Medeplichtig? Het in kaart brengen van microglia astrocyt communicatie in de ziekte van Alzheimer.
Abstract
De ziekte van Alzheimer (AD) is een complexe neurodegeneratieve ziekte gekenmerkt door de accumulatie van bèta-amyloïd plaques, intracellulaire tau, een verlies aan neuronen, astrogliose en inflammatie. Microglia zijn al gekend als de kern van deze inflammatie, maar dit doen ze niet alleen Geactiveerde microglia veroorzaken in astrocyten het reactieve A1 fenotype, wat wijst op een gecoördineerde multi cellulaire response. In dit project zal ik aan de hand van single-cell RNA-sequencing de microglia-astrocyt communicatie in kaart brengen, om finaal een ziekte geassocieerde veranderingen in communicatie vast te stellen. Ik zal gebruik maken van AD muis modellen waarbij ik 1) het astrocyt transcriptoom zal bestuderen zowel in de aanwezigheid van muis en humane microglia en na farmacologische behandeling met PLX3397 om de microglia te verwijderen. 2) Ik zal fysieke interactie bestuderen aan de hand van RABID-seq en single-cell multiomics. Hierbij zal ik patronen van fysieke interactie van microglia en astrocyten in kaar brengen. 3) Ik zal een grote dataset hebben opgebouwd met microglia-astrocyt interactiepatronen die ik zal valideren in humaan weefsel. Dit biologisch en computationeel kader om cel-cel interactie te bestuderen is uniek en zal cruciaal zijn om de moleculaire basis van cellulaire fenotypes te begrijpen. Finaal zal dit onderzoek nieuw licht schijnen op het ziekte mechanisme van AD en potentieel nieuwe therapieën.Onderzoeker(s)
- Promotor: Mancuso Renzo
- Mandaathouder: Bijnens Baukje
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Van gen naar functie: het ontrafelen van de moleculaire mechanismen van Alzheimer-geassocieerde ABCA7-risicovarianten in microglia met behulp van patiënt iPSC's en chimere muismodellen.
Abstract
De ziekte van Alzheimer (AD) is een complexe neurodegeneratieve ziekte en wereldwijd de meest voorkomende vorm van dementie. AD wordt gekenmerkt door accumulatie van amyloïde-β-plaques en tau, waarin genetica een fundamentele rol speelt. Grootschalige genetische studies plaatsen microglia disfunctie centraal in de etiologie van AD, waarbij genetische varianten worden geclassificeerd in drie routes: ontsteking, lipidenmetabolisme en endocytose. Toch ontbreken de functionele gegevens die het verband tussen deze varianten, microglia routes en AD valideren. Het is dus noodzakelijk om de bijdrage te begrijpen van individuele risicogenen aan de functie van microglia. In dit project wil ik de rol van het risicogen ATP-bindende cassette transporter, subfamilie A lid 7 (ABCA7) ontrafelen door de moleculaire mechanismen te achterhalen van twee hoog-risico AD varianten (kans=2.8,4.5). Hiervoor zal ik isogene cellijnen creeëren met behulp van iPSC-verkregen microglia van patiënten en geavanceerde CRISPR-technieken. Ik zal gebruik maken van onze nieuwe gehumaniseerde chimere muismodellen en multi-OMICS technieken om het verschil tussen zieke en gezonde microglia te bepalen. Bovendien, aangezien ABCA7 een belangrijke lipide transporter is in de hersenen die gelinkt is aan alledrie de routes, zal ik hierop de impact bepalen van een gewijzigde lipidenhomeostase. Het resultaat van dit project zal dus belangrijke inzichten opleveren in onderzoek naar AD en nieuwe therapeutische strategiën.Onderzoeker(s)
- Promotor: Mancuso Renzo
- Mandaathouder: Bijnens Baukje
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject