Abstract
Activerende mutaties in het Nlrp3 inflammasoom veroorzaken de auto-inflammatoire 'cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen' (CAPS). Het selectief tot expressie brengen van een CAPS-geassocieerde Nlrp3 mutant in macrofagen of neutrofielen resulteert in ernstige ontstekingen bij muizen. Hoewel het geweten is dat Nlrp3 activering lytische celdood veroorzaakt doordat Gasdermin D (GSDMD) poriën vormt in het celmembraan, zal ik de celtype-specifieke mechanismen onderzoeken waarmee GSDMD-gemedieerde celdood in macrofagen of neutrofielen bijdraagt tot CAPS in muizen. Met behulp van muizen die de Nlrp3 mutant selectief tot expressie brengen in macrofagen of neutrofielen zal ik onderzoeken hoe verschillende celdood vormen de Nlrp3-geïnduceerde secretie van pro-inflammatoire factoren controleren. Daarnaast zal ik nagaan hoe GSDMD-afhankelijke celdood in macrofagen of neutrofielen leidt to verschillende inflammatoire serum profielen, en wil ik nieuwe inflammatoire mediatoren identificeren die worden geproduceerd na Nlrp3 mutant expressie in deze celtypes. Tenslotte zal ik met een genetische proof-of-principle benadering de werkzaamheid en veiligheid van GSDMD inhibitie evalueren als een mogelijke toekomstige behandeling voor CAPS. Het onderzoeken van de celtype-specifieke mechanismen waarmee GSDMD-gemedieerde celdood Nlrp3-geïnduceerde CAPS aandrijft, zal ons helpen begrijpen hoe Nlrp3-geïnduceerde celdood verschillende andere ontstekingsziekten reguleert.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)