Christian Rolfo onbezoldigd gastprofessor

Onderzoek Christian Rolfo

Onderzoeksgroep

CD70-positieve fibroblasten elimineren in de tumormicro-omgeving om het effect van chemotherapie te verhogen in vergevorderd dikkedarmkanker 01/01/2019 - 31/12/2023

Abstract

In België wordt jaarlijks bij meer dan 7.000 Vlamingen colorectale kanker (CRC) of dikkedarmkanker ontdekt, wat het de derde meest voorkomende kanker in België maakt. Omdat de ziekte vaak asymptomatisch verloopt, wordt de diagnose meestal laattijdig gesteld en is het de derde meest voorkomende doodsoorzaak van kanker. In CRC bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en hun omgeving, tumor micro-omgeving genaamd, die een belangrijke rol blijkt te spelen in de metastasering van de tumoren. De tumor kan zich namelijk enkel verder ontwikkelen als de omringende cellen dit toelaten. De meest voorkomende cellen van deze tumor micro-omgeving zijn de tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs). Deze cellen zijn sterk betrokken in het tumorproces. Door de interactie van de TAFs met tumorcellen kunnen ze de groei en metastase van de tumor sterk bevorderen. Verder gaan ze als het ware een schild vormen rond de tumor, wat het effect van chemotherapie op de tumor sterk belemmert. Toch is het recent gebleken dat niet alle TAFs even kwaadaardig zijn. Tot op de dag van vandaag konden we de goede TAFs niet onderscheiden van de slechte, wat het natuurlijk zeer moeilijk maakte om de tumor micro-omgeving gericht aan te vallen. Onze onderzoeksgroep heeft zopas een groep TAFs geïdentificeerd, gekenmerkt door het voorkomen van het eiwit CD70, die een belangrijke rol spelen in het uitzaaien van de tumor en het ontsnappen van de tumor aan ons immuunsysteem, door een verhoging van het aantal regulatoire T-cellen (Tregs). Meer nog, deze CD70-positive TAFs kwamen enkel voor bij patiënten met een zeer slechte prognose. We vermoeden daarom dat het aanvallen van CD70-positieve TAFs leidt tot drie zaken: 1) Het verwijderen van het schild rond de tumorcellen; 2) Het opnieuw herkenbaar maken van de tumor voor ons immuunsysteem; 3) Het verminderen van uitzaaiingen door de tumor. Het doel van dit project is allereerst om te onderzoeken hoe we deze CD70-positieve TAFs het best kunnen aanvallen. Ten tweede gaan we het juiste behandelingsschema onderzoeken van CD70-therapie met chemotherapie die niet enkel de tumorcellen en TAFs aanvalt, maar ook tumorceldood opwekt die het immuunsysteem actief maakt. Ten derde gaan we op zoek naar interessante merkers in het bloed om de behandeling van de patiënt gemakkelijk op te volgen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoeken van de nieuwe combinatie van chemotherapie en anti-CD70 immuuntherapie voor een verbeterde behandeling van niet-kleincellige longkanker 01/10/2016 - 31/03/2022

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) behoudt zijn positie als de meest dodelijke vorm van kanker met ongeveer 1,3 miljoen doden per jaar wereldwijd en slechts een kleine verbetering van de 5-jaarsoverleving (deze blijft onder de 20%), wijzend op de behoefte aan nieuwe therapeutische opties. Immunotherapie, waarbij het immuunsysteem van de patiënt wordt gebruikt om selectief kankercellen te elimineren, wordt beschouwd als een veelbelovende kandidaat. De resultaten van het onlangs goedgekeurde immunotherapeutische middel nivolumab onderstrepen het potentieel van immunotherapie in NSCLC, maar laten ook ruimte voor verbetering. Dit onderzoek zal zich richten op de CD70-CD27-signaalas als een interessant nieuw doelwit om de anti-tumorale immuunreacties te verbeteren in NSCLC in combinatie met lage dosis chemotherapie. CD70 is een lid van de tumornecrosefactor familie en de expressie ervan is normaal beperkt tot geactiveerde T- en B-cellen. Constitutieve expressie van CD70 door tumorcellen kan immuunontsnapping in de hand werken. Eerder hebben we constitutieve overexpressie van CD70 gedetecteerd in NSCLC tumorspecimens, ook bij patiënten waarvoor andere doelgerichte behandelingsopties ontbreken. Deze CD70 expressie kan gebruikt worden als doelwit voor CD70-gerichte antilichamen. Preliminaire gegevens laten zien dat de combinatie van anti-CD70 behandeling met lage dosis chemotherapie de cytotoxiciteit van het geneesmiddel significant verhoogt in vergelijking met de afzonderlijk behandelingsregimes. De belangrijkste doelstelling van het huidige projectvoorstel is om hierop verder te bouwen en alzo een combinatietherapie van chemotherapie met CD70-gerichte immunotherapie te ontwerpen en preklinisch te evalueren als een nieuwe optie voor de behandeling van patiënten met NSCLC.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject