Onderzoek Benjamin Vervaet

Abstract

De voorbije 30 jaar is er een globale toename van chronisch nierfalen gerapporteerd in agrarische regio's. Deze ziekte kreeg de naam Chronische Interstitiële Nefritis in Agrarische Gemeenschappen (CINAC). De exacte oorzaak, alsook moleculaire mechanismen zijn nog onbekend. Echter, toenemend bewijs wijst op blootstelling aan agrochemicaliën als mogelijke oorzaak. Onlangs hebben wij in nierbiopten van CINAC-patiënten een lysosomale laesie ontdekt in de proximaal tubulaire cel (PTC). Daarbovenop, ontdekten we dezelfde laesie in transplant patiënten behandeld met nefrotoxische calcineurine-inhibitoren (CNIs), wat versterkt dat een toxine CINAC veroorzaakt. Echter, het exacte toxine, alsook de onderliggende celbiologische moleculaire mechanismen blijven onbekend. Daarom ligt de focus hier op humane CINAC en transplant patiënt biopten die single nucleus RNA sequencing ondergaan om een moleculair profiel van de renale celpopulatie te genereren. Met deze informatie passen we Reverse Toxicogenomics toe om mogelijke causale toxines te identificeren. Analyse van genexpressie, aangevuld met analyses in primaire humane renale celcultuur en ratten, laat uitgebreide mechanistische onderzoeken toe die onze in silico analyses aanvullen. Moleculaire merkers verkregen uit deze onderzoeken worden gevisualiseerd in de histolopathologische context van humane stalen om onze moleculaire bevindingen te linken aan translationele diagnose.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vervaet Benjamin
• Co-promotor: De Broe Marc
• Mandaathouder: da Silva Fernandes Sylvina

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onze nieren spelen een cruciale rol in onze lichaamshomeostase, i.e. ze onderhouden een stabiele samenstelling, volume, pH en osmolariteit van ons lichaamsvocht zodat al onze organen optimaal kunnen werken. Acute nierschade (AKI), vooral veroorzaakt door slechte doorbloeding, toxines of medicijnen die de renale tubulaire epitheelcellen treft, heeft dan ook een grote gezondheidsimpact met >13.3 miljoen patiënten per jaar. Wanneer AKI niet lethaal is, gebeurt er meestal spontaan functioneel herstel van het tubulaire epitheel. Echter, AKI leidt ook tot chronisch nierfalen (CKD) omwille van inefficiënties tijdens dat spontane epitheelherstel. Tot op heden zijn er geen behandelingen die een beschadigde nier genezen. Echter, het intrigerend biologisch fenomeen "nefrectomie-geïnduceerd nierherstel" kan een nieuw perspectief bieden. Dit fenomeen komt neer op het feit dat een acuut beschadigde nier een opmerkelijke graad van herstel vertoont en progressie naar CKD afwendt wanneer de gezonde contralaterale nier kort na de initiële beschadiging wordt verwijderd. Recent toonden we voor het eerst aan dat nefrectomie 1) de proliferatie van progenitor cellen stimuleert, 2) cellen die op lange termijn schade berokkenen onderdrukt, 3) potentiëel een gunstige golf van celdood induceert and 4) een maximale herstelrespons geeft wanneer ze op het juiste moment na beschadiging wordt uitgevoerd. In dit project mikken we dan ook op het verkrijgen van diepgaand mechanistisch inzicht in deze onverkende processen aangezien ze kunnen leiden tot nieuwe therapeutische strategieën. Hierbij maken we gebruik van geavanceerde single cell transcriptoom analyse zowel als unieke transgene muismodellen die toelaten de herstelresponse in relatie tot de lange termijnsuitkomst te onderzoeken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vervaet Benjamin
• Co-promotor: Meysman Pieter
• Mandaathouder: Van Campen Elien

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Boeren vertrouwen op gewasbeschermingsmiddelen (PPP's) om hun opbrengsten te maximaliseren. Sommige gewasbeschermingsmiddelen zijn echter potentieel schadelijk voor de gezondheid van milieu, plant, dier en mens. Gegevens over de risico's en effecten van PPP's zijn momenteel schaars en versnipperd. Er is behoefte aan een geïntegreerde aanpak om deze onderzoekslacune op te vullen. SPRINT is opgebouwd rond 4 doelstellingen: 1) Ontwikkelen, testen, valideren en leveren van een Global Health Risk Assessment Toolbox voor de geïntegreerde beoordeling van de effecten van pesticiden op terrestrische en aquatische ecosystemen en op de gezondheid van planten, dieren en mensen. Drie hoofdattributen voor gezondheidstoestand zullen worden onderzocht: veerkracht, reproductie/productiviteit en manifestatie van ziekten. Het doel is een geïntegreerde risicobeoordeling op lokaal, regionaal, nationaal en Europees niveau, gericht op verschillende PPS-gebruikspatronen en gedetecteerde residumengsels in contrasterende landbouwsystemen (conventioneel, geïntegreerd, biologisch). 2) Harmoniseren van benaderingen voor gegevensverzameling in heel Europa en verzamelen van de kritieke gegevens die nodig zijn voor geïntegreerde benaderingen om de algemene risico's en effecten van pesticideformuleringen, residuen en metabolieten volledig te beoordelen. 3) Beoordelen van de ecologische en economische duurzaamheid van alternatieve strategieën voor het gebruik van pesticiden. 4) Ontwikkelen van transitiepaden naar meer duurzame gewasbescherming in een multi-actorbenadering. SPRINT is gebaseerd op een benadering met meerdere actoren om belanghebbenden te betrekken en behoeften te identificeren, het bewustzijn van boeren en burgers te verbeteren, gezamenlijke ontwikkeling van nieuwe strategieën om de afhankelijkheid van het gebruik van gewasbeschermingsmiddelen te verminderen, en het creëren van een gunstige omgeving voor implementatie en verandering. SPRINT bestaat uit 9 aan elkaar gekoppelde werkpakketten. De distributie en de effecten van gewasbeschermingsmiddelen op de gezondheid van milieu, plant, dier en mens zullen worden geëvalueerd op 11 case study-locaties (CSS), tien in diverse agrarische Europese landschappen en één in Argentinië (sojaproductie voor diervoeder voor de EU-markt). SPRINT omvat een multidisciplinaire benadering: PPP-omgevingsroutes, en directe (voedsel/voederopname) en indirecte (lucht/stofinhalatie en opname via de huid) dierlijke en menselijke blootstellingsroutes zullen worden beoordeeld om hun huidige lot, blootstelling en toxicokinetische modellen te verbeteren (bijv. EFSA -FOCUS, BROWSE, BRAME). (Eco)toxicologische testen zullen worden uitgevoerd op basis van CCS-bevindingen, met behulp van bestaande en verbeterde procedures, inclusief alternatieve testcriteria en nieuwe doelorganismen. Dergelijke tests zullen betrekking hebben op directe en indirecte blootstelling aan meerdere gewasbeschermingsmiddelen, realistische marges van PPP-concentraties, scenario's voor meerdere soorten en korte en lange termijn horizonten. Modellering van duurzaamheid en kosten-batenanalyse op boerderij- en macro-economisch niveau zal worden uitgevoerd om aanbevelingen te doen voor duurzame transitiepaden en een onderzoeksagenda over PPS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vervaet Benjamin
• Co-promotor: De Broe Marc
• Co-promotor: D'Haese Patrick

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Verstoringen in het calcium/fosfaatmetabolisme komen veelvuldig voor bij patiënten met chronisch nierfalen, diabetes en osteoporose. Chronisch nierfalen is een wereldwijd probleem dat 8-16% van de mensen treft. Ook diabetes en osteoporose zijn wijdverspreid en kennen een hoge prevalentie (12.5% voor diabetes en 30% voor osteoporose in de post-menopauzale populatie) die nog steeds stijgende is. Nierfalen, vasculaire calcificatie en een verstoord botmetabolisme zijn gemeenschappelijke kenmerken van deze mineraal gerelateerde pathologieën. Chronisch nierfalen of het progressief verliezen van de nierfunctie over een periode van maanden of jaren leidt uiteindelijk tot eind-stadium nierfalen, waarbij dialyse of niertransplantatie nodig is. Vasculaire calcificatie in de elastische laag van arteriën is een belangrijk klinisch probleem en een belangrijke doodsoorzaak bij patiënten met chronisch nierfalen. Deze vaatcalcificaties worden gekenmerkt door de aanwezigheid van 'botachtige' structuren, wat wijst op een vasculair proces dat botvorming imiteert. Verder leidt de verstoorde mineraalbalans bij patiënten met chronisch nierfalen tot de ontwikkeling van een verstoord botmetabolisme (renale osteodystrofie) met verminderde botsterkte en verhoogde kans op fracturen tot gevolg. De gelijktijdige ontwikkeling van een verstoord botmetabolisme in combinatie met pathologische vaatcalcificaties bij patiënten met chronisch nierfalen wordt ook wel de "calcificatie paradox" genoemd, dewelke ook voorkomt bij osteoporose en diabetes patiënten. De vergrijzing van de bevolking is een belangrijke oorzaak van de toegenomen incidentie van chronisch nierfalen, diabetes en osteoporose. Dit brengt op zijn beurt ook een sterke interesse van de farmaceutische sector voor zowel klinisch als preklinisch onderzoek naar deze pathologieën met zich mee. Tijdens de voorbije tien jaar heeft het Laboratorium voor Pathofysiologie unieke knaagdiermodellen ontwikkeld die toelieten verschillende aspecten van de pathologie thv de nier-bloedvat-bot triade in vivo te onderzoeken. Zo was het mogelijk om in deze modellen naast fundamentele aspecten van de pathologie ook interventies met potentiële nieuwe geneesmiddelen te onderzoeken. Deze unieke combinatie van diermodellen, ondersteund door een gedegen fundamentele kennis van de onderliggende pathologie, resulteerde in een geavanceerd platform voor het preklinisch in vivo testen van (nieuwe) geneesmiddelen, wat het Laboratorium voor Pathofysiologie de voorbije jaren zeer attractief gemaakt heeft voor research in samenwerking met de industrie. De evaluatie van toxicologie en efficiëntie van nieuwe moleculen of reeds in gebruik zijnde farmaca resulteerde in een jaarlijkse inkomst van 500k€, en dit gedurende een periode van >10 jaar. Vanuit onze unieke positie op het raakvlak van universiteit en industrie hebben we echter gemerkt dat de interesse van de farmaceutische industrie wat betreft de behandeling van nierfalen en zijn co-morbiditeiten de laatste jaren verschuift van de controle van systemische risicofactoren zoals hypertensie en hyperfosfatemie, naar de ontwikkeling van therapeutica die direct interfereren met de ontwikkeling van nierfalen en vaatcalcificaties. Daarom willen wij ons diermodelplatform pro-actief verder uitbreiden en continu actualiseren. Het onderwerp van dit IOF-service platform project behelst dan ook de ontwikkeling van nieuwe, unieke diermodellen. Dit zal ons toelaten de inkomsten door samenwerking met industriële partners veilig te stellen en verder te laten toenemen in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verhulst Anja
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acuut nierfalen (AKI) wordt gekenmerkt door een tijdelijk verlies van nierfunctie en leidt tot een gedereguleerde lichaamshomeostasis en accumulatie van metabolieten en afvalstoffen. Klinische studies toonden aan dat AKI een belangrijke risicofactor is van chronisch nierfalen (CKD). De tubulaire epitheliale cel speelt daarin een centrale rol. Ondanks zijn gevoeligheid voor toxische en ischemische schade, heeft dit celtype een sterke regeneratieve capaciteit en draagt bij tot nierherstel door proliferatie. Dit herstel is echter niet altijd succesvol waardoor chronisch nierfalen ontwikkelt. Tot op vandaag zijn er geen therapieën die rechtstreeks inwerken op de beschadigde nier, zijn herstel bevorderen of de progressie naar CKD verhinderen. Het intrigerende biologische fenomeen van "nefrectomie-geïnduceerd renaal herstel" heeft de potentie hiertoe een belangrijke bijdrage te leveren. Dit fenomeen komt neer op het feit dat een beschadigde nier zeer goed herstelt, wanneer de contralaterale gezonde nier wordt verwijderd (i.e. nefrectomie) kort na de beschadiging. Een noodzakelijke eerste stap in het mechanistisch verder exploreren van dit bewezen therapeutisch potentieel is het kwantificeren in welke mate nefrectomie in staat is om de proliferatie van tubulaire epitheliale cellen en tubulaire progenitorcellen te stimuleren in vivo. Hierbij wordt gebruikt gemaakt van lineage tracing analyse in speciaal daarvoor ontwikkelde transgene muizen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Digitale pathologie laat toe om volledige weefselcoupes aan hoge snelheid en hoge resolutie te fotograferen, om ze nadien direct te bekijken net zoals bij standaard microscopie. Niet enkel creëert deze toepassing een permanent archief van histologische coupes welke gemakkelijk met medewerkers gedeeld kunnen worden, een ander belangrijk aspect is de mogelijkheid tot snelle analyse, kwantificatie en pathologische interpretatie van volledige coupes, wat onmisbaar is in hedendaags preklinisch en klinisch onderzoek. Gezien deze toepassingen willen we binnen de UA een hoge-resolutie slidescanner aanschaffen, die tot op heden jammer genoeg nog niet aanwezig is aan de universiteit. Het kunnen beschikken over een dergelijk toestel zal niet alleen het onderzoek wezenlijk versnellen en bevorderen in de respectievelijke onderzoeksgroepen van de promotoren, maar in praktisch elke onderzoekgroep aan de UA die betrokken is met pre-klinisch of klinisch histopathologisch onderzoek. We zijn overtuigd dat de aanschaf van een hoge-resolutie digitale scanner voor histologische coupes onderzoeksgroepen verbonden aan UA zal helpen om bij te blijven in het competitief biomedisch onderzoeksveld, samenwerkingen tussen labo's, zowel intern als met externe academische partners, zal aanmoedigen en faciliteren, en extra inkomsten zal genereren door dienstverlening aan industriële partners.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) is a clinical condition characterized by the progressive loss of functional renal mass. In the last 20 years, an increase in CKD is reported in agricultural communities, worldwide affecting millions of people. This disease was named Chronic Interstitial Nephritis in Agricultural Communities (CINAC). Whereas chronic dehydration has been proposed as cause, increasing evidence points towards exposure to agrochemicals. Yet, the cause remains disputed and the mechanism unknown. Moreover, CINAC-patients can only be identified by excluding traditional causes of CKD (i.e. diabetes, hypertension and numerous other renal diseases), which is clinically cumbersome. Recently, in human kidney biopsies from CINAC-patients, we discovered a lysosomal lesion in proximal epithelial cells, a renal cell type highly susceptible to toxic insults. Moreover, we observed the exact same lysosomal lesion in transplant patients exposed to nephrotoxic immunosuppression by calcineurin inhibitors. This suggests that CINAC is a toxininduced lysosomal storage disease in which the calcineurin pathway might play a role. By integrating herbicide/pesticide time course exposure studies (in vitro and in vivo) with human renal biopsy analysis and state of the art metabolomic, transcriptomic and proteomic techniques, we aim at identifying the CINAC-inducing herbicides/pesticides as well as evaluate the diagnostic and prognostic value of this new paradigm.

Onderzoeker(s)

• Promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: De Broe Marc
• Co-promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In de afgelopen twee decennia is in verschillende landen over de hele wereld een toename waargenomen in de prevalentie van een nieuwe vorm van chronische nierziekte. Een opmerkelijk kenmerk hier is dat het niet kan worden toegeschreven aan de meest voorkomende oorzaken van CKD en alleen wordt gediagnosticeerd aan de hand van aspecifieke criteria. De ziekte treft vooral jonge mannelijke landarbeiders die onder zware omstandigheden in hete tropische klimaten werken. Gezien de epidemiologische en histopathologische bevindingen in menselijk biopsiemateriaal, werd deze ziekte Chronische Interstitiële Nefritis in Landbouwgemeenschappen (CINAC) genoemd. De oorzaak van CINAC blijft onduidelijk aangezien er geen wetenschappelijke consensus is over een van de belangrijkste veroorzakers. Het histopathologische fenotype is niet te onderscheiden van dat van biopsieën van patiënten die zijn behandeld met calcineurineremmers, wat suggereert dat CINAC een toxicologische oorzaak kan hebben. In een voorstudie in ons laboratorium zijn biopsieën van CINAC-patiënten uit Sri Lanka, El Salvador en Portugal onderzocht en ze vertoonden allemaal een toename van het aantal dysmorfe lysosomen en het afstoten van celfragmenten van aangetaste cellen. Dit histopathologische fenotype suggereert dat de cellulaire fragmenten kunnen worden teruggewonnen in en geïsoleerd uit urine. Van deze geïsoleerde fragmenten zal een eiwitanalyse worden uitgevoerd, die mogelijk de betrokkenheid van bepaalde moleculaire routes blootlegt. Vervolgens kan een niet-invasieve diagnostische screeningsmethode worden ontwikkeld. Dit kan een eerste positieve discriminator zijn om deze ziekte te diagnosticeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Vervaet Benjamin
• Mandaathouder: Schreurs Gerd

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gedurende de voorbije decennia is metformine een zeer effiiciënt geneesmiddel gebleken voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus (T2DM). Alleen al in de Verenigde Staten wordt dit geneesmiddel meer dan 70 miljoen keer per jaar voorgeschreven. Pas de laatste jaren wordt duidelijk dat metformine, naast zijn positieve effecten op het glucosemetabolisme, ook gunstige pleiotrope effecten zou kunnen uitoefenen bij kanker en verouderingsprocessen. Recente preklinische en klinische studies suggereren bovendien een potentieel positief effect van metformine op de nier en het cardiovasculair systeem. Chronisch nierfalen (CNF) is een wereldwijd gezondheidsprobleem dat 8 tot 16% van de wereldbevolking treft en uit zich in progressief verlies van de nierfunctie over een periode van maanden tot jaren wat uiteindelijk leidt tot eindstadium nierfalen (CNF stadium 5) waarvoor niervervangende therapie zoals dialyse of niertransplantatie levensnoodzakelijk is. CNF patiënten hebben bovendien een sterk verhoogd risico voor cardiovasculaire aandoeningen (vooral vasculaire calcificaties) waaraan ongeveerde helft van de patiënten sterft. Huidige strategieën ter behandeling van CNF en vasculaire calcificaties richten zich voornamelijk op een aantal risicofactoren, maar zijn onvoldoende efficiënt. Efficiënte behandelingen die rechtstreeks ingrijpen ter hoogte van de nier en de arteriën zijn momenteel niet voorhanden maar uitermate noodzakelijk. Het huidige project zal dan ook nagaan in hoeverre metformine in de toekomst kan gebruikt worden voor de behandeling van CNF en vasculaire calcificaties. Dit zal gebeuren aan de hand van volgende concrete doelstellingen: (1) nagaan of metformine de progressie van CNF kan vertragen of stoppen in ratmodellen voor mild tot matig nierfalen en (2) nagaan of metformine het ontstaan van vasculaire calcificaties kan voorkomen of de progressie ervan vertragen in een ratmodel voor vasculaire calcificaties. Het effect van metformine zal zowel ter hoogte van de nier als de vaten onderzocht worden op functioneel, structureel (histopathologisch) en mechanistisch niveau en hiertoe zullen zowel conventionele als zeer innovatieve technieken worden toegepast. Indien we in dit project verder kunnen aantonen dat metformine in staat zou zijn de progressie van CNF en/of vasculaire calcificaties af te remmen, eventueel te stoppen, kan dit een belangrijke stap voorwaarts betekenen voor de behandeling van één van de belangrijkste gezondheidsproblemen in onze vergrijzende maatschappij. Het spreekt voor zich dat dit niet alleen verstrekkende klinische en sociale voordelen biedt voor de patiënt maar ook een belangrijke kostenbesparing voor de sociale zekerheid met zich meebrengt in acht nemende de lage kostprijs van dit generisch geneesmiddel versus de hoge financiële impact van dialysebehandeling en transplantatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verhulst Anja
• Co-promotor: Neven Ellen
• Co-promotor: Vervaet Benjamin
• Mandaathouder: Corremans Raphaëlle

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chronisch nierfalen (CKD) wordt gekenmerkt door een progressieve nierfunctiedaling die in 5 klinische klassen, elk met hun eigen fysiologische karakteristieken en mogelijke therapiën, wordt onderverdeeld. Fundamentele en therapeutische/interventie studies worden vooral uitgevoerd in diermodellen met weinig tot geen aandacht voor de eigenlijke graad van nierdysfunctie. Het extrapoleren van deze studies naar een CKD-klasse vormt veelal een uitdaging, maar is onmisbaar. Bovendien worden pre-klinische compounds die geen effect hebben bij bv. ernstig nierfalen (CKD4-5) veelal uit verdere ontwikkeling gehaald, terwijl ze mogelijks efficiënt kunnen zijn bij mild nierfalen (CKD2-3). Om hieraan tegemoet te komen en translationeel onderzoek te faciliteren, stellen we hier een nieuw diermodel voor met een regelbare vooraf-gedefinieerde graad van nierfalen. Het model combineert unilaterale ischemie/reperfusie met een uitgestelde contralaterale nefrectomie, waarbij de uitstel-tijd de graad van uiteindelijke CKD bepaald. In het huidige project, willen we dit model valideren zowel functioneel als celbiologisch dmv state-of-the-art transcutane nierfunctiemetingen enerzijds en analyse van renaal weefselherstel anderzijds.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Verhulst Anja
• Co-promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chronisch nierfalen (CKD) is een verzamelnaam voor renale aandoeningen die, onafhankelijk van hun oorzaak, gekenmerkt worden door histomorfologisch aantoonbare nierschade en/of een gedaalde glomerulaire filtratie (<60 ml/min/1,73m2) die minstens drie maanden aanwezig zijn en waarvan het verloop een progressieve daling van de nierfunctie inhoudt. Tot op heden kan eindstandig nierfalen enkel worden behandeld d.m.v. dialyse of transplantatie. DNA-methylatie is een epigenetische modificatie van het DNA o.i.v. DNA-methyltransferase (Dnmt) enzymen, waardoor de transcriptie wordt beïnvloed (meestal afremt). DNA-methylatie speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van kanker, maar ook bij andere pathologieën zoals renale fibrose is het een belangrijke etiologische factor. Fibrose is het celbiologische proces dat aan de basis ligt van CKD. Door verlies van controle over het normaal herstellende fibroseproces wordt ook gezond weefsel aangetast en progressief vervangen door niet-functioneel bindweefsel. Twee renale celtypes spelen hierbij een cruciale rol: (1) de proximaal tubulaire epitheelcel (PTC) die zeer gevoelig is voor schade/stress en die als reactie daarop pro-fibrotische cytokines (TGF-β, CTGF) produceert en (2) de fibroblast die onder invloed van dit pro-fibrotisch milieu geactiveerd wordt tot proliferatie en productie van extracellulaire matrix (ECM). Voldoende lange blootstelling aan dit pro-fibrotisch milieu veroorzaakt terminale activatie van de fibroblasten, met chronische nierfibrose als gevolg. Op heden is de rol van DNA-methylatie t.h.v. de PTC nog onbekend. De doelstellingen van dit project omvatten ten eerste de identificatie van differentieel gemethyleerde genen van PTCs die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van chronische fibrose na een acute nierbeschadiging. Ten tweede, met het oog op de identificatie van diagnostische en therapeutische merkers zal een correlatie gemaakt worden tussen het DNA methyloom en RNA-transcriptoom in urine, bloed en proximaal epitheliale cellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Nierstenen ontstaan wanneer kristallen worden weerhouden in de tubuli van de nieren. Verschillende factoren werden reeds gecorreleerd met deze initiële fase van niersteenvorming: nierbeschadiging/-regeneratie, opregulatie van de kristalbindende moleculen osteopontine (OPN) en hyaluronzuur (HA) en redistributie van hun gezamelijke receptor CD44. In deze studie zal de rol van nierschade in de initiële fase van kristalretentie celbiologisch en experimenteel verder onderzocht worden en zal getracht worden de exacte rol van OPN en HA in niersteenvorming te achterhalen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van experimentele diermodellen van niersteenvorming enerzijds en anderzijds van OPN knock-out muizen, waarbij zowel in vitro als in vivo studies zullen uitgevoerd worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Broe Marc
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Mandaathouder: Vervaet Benjamin

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject