Onderzoek Berten Ceulemans

Abstract

Dravet syndroom (DS) is een genetisch veroorzaakte ernstige neurologische ontwikkelingsziekte met resistente epilepsie, cognitieve stoornissen en een sterk verhoogd risico op vroegtijdig overlijden op jonge leeftijd. De plotselinge dood wordt waarschijnlijk bevorderd door een aanhoudende gevoeligheid voor cardiorespiratoire dysfunctie. Onze primaire hypothese is dat de veranderingen in de autonome functies die bij het syndroom van Dravet worden waargenomen, het gevolg zijn van de wisselwerking tussen de genetisch bepaalde neurologische ontwikkelingsstoornis en de effecten van recidiverende epileptische aanvallen. Epilepsie zou dus de autonome afwijkingen en het risico op plotseling overlijden, gerelateerd aan de onderliggende genetische aandoening, progressief kunnen verergeren door een effect op de centrale controle van vegetatieve functies, een direct effect op het functioneren van het hart of beide. Hier zullen we: (i) in een DS-diermodel en bij DS-patiënten de temporele relatie tussen de ontwikkeling van epilepsie en de verandering van autonome cardiorespiratoire functies onderzoeken; (ii) de relatie onderscheiden tussen deze evoluties van de veranderingen van de centrale regulatie, de hartfunctie, en het risico van plotse dood in het diermodel; en (iii) in een diermodel en patiënten met het syndroom van Dravet evalueren of de evolutie van autonome disfunctie kan worden gevolgd met functionele beeldvorming gericht op de serotonine pathway. De verwachte bevindingen zullen worden gebruikt om DS-patiënten met een zeer hoog risico op plotseling overlijden te stratificeren naast nieuwe benaderingen voor farmacologische modulatie van het risico op plotse dood bij patiënten met het syndroom van Dravet.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verhulst Stijn
• Co-promotor: Ceulemans Berten
• Co-promotor: Jansen Anna

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Samenvatting onderzoeksproject Cerebrale parese (CP) is een omschrijvende term voor een heterogene groep van niet-progressieve, motorische ontwikkelingstoornissen, die vaak geassocieerd zijn met epilepsie, verstandelijke beperking, autisme, gehoors- en visusstoornissen, etc. De prevalentie van CP varieert van 1,5-2,5 per 1000 levendgeborenen en is de meest frequente oorzaak van ernstige lichamelijke handicap op kinderleeftijd. De onderliggende oorzaken van cerebrale parese zijn zeer divers zoals onder andere vroeggeboorte, aangeboren (hersen)afwijkingen, intra-uteriene infectie of groeiretardatie, trombofilie, een afwijkende inflammatierespons in de foetus of neonaat, metabole aandoeningen, etc. Er werd altijd verondersteld dat zuurstofgebrek bij de geboorte de meest voorkomende oorzaak van CP is. Echter hebben grote populatie-gebaseerde studies aangetoond dat asfyxie bij de geboorte slechts bij minder dan 10% van de CP-patiënten verantwoordelijk is voor de aandoening. Recente studies tonen aan dat CP vaak geassocieerd is met mutaties in multipele heterogene genetische factoren. Het actie-mechanisme met betrekking tot deze genen is nog grotendeels onduidelijk. In dit onderzoeksproject wordt getracht een genenpanel te ontwikkelen dat op een kosten-effectieve manier in de diagnostiek kan toegepast worden. We willen verder meer inzicht verwerven in de pathofysiologie van CP en de geassocieerde pathways, wat kan leiden tot een beter inzicht in de aandoening, vroege interventie en verder onderzoek naar de ontwikkeling van specifieke behandelingen. Inmiddels werden een 100-tal patiënten die gevolgd worden binnen het Cerebrale Parese Referentiecentrum Antwerpen (CePRA) onderzocht met (1) SNP-array om chromosomale afwijkingen uit te sluiten en (2) een WES-genenpanel dat meer dan 200 genen bevat die geassocieerd zijn met CP en CP-mimics. Wanneer er geen genetische diagnose kan gesteld worden, worden de WES data verder in research onderzocht en worden kandidaatgenen geselecteerd. De exoom data worden geanalyseerd om nieuwe genen betrokken bij CP te identificeren. De klinische data van de patiënten worden in een databank opgeslagen worden, om zo op een vlotte manier genotype-fenotype correlaties te kunnen maken. Bovenstaande diagnostische strategie heeft geleid tot de identificatie van de novo varianten in het KIF1A-gen bij een relatief grote proportie van onze CP-populatie (6/100). Deze varianten gelokaliseerd in het KIF1A motor domein, kunnen niet teruggevonden worden in controle databanken en worden door in silico predictieprogramma's als (waarschijnlijk) pathogeen geclassificeerd. Ook in een andere studie met CP-patiënten werden deze varianten als pathogeen beschouwd. KIF1A is een kinesine motor proteïne dat instaat voor het transport van cargo. ATG-9 is hiervan een belangrijk cargo en speelt een rol in het proces 'Autofagie'. Dit heeft geleid tot de hypothese dat pathogene KIF1A-varianten autofagie inductie kunnen inhiberen door dysregulatie van het transport van ATG-9. Deze hypothese wordt ondersteund door het AP4-deficientie syndroom, een van de eerst gekende genetische oorzaken van CP, veroorzaakt door mutatie in een subunit van het AP4-complex dat betrokken is bij het transport van ATG9A. Andere mutaties in autofagie genen zijn beschreven in associatie met neurologische symptomen zoals ontwikkelingsvertraging, intellectual disability, spasticiteit, etc. Het klinisch beeld dat bij deze genmutaties wordt gezien, komt sterk overeen met dat van CP. Er wordt verondersteld dat er door de aanwezigheid van genetische varianten die autofagie dysreguleren, een verminderde neuroprotectie tegen omgevingsfactoren bestaat, i.e. hypoxische ischemie of inflammatie, waardoor een verhoogde kwestbaarheid voor ontwikkeling van CP. Binnen het onderzoeksproject wordt deze hypothese verder uitgewerkt aan de hand van functioneel onderzoek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Ceulemans Berten

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Methylfenidaat (MPH, e.g. Rilatine, Medikinet, Concerta), de eerste keuze medicatie voor behandeling van Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), wordt geassocieerd met verschillende neveneffecten zoals slapeloosheid en eetlustverlies. ADHD blijkt echter geassocieerd te zijn met immuniteit en oxidant/antioxidant onevenwicht, en dit biedt potentieel voor bepaalde voedingssupplementen in ADHD behandeling. Een commercieel beschikbaar extract van Pinus pinaster, Pycnogenol®, heeft antioxidatieve en immunomodulatoire effecten. Een kleine gerandomiseerde studie suggereerde therapeutisch voordeel van behandeling van ADHD met Pycnogenol®, hoewel deze studie verschillende beperkingen had. In het huidig project wordt dit verder diepgaand onderzocht in een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallelle, multicentrische trial waarin het effect op gedrag van Pycnogenol® tov MPH en placebo gedurende een periode van tien weken bij 144 ADHD en Attention-Deficit Disorder (ADD) patiënten wordt onderzocht. Het effect van Pycnogenol® behandeling op gedrag bij ADHD of ADD zal worden geëvalueerd in week 5 en week 10. Evaluatie van de effecten op immuniteit, oxidatieve stress parameters en andere psychiatrische/fysische klachten (om het werkingsmechanisme te onderzoeken) zal worden uitgevoerd in week 10, alsook de evaluatie van neveneffecten en drop-outs. Dieetgewoonten zullen tevens in rekening worden gebracht.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Hermans Nina
• Co-promotor: Ceulemans Berten

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent onderzoek wijst op verstoringen in immuniteit en verhoogde oxidatieve stress bij ADHD. De eerste fase van dit project richt zich op de bepaling van immuunverstoringen en oxidatieve stress bij ADHD. In de tweede fase wordt het effect van een polyfenolrijk extract van Pinus pinaster schors (Pycnogenol®) op gedrag, co-morbide symptomen en immuun en oxidatieve status van ADHD patiënten vergeleken met methylfenidaat (standaardbehandeling van ADHD), placebo of geen interventie in een parallelle trial.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Hermans Nina
• Co-promotor: Ceulemans Berten
• Co-promotor: Pieters Luc
• Mandaathouder: Verlaet Annelies

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project wil de introductie van SNP arrays voor de diagnose van mentaal gehandicapten op punt stellen. Daartoe zullen 400 geselecteerde patiënten (100 patiënten/jaar) met idiopathische metale retardatie geanalyseerd worden op een Affymetrix platform met een 950 K chip. Dit zal naar schatting leiden tot de identificatie van 20/40 subtelomete deleties/duplicaties en 20-40 interstitiële deleties, waaronder ook nieuwe , tot nu toe onbekende syndromen. Van al deze nieuw ontdekte deleties/duplicaties zal de grootte van de deletie/duplicatie bepaald worden. Analyse van de breukpunten zal ons inzicht verschaffen in de mechanismen die tot het ontstaan van dergelijke genomische herschikkingen leiden. Van een geselecteerd aantal gevallen met kleine deleties die slechts weinig genen bevatten zullen kandidaat-genen geïdentificeerd worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Ceulemans Berten

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject