Onderzoek Behrouz Hassannia

Abstract

Neuroblastoom is de meest voorkomende neurale tumor buiten de hersenen van heel jonge kinderen. Een aanzienlijk deel van neuroblastoma patiënten vertonen een hoog-risico neuroblastoom. Deze kinderen hebben een slechte prognose, reageren niet op therapieën of hervallen. Daarom is er een grote nood aan nieuwe behandelingsstrategieën. Recent, heeft onze onderzoeksgroep een nieuwe manier gevonden om agressieve therapieresistente neuroblastoom cellen te laten sterven in muizen. Dit door een soort biologische roest te initiëren, in vakjargon 'ferroptose' genoemd. Ferroptose laat de membranen van cellen wegroesten, waardoor de cel snel sterft. Door het in te bedden in een nanodeeltje kon het labo bijwerkingen minimaliseren en de gerichte opname in tumoren verbeteren. Echter, om volledige regressie van de tumor te verwezenlijken en herval te vermijden, is het nodig om het roest proces efficiënter te maken. Het doel van dit project, is daarom om de neuroblastoom te reconditioneren naar een ferroptose-gevoelige toestand, door in te werken op anti-ferroptose mechanismen in kanker cellen. Bovendien, zullen de ferroptose-sensitiserende agentia ingekapseld worden in nanodeeltjes die momenteel gebruikt worden in Covid-19 RNA vaccins. Deze ferroptose-sensitiserende nanodeeltjes zullen getest en gevalideerd worden in cel- en patiënt-afkomstige muis kanker modellen en zo het pad effenen naar een klinische vertaling van ferroptose als toekomstige kanker therapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Hassannia Behrouz
• Mandaathouder: Koeken Ine

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening die het gevolg is van aggregatie van het Tau-eiwit en amyloïde-β (Aβ) -plaques in de hersenen. De meest voorkomende oorzaak van de aggregatie en pathogeniteit van de karakteristieke afwijkende eiwitten, β-amyloïde, Tau, α-synucleïne en TDP43, bij neurodegeneratieve ziektes is een ontregeld ijzermetabolisme. Studies hebben aangetoond dat ijzer Tau-fosforylering kan reguleren door de activiteit van meerdere kinasen te induceren. De betrokkenheid van door ijzer en vrije radicalen gemedieerde lipideperoxidatieletsels bij de pathogenese van AD wordt verder ondersteund door de recente ontdekking van ferroptose, een necrotisch celdoodproces veroorzaakt door ijzer gekatalyseerd lipideperoxidatie. Preliminaire data bekomen in ons labo suggereren dat het blokkeren van Tau-fosforylering, bijvoorbeeld via ferroptosis-inhbitoren, een interessante therapeutische benadering zou kunnen zijn om Tau-aggregatie en bijbehorende neuronale dood bij AD en andere neurodegeneratieve 'Tauopathieën' te verminderen. Ons labo ontdekte eerder een niet-canonieke vorm van ferroptose veroorzaakt door een overmaat aan labiel ijzer. In samenwerking met het medicinale chemielab (Prof. K. Augustijns, UA) hebben we ook een nieuwe generatie ferroptose-remmers ontwikkeld en gekarakteriseerd, die superieure farmacologische eigenschappen vertonen ten opzichte van de huidige referentie-ferroptoseremmers, bij het beschermen tegen verschillende door ferroptose aangestuurde experimentele ziektemodellen, waaronder neurodegeneratie bij experimentele multiple sclerose. Deze nieuwe klasse van ferroptoseremmers maakt het mogelijk om de wisselwerking van ijzerafhankelijke lipideperoxidatie te bepalen met kinase signaalwegen betrokken bij Tau-fosforylatie en door ferroptose geïnduceerde neurodegeneratie. Binnen de huidige subsidieaanvraag willen we ferroptose-afhankelijke inhibitie van Tau-kinases identificeren door ferroptose te blokkeren in twee celmodellen van de ziekte van Alzheimer, aan de hand van innovatieve fosfo-peptidoom kinoomactiviteitsprofilering gevolgd door kinobead-fosfoproteomische validatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Hassannia Behrouz

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuroblastoma is de meest voorkomende neuronale tumor buiten de hersenen van heel jonge kinderen. Deze agressieve vorm van neuroblastoma is vaak vergezeld van een verhoogde resistentie tegen huidige chemotherapieën door genetische defecten in de moleculaire mechanismen die normaal de kankercellen doet sterven. Daarom is het een uitdaging om nieuwe moleculaire mechanismen te vinden die kankercellen doden. Recent, hebben we een nieuwe manier gevonden om agressieve therapieresistente neuroblastoma te laten sterven in muizen door een soort biologische roest te initiëren, in vakjargon 'ferroptose' genoemd. Ferroptose laat de membranen van cellen wegroesten, waardoor de cel snel sterft. Door het in te bedden in een Nano-capsule konden we bijwerkingen minimaliseren en gerichte opname door tumor verbeteren. Echter om volledige regressie van de tumor te verwezenlijken via een Nano-capsule technologie, is het nodig om het roest proces efficiënter te maken. In dit project, zullen we via genetische en farmacologische benaderingen de therapeutische toepassing van ferroptose in neuroblastoma nog verder verbeteren. Hiervoor zullen we nieuwe potente ferroptose-initiërende agentia en nano-capsules identificeren die tumoren volledig laten af sterven in cel- en patiënt-afkomstige muis experimentele kanker modellen om het pad te effenen naar klinische vertaling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Mandaathouder: Hassannia Behrouz

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject