteit Antwerpen, bestaande uit vier onderzoeksgroepen. Het hoofddoel van GENOMED is om genetisch onderzoek in de biomedische wetenschappen naar een hoger niveau te tillen door gebruik te maken van state-of-the-art technologieën zoals Next generation sequencing (NGS), geïnduceerde pluripotente stamcellen en gene editing (CRISPR/Cas). De laatste jaren heeft GENOMED vooral ingezet op exoomsequenering, wat resulteerde in de identificatie van verscheidene nieuwe ziekte-veroorzakende genen. De overstap naar genoomsequenering zal echter essentieel zijn voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde geneeskunde. Met het toekomstig onderzoek wil GENOMED zich toespitsen op twee uitdagingen: ten eerste, de ontwikkeling van technologieën die ons in staat stellen om de biologische betekenis te achterhalen van zowel coderende als niet-coderende variaties in het humane genoom, en ten tweede, het gebruik van deze nieuwe genetische inzichten voor een betere diagnose en behandeling. Op dit moment is het grootste probleem met NGS de moeilijkheid om onderscheid te maken tussen ziekte-veroorzakende mutaties en onschuldige variaties. De studie van de functionele consequenties van deze variaties zijn niet enkel cruciaal voor het begrijpen van de biologische basis van deze aandoeningen, maar ook nodig voor de stap naar gepersonaliseerde geneeskunde. Er is nood aan robuuste en efficiënte modelsystemen om de functionele gevolgen van deze variaties te achterhalen door gebruik te maken van in vitro celsystemen (voornamelijk iPSC) en/of proefdiermodellen (muis en zebravis) representatief voor de bestudeerde humane aandoeningen. Om de tweede uitdaging aan te gaan, zal het consortium met clinici en de industrie samenwerken om de genetische kennis te gebruiken voor de ontwikkeling en identificatie van biomerkers alsook om nieuwe genetische inzichten te vertalen naar innovatieve therapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Hul Wim

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Via BOF wordt het onderhoud van onze NGS toestellen (MiSeq en HiSeq1500) gedeeltelijk gefinancierd. Deze toestellen zijn verworven met Hercules financiering. Ze laten de nieuwe generatie sequeneringstechnologie toe voor research.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Promotor: Mortier Geert

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

We appliceren voor BOF steun voor het inschakelen van Catalyze voor een aanvraag van Call topic: Horizon Europe - EIC pathfinder Challenge: Cardiogenomics (HORIZON-EIC-2022-PATHFINDERCHALLENGES-01-03) Deadline October 19, 2022 Anticipated evaluation outcome: March 2023 Start project: July 2023

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een progressieve verwijding van de aorta (aorta-aneurysma) die het belangrijkste bloedvat van ons lichaam in de borstkas (thorax) aantast, kan leiden tot een catastrofale scheur van de aortawand (dissectie of ruptuur). Jammer genoeg blijft zo'n aneurysma van de thoracale aorta meestal asymptomatisch tot deze catastrofale gebeurtenis zich voordoet. Aortadissecties en -rupturen zijn belangrijke oorzaken van plotse hartdood in de westerse wereld. Momenteel worden aorta-aneurysma's vaak incidenteel ontdekt bij beeldvormend onderzoek om andere medische redenen. Hoewel de follow-up van de diameter van de aorta door beeldvorming niet perfect is, wordt deze beschouwd als de beste voorspeller van het risico op een aortadissectie. Momenteel zijn er geen merkers in het bloed (biomarkers genoemd) die het bestaan van een thoracaal aorta-aneurysma of het optreden van een thoracale aortadissectie kunnen voorspellen. De identificatie van een dergelijke biomarker zou van groot nut zijn bij de snellere, eenvoudiger diagnose en de follow-up van aneurysma's en dissecties van de thoracale aorta. Tijdens ons onderzoek van de expressieprofielen van genen in de aneurysmatische aortawand van drie verschillende symptomatische muismodellen voor het Marfan en Loeys-Dietz syndroom, observeerden we hoge expressie van een nieuw gen in de drie modellen. Dit gen codeert voor een groeifactor die nog niet eerder geassoceerd is met de pathogenese van aneurysma van de thoracale aorta. Hoewel deze groeifactor ook al in verband is gebracht met een abnormaal metabolisme en kankers, komt hij het meest tot expressie in de aortawand. In deze studie willen we nagaan of serumspiegels van deze groeifactor in de Marfan en Loeys-Dietz syndroom muismodellen overeenkomen met de ernst en progressie van hun thoracaal aorta-aneurysma. We zullen tevens bewijs verzamelen in serumstalen van patiënten met thoracale aorta aneurysma en dissectie dat deze groeifactor ook bij de mens als een biomerker voor thoracale aorta aneurysma en dissectie kan fungeren. Indien succesvol, kan dit laatste model gebruikt worden in toekomstige projecten om medicaties te testen in aneurysma-muismoddellen met deze groeifactor als uitkomstparameter. Samenvattend, indien ons project slaagt, zal het een stevige basis leggen voor toekomstig onderzoek dat verder zal onderzoeken of we door deze groeifactor in serum te bepalen asymptomatische thoracale aneurysma's kunnen opsporen, ziekteprogressie kunnen opvolgen en aortadissecties kunnen voorspellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Financiële steun van de Universiteit Antwerpen nodig voor de oprichting van een zebravisfaciliteit voor het modelleren van humane genetische ziekten. Deze financiering zal worden aangevuld met steun van het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Loeys-Dietz syndroom (LDS) is een genetische aandoening die gekenmerkt wordt door thoracale aorta aneurysma (TAA) of abnormale verwijding van de aorta. Dit kan leiden tot een aorta ruptuur of dissectie, welke een levensbedreigende complicatie vormt. LDS wordt veroorzaakt door genetische defecten in zes verschillende genen van de TGF? signalisatieweg (TGFBR1/2, SMAD2/3, TGFB2/3). Ondanks de vooruitgang die geboekt is in het ontrafelen van de genetische basis van LDS, begrijpen we nog steeds niet welke mechanismen verantwoordelijk zijn voor het variabele cardiovasculaire fenotype. Mijn project focust op patiënten van families met een pathogene SMAD3 variant die enerzijds geen aneurysma fenotype op oudere leeftijd en anderzijds wel op jonge leeftijd vertonen. Mijn hypothese is dat genetische modifiers van de primaire SMAD3 mutatie bijdragen tot het variabele fenotype in deze families. In dit project zal ik een innovatieve strategie toepassen om die genetische modifiers te identificeren. Ik zal koppelingsanalyse, gebaseerd op genoomwijde single nucleotide polymorfismen in twee grote SMAD3 families, combineren met genoom sequenering voor geselecteerde individuen. Daarnaast zal ik een SMAD3 iPSC-VSMC (vasculaire gladde spiercellen afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen) model ontwikkelen en karakteriseren, waarna ik de geïdentificeerde modifiers zal valideren met CRISPR/Cas9. Deze resultaten zullen ons meer inzicht brengen in de mechanismen betrokken bij LDS en TAA.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Velchev Joe Davis

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Brugada syndroom (BrS) is een erfelijke hartritmestoornis die tot plotse hartdood kan leiden. BrS is verantwoordelijk voor 12% van de gevallen van plotse hartdood, vaak op jonge leeftijd (< 40 jaar oud). Screening met huidige diagnostische genen panels kan slechts in circa 30% procent van de BrS patiënten de ziekteveroorzakende genetische mutatie identificeren. Desondanks worden met deze testen vaak genetische varianten met onbekende betekenis (VUS) gevonden. Helaas is er een gebrek aan functionele studiemodellen die kunnen voorspellen of een VUS ziekteveroorzakend is. Daarom zal ik in mijn project twee "proof-of-concept" modellen ontwikkelen voor een gekende ziekteveroorzakende BrS mutatie in het CACNA1C gen: een hartspiercel model uit humane stamcellen en een vooruitstrevend transgeen zebravismodel met fluorescente indicatoren in het hart. Door deze functioneel te karakteriseren met innovatieve elektrofysiologische en beeldvormingstechnieken, kan ik op celniveau en in het volledig hart het effect van deze mutatie en zijn bijdrage tot de ziekte analyseren. Na deze validatie zal ik dezelfde strategie toepassen om het functionele effect van twee VUSsen, geïdentificeerd in twee BrS patiënten, te achterhalen. Deze vernieuwende studiemodellen en technieken zullen het mogelijk maken om accuraat te voorspellen of een VUS ziekteveroorzakend is, waardoor artsen meer specifieke risicoanalyse en preventie strategieën zullen kunnen toepassen voor hartritmestoornissen in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Knapen Dries
• Co-promotor: Labro Alain
• Co-promotor: Schepers Dorien
• Co-promotor: Snyders Dirk
• Mandaathouder: Vandendriessche Bert

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Plotse hartdood wordt bij jonge mensen voornamelijk veroorzaakt door overerfbare hartziekten. Mutaties in genen die zorgen voor een normale hartslag, liggen hier vaak aan de oorzaak. Er zijn reeds verschillende genen geïdentificeerd die plotse hartdood veroorzaken. Maar voor een groot deel van de patiënten, zijn de genetische test niet conclusief omdat er een genetische variant met ongekende betekenis wordt geïdentificeerd (zogenaamde VUS). In dit project, wil ik een nieuwe model ontwikkelen om het effect van deze mutaties op het hart in vivo te bestuderen. Hiervoor zal ik een nieuwe zebravislijn ontwikkelen waarbij de elektrische signalen en chemische calcium signalen in het hart worden omgezet naar fluorescente licht signalen. Zebravissen zijn de eerste dagen van hun leven doorzichtig waardoor dit diermodel zich er perfect toe leent om deze signalen te visualiseren in vivo. Ik zal het nieuwe ontwikkelde zebravismodel gebruiken om één specifieke cardiale aandoening beter te begrijpen, namelijk catecholaminergische polymorfische ventriculaire tachycardie (CPVT). Deze aandoening wordt gekenmerkt door abnormale calcium signalisatie in het hart waardoor mijn methode uiterst geschikt is om CPVT te bestuderen. Zowel in de literatuur als in onze eigen Cardiogenetica Kliniek, zijn reeds verschillende CPVT families geïdentificeerd met een onduidelijk overerfpatroon. Met mijn assay zal ik de mechanismen van CPVT in deze families kunnen blootleggen, de resultaten van de genetische testen kunnen verduidelijken en hierdoor dus bijdragen tot een verbeterde diagnostische screening voor CPVT.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Schepers Dorien
• Mandaathouder: Sieliwonczyk Ewa

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project voorziet een upgrade van de huidige elektrofysiologie technologieën aan de Universiteit Antwerpen door de aankoop van een state-of-the-art Multi-Electrode Array (MEA) platform. Patch-clamping is de huidige gouden standaard voor de studie van de elektrofysiologie van exciteerbare cellen maar is een uiterst arbeidsintensieve en invasieve techniek, die slechts korte termijn metingen van individuele cellen toelaat. MEAs daarentegen voorzien high-throughput, niet-invasieve, longitudinale metingen van functionele cel-netwerken zonder verstoring van belangrijke cel-cel contacten en onderzoeken dus een fysiologisch meer relevant model. Bovendien laat het multiwell aspect toe dat er verschillende celculturen onder verschillende condities onderzocht kunnen worden. Dit geeft ook de opportuniteit om "drug library" screeningen uit te voeren. Gebaseerd op deze voordelen, zijn MEA platformen uitermate geschikt voor de pathomechanistische studie van neurologische en cardiovasculaire aandoeningen door middel van specifieke assays voor het bestuderen van (1) cardiale activiteit: meting van veld- en actiepotentialen van (iPSC-)hartspiercellen voor studie van de vorm, conductie en aritmie; (2) neuronale activiteit met belangrijke parameters: actiepotentiaal activiteitsgraad, synchroniciteit als maat voor synaps-sterkte, oscillatie voor karakterisatie van de neuronale organisatie; (3) (iPSC)-vasculaire gladde spier contractiliteit op basis van impedantie-veranderingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Labro Alain
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Rademakers Rosa
• Co-promotor: Snyders Dirk
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Weckhuysen Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De aorta is de belangrijkste arterie en voorziet de rest van het lichaam van zuurstofrijk bloed. Een dilatatie van de thoracale aorta leidt tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's (TAA). Deze verwijdingen zijn vatbaar voor bloedvatscheuren welke vaak tot plotse dood leiden. In 2016 hebben wij BGN (Biglycan) geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van een ernstige vorm van TAA en deze aandoening wordt nu Meester-Loeys syndroom (MLS) genoemd. Parallel aan onze observaties werden andere mutaties in BGN beschreven als de oorzaak van X-gebonden spondylo-epi-metafysaire dysplasie (X-SEMD), dat gekenmerkt wordt door een klein gestalte. Op basis van de huidige kennis is het onduidelijk welke mechanismen verklaren waarom sommige mutaties in BGN leiden tot X-SEMD en anderen tot MLS en waarom alleen MLS patiënten met BGN deletie een mild skeletaal fenotype ontwikkelen. Dit project heeft als doel deze vragen te beantwoorden door middel van de volgende objectieven: (1) karakterisatie van het fenotype en het pathomechanisme van muismodellen voor TAA en X-SEMD, (2) de verificatie van de functionele verschillen tussen BGN mutaties die MLS versus X-SEMD veroorzaken in een humaan celmodel en (3) de identificatie van de rol van een alternatieve splice-vorm van het biglycan eiwit in de ontwikkeling van skeletale kenmerken in MLS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Meester Josephina
• Co-promotor: Mortier Geert

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze financiering komt van de Vlaamse Overheid om de genetische centra in Vlaanderen te ondersteunen in hun kernopdrachten zoals onderzoek, onderwijs en patientenzorg. De financiering is jaarlijks hernieuwbaar na positieve evaluatie van het activiteitenverslag.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Promotor: Mortier Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Marfan syndroom (MFS) is een autosomaal dominante bindweefselziekte met pleiotrope manifestaties in de ogen, het skelet en cardiovasculaire systeem. Morbiditeit en mortaliteit worden meestal bepaald door aortawortel aneurysma dissecties of rupturen. Mutaties in het FBN1 gen, coderend voor fibrilline-1, zijn gekend als de genetische oorzaak, maar er is een slechte correlatie tussen de aard of locatie van de mutatie en het fenotype. Bovendien is er een brede intra- en interfamiliale fenotypische variabiliteit, van compleet asymptomatisch tot plotse dood op jonge leeftijd. De exacte onderliggende mechanismen zijn tot op heden ongekend. In dit project, heb ik gekozen voor een innovatieve strategie om de functionele effecten van een recurrente FBN1 mutatie te achterhalen en genetische modifiers van MFS-aortopathie te ontdekken, via volgende objectieven: (1) CRISPR-correctie van de recurrente FBN1 p.Ile2585Thr in patiënt-specifieke iPSC-VSMCs, en functionele vergelijking met mutatie-dragende en controle iPSC-VSMCs. (2) Whole-genome sequencing, en RNA-seq van patiënt iPSC-VSMCs van de extreme uiteinden van het fenotypische spectrum voor genetische modifier identificatie. (3) CRISPR-modificatie om hun modificerende capaciteit te evalueren. De functionele effecten van de FBN1 mutatie en de identificatie van genetische modifiers zal onze aortopathie-kennis verder uitbreiden, resulterend in innovatieve therapeutische strategieën en meer individueel gerichte behandelingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Van Den Heuvel Lotte

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Antracyclines zijn een belangrijk onderdeel van de chemotherapeutische behandeling van verscheidene maligniteiten. Het aantal patiënten dat kanker overleeft neemt toe. Dit maakt dat er steeds meer belang gehecht wordt aan de neveneffecten van chemotherapie op lange termijn. Van deze verscheidene toxische effecten op lange termijn, is cardiovasculaire toxiciteit de meest frequente. De kankerpatiënten van nu zijn mogelijks de patiënten met hartfalen van de toekomst. Er bestaat een belangrijk verschil in gevoeligheid tussen patiënten voor het ontstaan van cardiovasculaire toxiciteit, dewelke onvoldoende verklaard wordt door de aanwezigheid van gekende klinische risicofactoren. Daarom wordt vermoed dat een deel van deze variatie verklaard kan worden door genetische varianten. Titin is een belangrijk structureel proteïne van de hartspiercellen. Recent werd aangetoond dat genetische varianten in Titin voorbeschikken tot verschillende vormen van gedilateerde cardiomyopathie die klinisch gelijken op chemotherapie-geïnduceerde cardiomyopathie. Met dit onderzoeksproject hebben we als doel na te gaan of varianten in belangrijke structurele cardiale eiwitten, voornamelijk Titin, gepaard gaan met een verhoogd risico voor toxiciteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Craenenbroeck Emeline
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Boen Hanne

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Loeys-Dietz syndroom (LDS) is een genetische aandoening die gekenmerkt wordt door thoracale aorta aneurysma (TAA) of abnormale verwijding van de aorta. Dit kan leiden tot een aorta ruptuur of dissectie, welke een levensbedreigende complicatie vormt. LDS wordt veroorzaakt door genetische defecten in zes verschillende genen van de TGF? signalisatieweg (TGFBR1/2, SMAD2/3, TGFB2/3). Ondanks de vooruitgang die geboekt is in het ontrafelen van de genetische basis van LDS, begrijpen we nog steeds niet welke mechanismen verantwoordelijk zijn voor het variabele cardiovasculaire fenotype. Mijn project focust op patiënten van families met een pathogene SMAD3 variant die enerzijds geen aneurysma fenotype op oudere leeftijd en anderzijds wel op jonge leeftijd vertonen. Mijn hypothese is dat genetische modifiers van de primaire SMAD3 mutatie bijdragen tot het variabele fenotype in deze families. In dit project zal ik een innovatieve strategie toepassen om die genetische modifiers te identificeren. Ik zal koppelingsanalyse, gebaseerd op genoomwijde single nucleotide polymorfismen in twee grote SMAD3 families, combineren met genoom sequenering voor geselecteerde individuen. Daarnaast zal ik een SMAD3 iPSC-VSMC (vasculaire gladde spiercellen afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen) model ontwikkelen en karakteriseren, waarna ik de geïdentificeerde modifiers zal valideren met CRISPR/Cas9. Deze resultaten zullen ons meer inzicht brengen in de mechanismen betrokken bij LDS en TAA.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Velchev Joe Davis

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Brugada syndroom (BrS) is een erfelijke hartritmestoornis die tot plotse hartdood kan leiden. BrS is verantwoordelijk voor 12% van de gevallen van plotse hartdood, vaak op jonge leeftijd (< 40 jaar oud). Screening met de huidige diagnostische genen panels kan slechts in circa 30% procent van de BrS patiënten de ziekteveroorzakende genetische mutatie identificeren. Desondanks worden met deze testen vaak genetische varianten met onbekende betekenis (VUS) gevonden. Helaas is er een gebrek aan functionele studiemodellen die kunnen voorspellen of een VUS ziekteveroorzakend is. Daarom zal ik in mijn project twee "proof-of-concept" modellen ontwikkelen voor een gekende ziekteveroorzakende BrS mutatie in het CACNA1C gen: een hartspiercel model uit humane stamcellen en een vooruitstrevend transgeen zebravis model met fluorescente indicatoren in het hart. Door deze modellen functioneel te karakteriseren met innovatieve beeldvormingstechnieken, kan ik op het niveau van de cel en in het volledig hart het effect van deze mutatie analyseren en zo zijn bijdrage tot de ziekte evalueren. Na deze validatie, zal ik dezelfde strategie toepassen om het functionele effect van twee VUSsen, geïdentificeerd in twee BrS patiënten, te achterhalen. Deze vernieuwende studiemodellen en technieken zullen het mogelijk maken om accuraat te voorspellen of een VUS ziekteveroorzakend is, waardoor behandelaars meer specifieke risicoanalyse en preventie strategieën zullen kunnen toepassen in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Schepers Dorien
• Mandaathouder: Vandendriessche Bert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De aorta is de belangrijkste arterie en voorziet de rest van het lichaam van zuurstofrijk bloed. Een dilatatie van de thoracale aorta leidt tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's (TAA). Deze verwijdingen zijn vatbaar voor bloedvatscheuren welke vaak tot plotse dood leiden. In 2016 heb ik BGN (Biglycan) geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van een ernstige vorm van TAA en deze aandoening wordt nu Meester-Loeys syndroom (MLS) genoemd. In parallel met mijn observaties werden andere mutaties in BGN beschreven als de oorzaak van X-gebonden spondylo-epi-metafysaire dysplasie (X-SEMD), die gekenmerkt wordt door een klein gestalte. Op basis van de huidige kennis is het onduidelijk welke mechanismen verklaren waarom sommige mutaties in BGN leiden tot X-SEMD en anderen tot MLS en waarom alleen MLS patiënten met BGN deletie een mild skeletaal fenotype ontwikkelen. Dit project heeft als doel deze vragen te beantwoorden door middel van de volgende objectieven: (1) karakterisatie van het fenotype en het pathomechanisme van muismodellen voor TAA en X-SEMD, (2) de verificatie van de functionele verschillen tussen BGN mutaties die MLS versus X-SEMD veroorzaken in een humaan celmodel en (3) de identificatie van de rol van een alternatieve splice-vorm van het biglycan eiwit in de ontwikkeling van skeletale kenmerken in MLS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Meester Josephina

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een thoracaal aorta-aneurysma (TAA) is een abnormale verwijding ven de thoracale aorta, wat veroorzaakt wordt door verzwakking van de aortawand. TAAs gaan gepaard met een significant risico op aorta-dissecties of -rupturen. Deze laatsten leiden frequent tot plotse dood en laten familieleden verward en bang achter. Mutaties in meer dan 30 genen zijn gelinkt aan TAA en verklaren ongeveer 30% van de patiënten. Hun identificatie en functionele karakterisatie zijn reeds erg belangrijk geweest in het ontcijferen van de pathogenese van TAA. De pathomechanistische TAA puzzel is echter nog niet volledig gelegd, wat identificatie en ontwikkeling van goede predictieve biomerkers of therapieën voor TAA belemmert. In onze Cardiogenetica onderzoeksgroep ontdekten we recent dat recessieve mutaties in IPO8 oorzaak kunnen zijn van een TAA syndroom dat sterke gelijkenissen vertoont met Marfan syndroom, Loeys-Dietz syndroom en Shprintzen-Golgberg syndroom. Tot op heden is er weinig gekend over de functie van IPO8, behalve dat het betrokken is bij cytosol-naar-nucleus transport van cargo eiwitten (inclusief SMAD eiwitten). Dit project bouwt verder op deze bevinding en heeft als doel de huidige moleculaire TAA kennis en de behandelingsstrategieën van TAA patiënten te verbeteren door (1) IPO8-gerelateerde processen te bestuderen in patiënt en controle-afgeleide cellen, en (2) nieuwe potentiële medicijnen voor IPO8-gerelateerde aortopathy te vinden aan de hand van een cel-gebaseerde metalloproteinase inhibitie assay.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verstraeten Aline
• Co-promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Thoracale aorta aneurysma en dissectie (TAAD) is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de Westerse populatie. Aangezien 20% van de patiënten een positieve voorgeschiedenis heeft, is er een significante bijdrage van genetische factoren tot TAAD ontwikkeling. Tientallen TAAD genen werden reeds geïdentificeerd. Hoewel mutaties in deze genen niet alle patiënten kunnen verklaren, is hun identificatie cruciaal geweest in het ontcijferen van de ziektemechanismes, namelijk verstoorde extracellulaire matrix homeostase, ontregelde TGFbeta signalisatie en verminderde contractie van de gladde spiercellen. Dankzij de ontwikkeling van next-generation sequencing technologieën, anticipeer ik dat de identificatie van andere genetische TAAD oorzaken evident zal zijn. De nieuwe uitdaging bestaat er nu uit om te bepalen waarom sommige mutatiedragers op jonge leeftijd aan TAAD sterven, terwijl anderen asymptomisch blijven. Zulke variabiliteit wordt zelfs binnen éénzelfde familie geobserveerd, wat betekent dat de primaire mutatie an sich dit fenomeen niet kan verklaren. Voor dit project heb ik zorgvuldig vier strategieën geselecteerd om genetische modifiers voor TAAD te identificeren gebruikmakend van humane en murine TAAD modellen. Identificatie van deze modificerende factoren zal de huidige kennis omtrent TAAD significant verbeteren, precisiegeneeskunde mediëren en nieuwe targets voor toekomstige therapieën aanleveren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een thoracaal aorta-aneurysma (TAA) is een abnormale verwijding ven de thoracale aorta, wat veroorzaakt wordt door verzwakking van de aortawand. TAAs gaan gepaard met een significant risico op aorta-dissecties of -rupturen. Deze laatsten leiden frequent tot plotse dood en laten familieleden verward en bang achter. Mutaties in meer dan 30 genen zijn gelinkt aan TAA en verklaren ongeveer 30% van de patiënten. Hun identificatie en functionele karakterisatie zijn reeds erg belangrijk geweest in het ontcijferen van de pathogenese van TAA. De pathomechanistische TAA puzzel is echter nog niet volledig gelegd, wat identificatie en ontwikkeling van goede predictieve biomerkers of therapieën voor TAA belemmert. In onze Cardiogenetica onderzoeksgroep ontdekten we recent dat recessieve mutaties in IPO8 oorzaak kunnen zijn van syndromale TAA. Mijn doctoraatsproject bouwt verder op deze bevinding en heeft als doel de huidige moleculaire TAA kennis en de behandelingsstrategieën van TAA patiënten te verbeteren door (1) een Ipo8 knockout muislijn te karakteriseren, (2) IPO8-gerelateerde processen te bestuderen in patiënt en controle-afgeleide cellen, en (3) nieuwe potentiële medicijnen voor IPO8-gerelateerde aortopathy te vinden aan de hand van een cel-gebaseerde metalloproteinase inhibitie assay.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Van Gucht Ilse

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Plotse hartdood wordt bij jonge mensen voornamelijk veroorzaakt door overerfbare hartziekten. Mutaties in genen die zorgen voor een normale hartslag, liggen hier vaak aan de oorzaak. Er zijn reeds verschillende genen geïdentificeerd die plotse hartdood veroorzaken. Maar voor een groot deel van de patiënten, zijn de genetische test niet conclusief omdat er een genetische variant met ongekende betekenis wordt geïdentificeerd (zogenaamde VUS). In dit project, wil ik een nieuwe model ontwikkelen om het effect van deze mutaties op het hart in vivo te bestuderen. Hiervoor zal ik een nieuwe zebravislijn ontwikkelen waarbij de elektrische signalen en chemische calcium signalen in het hart worden omgezet naar fluorescente licht signalen. Zebravissen zijn de eerste dagen van hun leven doorzichtig waardoor dit diermodel zich er perfect toe leent om deze signalen te visualiseren in vivo. Ik zal het nieuwe ontwikkelde zebravismodel gebruiken om één specifieke cardiale aandoening beter te begrijpen, namelijk catecholaminergische polymorfische ventriculaire tachycardie (CPVT). Deze aandoening wordt gekenmerkt door abnormale calcium signalisatie in het hart waardoor mijn methode uiterst geschikt is om CPVT te bestuderen. Zowel in de literatuur als in onze eigen Cardiogenetica Kliniek, zijn reeds verschillende CPVT families geïdentificeerd met een onduidelijk overerfpatroon. Met mijn assay zal ik de mechanismen van CPVT in deze families kunnen blootleggen, de resultaten van de genetische testen kunnen verduidelijken en hierdoor dus bijdragen tot een verbeterde diagnostische screening voor CPVT.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Schepers Dorien
• Mandaathouder: Sieliwonczyk Ewa

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De aorta is de belangrijkste arterie en voorziet de rest van het lichaam van zuurstofrijk bloed. Een dilatatie van de thoracale aorta leidt tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's (TAA). Deze verwijdingen zijn vatbaar voor bloedvatscheuren welke vaak tot plotse dood leiden. In 2016 heb ik BGN (Biglycan) geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van een ernstige vorm van TAA en deze aandoening wordt nu Meester-Loeys syndroom (MLS) genoemd. In parallel met mijn observaties werden andere mutaties in BGN beschreven als de oorzaak van X-gebonden spondylo-epi-metafysaire dysplasie (X-SEMD), die gekenmerkt wordt door een klein gestalte. Op basis van de huidige kennis is het onduidelijk welke mechanismen verklaren waarom sommige mutaties in BGN leiden tot X-SEMD en anderen tot MLS en waarom alleen MLS patiënten met BGN deletie een mild skeletaal fenotype ontwikkelen. Dit project heeft als doel deze vragen te beantwoorden door middel van de volgende objectieven: (1) karakterisatie van het fenotype en het pathomechanisme van muismodellen voor TAA en X-SEMD, (2) de verificatie van de functionele verschillen tussen BGN mutaties die MLS versus X-SEMD veroorzaken in een humaan celmodel en (3) de identificatie van de rol van een alternatieve splice-vorm van het biglycan eiwit in de ontwikkeling van skeletale kenmerken in MLS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Meester Josephina

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Brugada syndroom is een erfelijke elektrische stoornis van het hart, die wordt gekenmerkt door een onregelmatig hartritme. Dit kan levenslang onopgemerkt blijven, maar ook leiden tot plotse hartdood, typisch in patienten tussen 25 en 55 jaar oud. Meer dan 25 genen werden reeds geidentificeerd waarin een oorzakelijke mutatie kan gevonden worden in ongeveer 30% van de BrS patienten. De vraag blijft waarom in dezelfde familie personen met exact dezelfde genetisch variant volledig asymptomatisch blijven, terwijl anderen episodes van aritmie doormaken of zelfs plotse dood. Ik zal een antwoord op deze vraag zoeken in een groep families met een gekende mutatie in het SCN5A gen die BrS veroorzaakt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Mandaathouder: Simons Eline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Expansie van de thoracale aorta (aneurysma's; TAA) gaat gepaard met een significant risico op aorta dissecties/rupturen. Deze laatsten kunnen tot ernstige interne bloedingen leiden, vaak met de dood tot gevolg. Tot op heden werden reeds meer dan 20 TAA-genen geïdentificeerd. Desalniettemin is het genetische en mechanistische ziekteplaatje nog lang niet compleet, wat de ontwikkeling van beloftevolle diagnostische tools en therapieën bemoeilijkt. Dit project heeft als doel de pathomechanistische TAA puzzel verder op te lossen aan de hand van de identificatie en functionele karakterisatie van nieuwe protectieve en risico-verhogende TAA-genen. Sterke argumenten wijzen erop dat ten minste één nog te identificeren TAA-gen op het X-chromosoom ligt. Recent identificeerde onze onderzoeksgroep inderdaad een nieuw X-gebonden gen, biglycan (BGN). Interessant genoeg blijken enkele muisstammen over een intrinsieke beschermende factor voor BGN-gerelateerde TAA te beschikken. Wij zullen deze protectieve factor bepalen, en vervolgens nagaan of dit protectief effect ook naar de mens getransleerd kan worden. Het tweede genetische luik van dit project bouwt verder op de observatie dat vrouwen met het syndroom van Turner (TS), dewelke de korte arm van het X-chromosoom of het volledige X-chromosoom missen, opvallend frequent met TAA presenteren. De reeds gekende X-gebonden TAA-genen bevinden zich echter allen op de lange arm van het X-chromosoom. Bijgevolg ambiëren we een nieuw Xp-gebonden TAA gen te identificeren via X-chromosoom sequenering in TS vrouwen. Ten slotte zal aan de hand van patiëntstalen en transgene cel- en diermodellen het pathophysiologisch effect van de gevonden ziekte-gerelateerde varianten functioneel nagegaan worden, met als doel de reeds opgehelderde ziekte-pathways verder te karakteriseren, of er zelfs nieuwe te ontdekken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Brugada syndroom is een erfelijke hartaandoening, welke zich presenteert met hartritmestoornissen. Vaak verloopt de aandoening asymptotisch en kan dus volledig onopgemerkt verlopen. Toch treed er soms toch plotse dood op, meest typisch bij patiënten tussen 25 en 55 jaar. De eerste graadsverwanten hebben ook een risico van 50% om aangetast te zijn. Alhoewel er al verschillende genen geïdentifceerd zijn die aan de basis liggen van Brugada syndroom, is bij 75% van de patiënten de oorzaak onbekend. Dit project gaat op zoek naar nieuwe genetische oorzaken van Brugada syndroom in 10 Brugada families. In deze families zullen we telkens 3 individuen genoomsequeneren en in de grootste families zullen we ook koppelingsonderzoek uitvoeren. Na genetische identificatie van nieuwe oorzaken van Brugada syndroom zullen we deze functioneel karakteriseren in geïnduceerde pluripotente stamcellen. Dit laat toe om de hartomgeving te "simuleren" en in vitro het effect van de mutaties te bestuderen. Dit zal leiden tot een beter moleculair inzicht in de onderliggende mechanismes van Brugada syndroom met als doel betere behandelingsstrategieën en beter risicopredictie te voorzien.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Mandaathouder: Nijak Aleksandra

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Erfelijke hartritmestoornissen (ICA) zijn een groep van voornamelijk autosomaal dominante aandoeningen die gekenmerkt worden door een verstoorde actiepotentiaal in het hart die kan leiden tot plotse dood op jonge leeftijd. Hoewel er momenteel al meer dan 50 genen geassocieerd werden met ICA, blijft de precieze genetische oorzaak ongekend in ongeveer 70% van de patiënten. Bovendien zijn deze erfelijke hartritmestoornissen genetisch en fenotypisch heterogeen en in een moleculair diagnostische setting worden veel varianten met onzekere pathogene betekenis gedetecteerd. Dit belemmert een juiste risico inschatting en daarmee ook efficiënte preventief en therapeutisch beleid van de patiënt. In een unieke interfacultaire samenwerking tussen het Centrum Medische Genetica, het Departement Cardiologie, het Laboratorium voor Experimentele Hematologie en het Laboratorium voor Moleculaire Biofysica, Fysiologie en Farmacologie, beogen wij deze noden aan te pakken in een project met twee hoofddoeleinden: de identificatie van nieuwe causale genen voor ICA en de ontwikkeling van een diagnostische tool die toelaat het effect van genetische varianten functioneel fenotypisch te karakteriseren. Het eerste doel zal bereikt worden aan de hand van koppelingsstudies en genoomsequenering in klinisch goed gekarakteriseerde maar genetisch onopgeloste families. Genidentificatie wordt gevolgd door functionele karakterisatie van de kandidaat-varianten. Het tweede doel zal gerealiseerd worden door middel van de constructie en elektrofysiologische karakterisatie van heterologe expressiesystemen en cardiomyocyten gedifferentieerd uit patiënt specifieke geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC-CM). Als een proof-of-principle zullen we vertrekken van fibroblasten van familieleden met dezelfde identieke SCN5A founder mutatie maar verschillende fenotypische ernst en nadien zullen we ook SCN5A varianten van onbekende betekenis bestuderen in het iPSC-CM model. Deze weloverwogen aanpak in combinatie met de expertise van de verschillende deelnemende onderzoeksgroepen zal ons zeker in staat stellen om de verwachte doeleinden van dit project te bereiken. Zo kan een genetische diagnose in een groter aantal ICA families gesteld worden en vertaald worden in een gepersonaliseerde functionele interpretatie van het genetische resultaat in patiënten en familieleden. Dit laat toe om een juiste risico inschatting te maken, correcte individuele klinische beslissingen te nemen en preventieve of therapeutische middelen efficiënt te gebruiken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Snyders Dirk

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De aorta fungeert als de verantwoordelijke ader voor bloeddistributie van het hart naar alle distale delen van het lichaam. Expansie van de thoracale aorta (aneurysma's; TAA) kan tot aorta dissecties of rupturen leiden, dewelke met ernstige interne bloedingen geassocieerd zijn en vaak in plotse dood resulteren. Aangezien verwanten van TAA patiënten eveneens een significant verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte hebben, spelen genetische defecten een prominente rol in het ziekteproces. Verschillende argumenten suggereren dat ten minste één TAA-veroorzakend gen op het X-chromosoom gelokaliseerd is, zo is TAA bijvoorbeeld frequenter in mannen (~hebben per definitie maar één X-chromosoom) en in vrouwen met het Turner syndroom (TS, ~veroorzaakt door gedeeltelijke of volledige deletie van één X-chromosoom). Recent identificeerden we in onze groep TAA-veroorzakende genetische defecten in het biglycan (BGN) gen, een gen dat op de lange arm van het X-chromosoom gelokaliseerd is. Dit project bouwt gedeeltelijk verder op deze bevinding. Het doel is namelijk om (1) de rol van BGN promotor variatie in niet-syndromale TAA patiënten op te helderen, (2) de downstream consequenties van verlies aan BGN te bepalen en (3) een genetische modifier voor BGN-gerelateerde TAA in muis te identificeren. Aangezien voornamelijk TS patiënten zonder korte arm van het X-chromosoom (Xp) frequenter met TAA presenteren, is het erg waarschijnlijk dat er ook nog een Xp-gebonden TAA-gen bestaat. Bijgevolg omvat doel (4) van dit project identificatie van een Xp aortopathiegen gebruikmakend van X-chromosoom sequenering in TS meisjes.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Opdat humane cellen kunnen groeien, delen en zich ontwikkelen, moeten ze de genetische code correct lezen en interpreteren. Dit proces wordt gemedieerd door eiwitten die tot het cohesinecomplex behoren. Personen waarin deze eiwitten gemuteerd zijn ontwikkelen diverse zeldzame aandoeningen, cohesinopathieën genaamd. Cohesinopathieën worden vaak fenotypisch gekarakteriseerd door cardiovasculaire afwijkingen, alsook ontwikkelingsstoornissen, vertraagde groei, etc. In dit project zullen we specifiek twee cohesinopathieën die het hart aantasten bestuderen, namelijk het Cornelia de Lange syndroom (CdLS) en het "Chronic Atrial and Intestinal Dysrhythmia" (CAID) syndroom. Het ultieme doel van dit project is beter te begrijpen wat deze ziektes op het moleculaire niveau gemeenschappelijk hebben, en wat hen van elkaar onderscheidt. Specifieker, zullen we hiervoor de volgende stappen ondernemen: 1) We zullen patiënt- en controle-afgeleide cellulaire ziektemodellen creëren, waarin we de onderdelen van het genetisch circuit die niet correct functioneren op celniveau zullen bepalen. 2) We zullen transgene diermodellen bestuderen met dezelfde mutaties als diegene die we in patiënten identificeerden. Dit zal ons toelaten onderdelen van het genetisch circuit die niet correct functioneren op organismeniveau te bepalen. 3) We zullen interactiepartners van de gekende genen die het fenotype verergeren of verbeteren op celniveau identificeren. Deze resultaten zullen ons helpen deze groep van zeldzame, doch erg ernstige aandoeningen, beter te begrijpen. Bovendien zullen ze op termijn toelaten nieuwe medicijnen op een doordachtere manier te ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bicuspide aortaklep, gedefinieerd als een hartklep die slechts twee klepblaadjes heeft in plaats van de normale drie, is met een prevalentie van 1-2% de meest frequente congenitale hartafwijking. De aandoening blijft meestal onopgemerkt, maar in ten minste 10% van de patiënten ontwikkelen thoracale aorta aneurysmata zich. Wanneer deze laatsten niet op tijd ontdekt worden, kunnen ze tot aorta dissecties leiden, dewelke met een erg hoge mortaliteit gepaard gaan. Omwille van de hoge prevalentie, representeert deze aandoening dus een belangrijk probleem voor onze gezondheidszorg. Vroeger werd aangenomen dat abnormale stroming van het bloed als gevolg van de bicuspide klep aan de grondslag van aneurysmavorming lag. Ondertussen hebben erfelijkheidsstudies echter aangetoond dat genetische defecten zowel het klepdefect als het aneurysma kunnen verklaren. Overerving van deze cardiovasculaire manifestaties gebeurt doorgaans volgens een autosomaal dominant model. Variabele penetrantie en expressiviteit zijn gebruikelijk, wat identificatie van causale genen bemoeilijkt. Dankzij een nieuwe generatie sequeneringsmethodes kunnen we dit euvel echter overkomen. Door middel van state-of-the-art DNA sequeneringsmethodes, miRNA profilering en onderzoek naar de betrokken signalisatie pathways, zal dit project significant bijdragen aan de opheldering van de genetische oorzaken van bicuspide aortaklep-geassocieerde aortopathie. Bovendien zal essentiële kennis aangaande de pathogenese van aorta aneurysmata onthuld worden en nieuwe therapeutische targets aangeleverd worde.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Mandaathouder: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Hul Wim

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De bicuspide aortaklep (BAV) is met een prevalentie van 1–2% de meest voorkomende congenitale hartafwijking. Tien tot twintig procent van de BAV patiënten ontwikkelen thoracale aorta-aneurysma's (TAA). Wanneer TAA niet behandeld worden, kunnen deze leiden tot levensbedreigende aorta dissecties en –rupturen. Het is daarom van essentieel belang om TAA tijdig te identificeren in BAV patiënten, om de progressie continu op te volgen en om ze te behandelen. Het algemeen doel is om de genetische basis van BAV/TAA te identificeren, de geïdentificeerde genen te karakteriseren en de pathogenese op te helderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Luyckx Ilse

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Claeys Marc
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Vrints Christiaan

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van den Bulcke Tim
• Mandaathouder: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bicuspide aortaklep (BAV), een aortaklep bestaande uit twee in plaats van drie kleppen, is de meest voorkomende congenitale hartafwijking met een prevalentie van 1 tot 2% in de algemene populatie. Deze hartafwijking blijft vaak asymptomatisch, nochtans kunnen aneurysma's in de ascenderende aorta ontwikkelen in 10-20% van de BAV patiënten. Wanneer dit niet tijdig opgemerkt wordt, bestaat de kans op aorta dissectie wat fataal kan zijn. Door de prevalente aard van de aandoening vormt BAV een belangrijk gezondheidsprobleem. Historisch werd gedacht dat de abnormale bloedstroom in de bicuspide aortaklep leidde tot aneurysma vorming. Maar recent is gebleken dat de genetische contributie zeer belangrijk is en men gaat er nu vanuit dat dezelfde genetische factoren bijdragen tot de ontwikkeling van de klepafwijking en de vorming van aorta aneurysma's. Het erfelijkheidspatroon is het meest consistent met een autosomaal dominante aandoening met variabele penetrantie en expressiviteit. In dit project wordt gefocust op twee doelen. Ten eerste zullen we de potentiële contributie van de canonische en niet-canonische TGFβ signaalcascades in BAV onderzoeken, welke sterk betrokken zijn in Marfan-gerelateerde aorta aneurysma's. Daarnaast willen we de genetische basis van BAV identificeren door gebruik te maken van een state-of-the-art techniek: whole exome sequencing.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Gillis Elisabeth

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds Fondation LEDUCQ. UA levert aan Fondation LEDUCQ de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een bicuspiede aorta klep is het meest voorkomende congenitale hart defect. Het is geassocieerd met aneurysmafs van de aorta ascendens waardoor het een belangrijk gezondheidsprobleem vormt. Het overervingspatroon is meest suggestief voor een autosomaal dominante aandoening met variabele penetrantie en expressiviteit. In dit project zullen we de genetische basis identificeren aan de hand van copy number variation analyse en whole exome sequencing en de potentiele contributie van TGFβ signalisatie cascades onderzoeken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bicuspide aortaklep (BAV) is één van de meest voorkomende aangeboren hartafwijkingen met een geschatte prevalentie van 1-2%. Deze afwijking blijft meestal asymptomatisch, maar ascenderende aorta aneurysma's kunnen ontwikkelen in 10-20% van de gevallen. Momenteel gaat men ervan uit dat dezelfde genetische factor van toepassing is op de ontwikkeling van een klepafwijking en de vorming van een thoracaal aorta aneurysma (TAA). Eén van de belangrijkste doelen van dit project is dan ook identificatie van de genetische basis van BAV/TAA, dit door middel van "next generation sequencing".

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Gillis Elisabeth

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De hoofddoelstelling van dit project is de toepassing van nieuwe genetische technologie in de preventie, diagnose en behandeling van patiënten en familieleden met risico voor plotse dood (SCD, door aorta aneurysma's (TAA), primaire elektrische aandoeningen (PED) en cardiomyopathieën (CM). Om de projectdoelstellingen te bereiken, worden een aantal bestaande technologieën gecombineerd, protocols gevalideerd en geïmplementeerd en enkele sleutelprocessen van genetische counseling geëvalueerd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Schepers Dorien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Paelinck Bernard
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Co-promotor: Vrints Christiaan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De doelstellingen van dit project zijn: 1. De identificatie van het moleculaire defect in een familie waarin aorta aneurysma's en polykystische nierziekten samen segregeren. 2. Studie van de extracellulaire matrix en de rol van de canonieke en niet-canonieke TGFbeta signalisatie in aorta aneurysma's van polykystische nierpatiënten en muizenmodellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Aneurysmal Pathology Foundation. UA levert aan Aneurysmal Pathology Foundation de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Sinds de voltooiing van het humane genoom project in 2003 en de volledige ontrafeling van de code van het menselijke genoom, is het onderzoek in de medische genetica met rasse schreden vooruitgaan zowel op technologisch vlak als op het vlak van kennis. Een beter inzicht in de structuur en functie van het menselijke genoom heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe onderzoeksmethodes die snel kunnen toegepast worden in studie van humane aandoeningen. Deze genetische revolutie heeft geleid tot de ontwikkeling van een geïndividualiseerde geneeskunde waarbij genetische informatie gebruikt wordt voor een betere diagnosestelling, behandeling en preventie van ziekten. In het verleden nam de identificatie van ziektegenen heel veel tijd en middelen in beslag en kon vaak enkel gebruik gemaakt worden van grote families met meerdere aangetaste individuen. Door middel van positionele clonering met koppelingsanalyse werden de verantwoordelijke genomische regio's geïdentificeerd binnen de familie. Nadien nam het vaak nog verschillende jaren in beslag om de causale variant (mutatie) in de genomische regio te vinden. Enkel nadat deze mutaties gevonden werden, kon onderzoek starten naar de ziekteveroorzakende mechanismes met als doel nieuwe aanknopingspunten voor behandelingsstrategieën te ontdekken. Over de laatste jaren leidde de ontwikkeling van een nieuwe sequeneringstechnologie tot een drastische daling van de kosten en een significante toename van de analyse snelheid. Met deze "volgende generatie sequeneringstechnologie" is het mogelijk geworden om het genoom van één enkel individu te analyseren. In dit project willen we deze technologie gebruiken om met behulp van "exoom" sequencing nieuwe genen te identificeren. Met deze toepassing concentreren we ons op het coderende deel van het genoom (het exoom) dat slechts 1% van het gehele humane genoom vertegenwoordigt maar naar schatting wel 85% van alle ziekteveroorzakende mutaties bevat. We willen deze nieuwe krachtige technologie implementeren om het proces van genidentificatie te versnellen zodat we ons onmiddellijk kunnen richten op een beter begrip van de pathogenese en zo de translatie naar de klinische zorg kunnen faciliteren. In de beginfase zullen we deze strategie gebruiken voor de studie van twee groepen aandoeningen waarvoor de promotoren een sterke klinische expertise hebben uitgebouwd, met name aneurysmata en skeletdysplasieën. De analysestrategieën die tijdens dit project geoptimaliseerd worden, kunnen later als een model dienen voor de studie van andere cardiovasculaire aandoeningen (bijvoorbeeld geleidingsstoornissen of cardiomyopathieën) of andere meer frequent voorkomende aandoeningen (zoals osteoarthrose of osteoporose) met complexe genetische basis. Bovendien zullen de bio-informatica toepassingen die tijdens dit project ontwikkeld worden, geëxtrapoleerd kunnen worden naar andere humane aandoening met een genetische basis. Tijdens dit project zijn er drie belangrijke doelstellingen. Ten eerste zullen we klassieke koppelingsanalyses combineren met exoom sequencing ten einde nieuwe ziektegenen te identificeren. Ten tweede, zullen we exoom sequencing toepassen om het moleculair screeningsproces in genetisch heterogene aandoeningen te vergemakkelijken. Dit zal de tijd nodig voor een moleculaire bevestiging van een klinische diagnose drastisch verminderen. Ten derde zullen we exoom sequencing gebruiken om het verantwoordelijke genetische defect op te sporen in sporadische patiënten met aandoeningen waarvoor geen genen bekend zijn of waarvoor de gekende causale genen zijn uitgesloten. Dit project zal de basis vormen voor verder functionele onderzoek met het oog op een beter begrip van de ziekteveroorzakende mechanismen. Daarenboven zal het ook een platform opleveren die andere onderzoekers in de mogelijkheid zullen stellen de genetische basis van andere ziekten te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de NMF. UA levert aan de NMF de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Mortier Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mortier Geert
• Mandaathouder: Loeys Bart

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject