Onderzoek Christophe Deben

Abstract

Pleuraal mesothelioom (PM) is een zeldzame, agressieve tumor die ontstaat door blootstelling aan asbest. Door de aspecifieke symptomen en de nood aan weefselbiopsies, wordt PM pas laat gediagnosticeerd, wat leidt tot een slechte prognose. Bovendien is terugval na chemo- en immunotherapie onvermijdelijk, wat therapie louter palliatief maakt. Dit benadrukt de noodzaak voor een vroegere diagnose en het onderscheppen van therapieresistentie. Dit kan de uitkomst voor patiënten verbeteren, levenskwaliteit verhogen en zelfs leiden tot nieuwe behandelingsmogelijkheden. In dit project zal ik allereerst een diagnostisch en predictief biomerkerpanel maken op basis van PM-specifieke moleculaire veranderingen (differentieel gemethyleerde CpG locaties en copy number alteraties) die kunnen worden gedetecteerd in vloeibare biopten. Het diagnostische biomerkerpanel wordt momenteel gevalideerd. Met IMPRESS, onze gevoelige detectietechniek, zullen we deze twee biomerkerpanels opsporen in circulerend tumor DNA, waardoor snelle en minimaal invasieve tumordetectie mogelijk wordt. Bovendien zal ik, met een multi-omics benadering, moleculaire veranderingen en ontregelde pathways zoeken die geassocieerd zijn met verworven chemo-immunotherapieresistentie, in een unieke patiëntencohorte. Deze potentiële therapeutische targets kunnen worden gebruikt in verder onderzoek. Met dit project wil ik vroege diagnose verbeteren, toxische bijwerkingen verminderen en de weg effenen naar nieuwe behandelingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: De Meulenaere Nele

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ons team stelt een innovatief project voor dat een 3D-patiëntafgeleid microtumormodel van alvleesklierkanker integreert met multi-omics analyses om de moleculaire mechanismen van pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) op het niveau van een individuele cel en patiëntspecifiek te ontrafelen. We willen het samenspel en de herprogrammering tussen kwaadaardige cellen, stromale cellen en macrofagen tijdens PDAC progressie begrijpen door middel van single-cell RNA-sequencing, secretomics en proteomics. Bovendien zullen we ons AI-gedreven high-throughput geneesmiddelscreening platform gebruiken om live-cel interacties te visualiseren en celgedrag in een 3D context te bestuderen. Deze opstelling stelt ons in staat de biologische en therapeutische impact van geïdentificeerde communicatiepaden te onderzoeken door nieuwe therapeutische strategieën op ons microtumormodel te testen, en zo cel-specifieke reacties te monitoren. Dit baanbrekend onderzoek zou onze kennis van PDAC kunnen revolutioneren, de weg vrijmakend voor de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten en de ontwikkeling van effectieve behandelingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Deben Christophe

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het proces van geneesmiddelenontwikkeling wordt al een lange tijd gekenmerkt door inefficiëntie, hoge kosten en een lage slagingskans. Afgelopen decennia hebben 2D-cellijnmodellen een centrale rol gespeeld in de preklinische optimalisatie van deze geneesmiddelen. Recente ontwikkelingen hebben echter aangetoond dat deze modellen een onvoldoende voorspellende waarde hebben voor de werking in patiënten. Hierdoor wordt het langdurig (10-15 jaar) en financieel kostelijk ($ 2,6 miljard) geneesmiddelontwikkelingsproces gekenmerkt door de hoge 'failure rate' van toegediende monotherapieën in de kliniek, wat kan oplopen tot wel 90%. Gezien de nood aan efficiëntere processen voor geneesmiddelenontwikkeling, hebben we het OdeXAIontdekkingsplatform ontwikkeld, dat drie innovatieve pijlers integreert, namelijk geneesmiddelsynergie, patiënt afgeleide 3D-tumororganoïden en AI-geleide ontwikkeling van nieuwe moleculen. Met behulp van deze geïntegreerde pipeline streven we ernaar om efficiënt nieuwe moleculen te ontwikkelen die synergetisch samenwerken met FDAgoedgekeurde geneesmiddelen en in-house ontwikkelde 'small molecules'. Met dit IOF-POC CREATE-project streven we ernaar de efficiëntie van het OdeXAI-ontdekkingsplatform te valideren. Indien succesvol, zal deze synergie-gebaseerde en AI-aangedreven 'geneesmiddelenontwikkelingsmotor' ongetwijfeld bijdragen aan een snellere en betere ontwikkeling van de nieuwe generatie combinatietherapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het cornea-endotheel is de binnenste laag van het hoornvlies. Een disfunctioneel endotheel leidt tot vertroebeling van de cornea, een veelvoorkomende oorzaak van blindheid wereldwijd en onvermijdelijke leidt tot een hoornvliestransplantatie. Helaas zorgt het wereldwijde donortekort voor zeer lange wachtlijsten. Een farmacologische geneesmiddel om in vivo endotheleelregeneratie van het te stimuleren, is daarom een zeer belovende alternatieve behandeling. Er zijn verschillende limitaties met betrekking tot de traditionele ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, zoals de hoge kost en lange ontwikkelingstijd. Bovendien, belemmert de anatomie van het hoornvlies de penetratie van geneesmiddelen. Het doel van mijn doctoraat is dan ook om deze beperkingen aan te pakken. Daarom stelt dit project een high throughput biologische screening voor van 'repurposed' geneesmiddelen, d.w.z. de screening van eerder goedgekeurde medicijnen. Bovendien zal deze biologische data dienen om een virtueel screeningsmodel te ontwikkelen en te trainen om aanvullende potentiële geneesmiddelen te voorspellen. De high throughput screenings samen met de karakterisatie en optimalisatie van de fysisch-chemische eigenschappen van de beste hits, zullen leiden tot de identificatie van een "repurposed" geneeesmiddel. Uiteindelijk zal ik deze verbinding met een corneale permeabiliteitsversterker samenbrengen in een inventieve oogdruppel die het hoornvlies kan doordringen en het endotheel effectief kan bereiken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Koppen Carina
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Van den Bogerd Bert
• Mandaathouder: Witters Charissa

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NKL) blijft de voornaamste oorzaak van kankergerelateerde overlijdens wereldwijd. Ondanks vooruitgang in behandelingsopties blijft chemotherapie een cruciaal onderdeel in de behandeling van elk stadium van NKL, ondanks ernstige bijwerkingen en therapie-geïnduceerde senescentie (TIS). Cellulaire senescentie is een permanent celcyclus-arrest, gekarakteriseerd door het sterk pro-inflammatoire senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP). Onderzoek toont aan dat TIS ernstige langetermijneffecten heeft, waaronder progressie, metastase en herval. TIS hindert dus een volledige eradicatie van de tumor, wat het belang van elimineren van senescente tumorcellen tijdens behandeling benadrukt. Hierdoor zal ik een nieuwe combinatietherapie onderzoeken in dit project die specifiek ontwikkeld is om therapie-geïnduceerde senescente cellen te elimineren. Senescente tumorcellen zullen via 2 strategieën behandeld worden: senolytica om senescente cellen te elimineren en senostatica om de SASP to onderdrukken of moduleren. Daarnaast zal ik het senescente secretoire profiel van NKL identificeren, dat gebruikt zal worden als een bloed gebaseerde biomarker om patiënten te selecteren die baat zouden hebben aan onze nieuwe therapie. Het succesvol afronden van mijn project zal uiteindelijk de algemene overleving van NKL-patiënten van elk stadium met een senescent profiel verbeteren door het verbeteren van de behandelingsefficiëntie en uitroeiing van de tumor.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Verswyvel Jasper

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het corneaal endotheel vormt de binnenkant van het hoornvlies wat kan vergeleken worden met het raam waardoor ons lichaam naar buiten kijkt. Een goede werking van dit corneaal endotheel is essentieel om een transparante cornea te verkrijgen. De huidige consensus is dat corneale endotheelcellen geen significant regeneratievermogen vertonen. Beschadigde of niet functionele cellen kunnen bijgevolg leiden tot corneale blindheid. In dit aspect is stimulatie van het regeneratieve vermogen van corneaal endotheel uitermate belangrijk in de zoektocht naar nieuwe therapiemogelijkheden. Ook voor in vitro biomedisch onderzoek is het opkweken van primair corneaal endotheel een uitermate tijdrovend proces zonder volledige garantie op celexpansie. Als oplossing voor deze problematiek stellen wij in dit project voor om via farmacologische stimulatie het regeneratieve vermogen van corneaal endotheelcellen te stimuleren d.m.v. heroriëntering van beschikbare geneesmiddelen. Tijdens dit project zullen de verschillende moleculen onderworpen worden aan een drieledige (cellulair, subcellulair en moleculair) screening methode, wat zal leiden tot de selectie van een regeneratieve compound voor corneaal endotheel doeleinden. Enerzijds, zullen er specifiek ROCK-inhibitoren getest worden wegens hun potentieel binnen weefselregeneratie. Anderzijds, zullen er geneesmiddel bibliotheken gescreend worden op regeneratieve eigenschappen die bestaan uit diverse geneesmiddelen met gekende activiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Koppen Carina
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Van den Bogerd Bert

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het is aangetoond dat precisie-oncologie de resultaten van kankerpatiënten aanzienlijk verbetert, met op maat gemaakte behandelingsstrategieën op basis van de moleculaire kenmerken van een patiënt. Desondanks vormen chemo- en radiotherapie nog steeds de basis van de meeste standaardbehandelingsregimes, vooral voor gastro-intestinale (GI) kankerpatiënten. Belangrijk is dat er significante verschillen zijn in de manier waarop GI-kankerpatiënten reageren op standard-of-care (SOC) chemotherapie (CT) en chemoradiatie (CRT), waardoor een meerderheid van de patiënten over- of onderbehandeling ervaart wat leidt tot een vertraging van het starten van de optimale behandeling. Zonder bestaande voorspellende biomarkers voor CT/CRT en genomische profilering die op dit front tekortschiet, is er daarom een duidelijke onvervulde medische behoefte aan een nieuw model dat CT/CRT-responders en non-responders bij GI-kankerpatiënten kan onderscheiden. Patiënt-afgeleide tumor-organoïden (PDO's), een functionele precisie-oncologiestrategie, zijn 3D ex vivo-modellen die zijn gegenereerd op basis van tumorweefsel van individuele patiënten en zijn onlangs naar voren gekomen als een veelbelovend hulpmiddel voor het voorspellen van CT / CRT-responsen bij kankerpatiënten. PDO-geleide behandeling is nog niet geïmplementeerd in de kliniek, omdat eerst enkele beperkingen moeten worden overwonnen. Met deze studie willen we de belangrijkste beperkingen overwinnen door een multiparametrische, op microscopische afbeeldingen gebaseerde signatuur te ontwikkelen om medicijnrespons bij ex vivo PDO-geneesmiddelscreenings beter in kaart te brengen. We veronderstellen dat dit de voorspellende waarde van PDO's en de haalbaarheid van het gebruik van PDO-geneesmiddelscreening in de dagelijkse klinische praktijk drastisch zal verbeteren. Om dit te testen en als proof-of-concept zullen we ook een multicentrische prospectieve observationele cohortstudie uitvoeren met ons nieuwe PDO-screeningplatform voor de voorspelling van neoadjuvante CT/CRT-respons bij rectum- en slokdarmkankerpatiënten in regionale ziekenhuizen. Als dit lukt, streven we ernaar om in de toekomst een prospectieve klinische fase-1-studie op te zetten en op de lange termijn onze PDO-signatuur voor medicijnrespons te implementeren als een hulpmiddel om de klinische besluitvorming over CT / CRT-behandelingskeuzes voor GI-kankerpatiënten te helpen begeleiden .

Onderzoeker(s)

• Promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Komen Niels
• Mandaathouder: Peeters Sofía
• Mandaathouder: Seghers Sofie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NKL) blijft de voornaamste oorzaak van kankergerelateerde overlijdens wereldwijd. Ondanks vooruitgang in behandelingsopties blijft chemotherapie een cruciaal onderdeel in de behandeling van elk stadium van NKL, ondanks ernstige bijwerkingen en therapie-geïnduceerde senescentie (TIS). Cellulaire senescentie is een permanent celcyclus-arrest, gekarakteriseerd door het sterk pro-inflammatoire senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP). Onderzoek toont aan dat TIS ernstige langetermijneffecten heeft, waaronder progressie, metastase en herval. TIS hindert dus een volledige eradicatie van de tumor, wat het belang van elimineren van senescente tumorcellen tijdens behandeling benadrukt. Hierdoor zal ik een nieuwe combinatietherapie onderzoeken in dit project die specifiek ontwikkeld is om therapie-geïnduceerde senescente cellen te elimineren. Senescente tumorcellen zullen via 2 strategieën behandeld worden: senolytica om senescente cellen te elimineren en senostatica om de SASP to onderdrukken of moduleren. Daarnaast zal ik het senescente secretoire profiel van NKL identificeren, dat gebruikt zal worden als een bloed gebaseerde biomarker om patiënten te selecteren die baat zouden hebben aan onze nieuwe therapie. Het succesvol afronden van mijn project zal uiteindelijk de algemene overleving van NKL-patiënten van elk stadium met een senescent profiel verbeteren door het verbeteren van de behandelingsefficiëntie en het voorkomen van herval.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Verswyvel Jasper

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en pancreaskanker (PDAC) zijn twee van de meest voorkomende en dodelijkste kankers wereldwijd. De overlevingskansen van deze patiënten zijn zeer gering als gevolg van het gevorderde stadium waarin de diagnose vaak wordt gesteld en hun snelle progressieve karakter. Er is nood aan nieuwe en meer doeltreffende behandelingen om de slechte overlevingskansen en levenskwaliteit van deze patiënten te verbeteren. Deze nood aan nieuwe therapeutische opties moedigde me aan om de snelste weg naar een klinische toepassing te vinden. We maken hiervoor gebruik van de drug Auranofine, die vroeger gebruikt werd als behandeling tegen reumatoïde artritis en nu opgenomen is in een lijst van interessante producten voor drug repurposing (cfr. website Antikankerfonds). Drug repurposing is het hergebruiken van geneesmiddelen die, hoewel ze voor bepaalde ziekten zijn ontwikkeld, later ook nuttig blijken voor andere ziekten, zoals het bestrijden van kanker. Ik was de eerste die het therapeutisch antikankerpotentieel van Auranofine aantoonde in p53-gemuteerde NSCLC- en PDAC-kankercellijnen, waarin het verschillende moleculaire celdoodmechanismen in gang zette (apoptose, ferroptose en immunogene celdood) door het induceren van oxidatieve stress. Verder bouwend op deze veelbelovende resultaten met Auranofine als monotherapie, kan dit verder verbeterd worden door rationeel ontworpen combinatiestrategieën. Het doel van dit project is om een high-throughput drug screening uit te voeren van een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën met Auranofine, in een set van patiënt-afgeleide NSCLC en PDAC 3D-organoïden met behulp van ons eigen ontwikkeld drug screening platform Orbits. De recente introductie van primaire patiënt-afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante predictieve kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Dit stelt ons in staat om voor de eerste keer te bestuderen welke combinatiestrategieën met Auranofine het meest belovend zijn en welke patiëntkenmerken gerelateerd zijn aan therapierespons. Over het algemeen zal het succesvol hergebruiken van het geneesmiddel Auranofine als kankerbehandeling bijdragen aan een positieve impact op de levensverwachting en levenskwaliteit van patiënten, aan een snelle klinische implementatie en aan goedkopere kankerbehandelingen en zorgkost.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Freire Boullosa Laurie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In de afgelopen decennia is een groot spectrum van onze kennis over de biologie en behandeling van kanker afgeleid van in vitro en in vivo tumormodellen. Het gebruik van de zogenaamde 2-dimensionale (2D) kankercellijnen wordt beschouwd als de gouden standaard in zowel fundamenteel als translationeel oncologisch onderzoek. Helaas zijn 2D in vitro modellen niet in staat om de complexiteit en cellulaire heterogeniteit van de in vivo setting te recapituleren. Bovendien hebben talrijke onderzoeken aangetoond dat 2D in vitro-modellen er niet in slagen om de individuele therapierespons prospectief te voorspellen. Deze onvermijdelijke beperkingen in combinatie met de dringende behoefte aan meer fysiologisch relevante predictieve in vitro modellen heeft uiteindelijk geleidt tot de ontwikkeling van patiënt afgeleide organoïden. Deze driedimensionale (3D) multi-cellulaire modellen zijn niet alleen veelbelovend om de onderliggende moleculaire mechanismen van kankergroei verder te onderzoeken, maar ze dragen ook aanzienlijk bij aan concept van gepersonaliseerde geneeskunde. Bovendien hebben tumor organoïden de eigenschap om genetische profiel, cellulaire heterogeniteit en klinische respons van het parentale tumor te behouden. In overeenstemming met deze veelbelovende eigenschappen, heeft onze onderzoeksgroep recentelijk een meer geavanceerd pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) in vitro model (genaamd: micro-tumor) ontwikkeld dat een stromaal compartiment bevat. Gezien de talrijke voordelen van dit innovatieve in vitro platform (in vergelijking met de traditionele organoïde culturen), zijn we ervan overtuigd dat dit model de kiem zal vormen voor een nieuw tijdperk in preklinisch en klinisch oncologisch onderzoek. Desalniettemin moet het worden benadrukt dat, vooraleer we dit model volledig kunnen implementeren, verder onderzoek nadrukkelijk nodig is. Dit project heeft hoofdzakelijk betrekking op de verdere validatie van het micro-tumor platform. Hiervoor zullen we het transcriptie profiel en stromale heterogeniteit vergelijken tussen het in vitro model en de parentale tumor (N=7). Bovendien streven we ernaar om elke micro-tumor volledig te karakteriseren (geactiveerde pathways, proteoom, secretoom, single cell transcriptoom) en de bidirectionele communicatie/rewiring van zowel de PDAC- als stromale cellen verder in kaart te brengen. Hiervoor zullen we een single cell RNA-seq-analyse combineren met een massa spectrometrie-analyse om vervolgens de state-of-the-art bio informatica algoritmen (CytoTalk en CellRank) te kunnen implementeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Deben Christophe

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Vooruitgang in kunstmatige intelligentie (AI) heeft de ontwikkeling van oplossingen voor tal van industriële, academische en onderzoeksuitdagingen vereenvoudigd. We hebben software ontwikkeld, genaamd Organoid Brightfield Identification-based Therapy Screening (OrBITS), voor geautomatiseerde analyse van microscopische afbeeldingen van 2D- en 3D-celculturen door middel van computervisietechnologie in combinatie met een convolutionele netwerk gebasseerde machine learning-benadering (prioritaire patenten ingediend). Als zodanig kan onze OrBITS-software twee belangrijke diensten leveren: 1) software als een service voor beeldgebaseerde onderzoeksanalyse en 2) high-throughput screening van geneesmiddelen. Onze technologie en diensten zijn al van groot belang voor zowel industriële als academische partners, en we zijn begonnen met het uitvoeren van beeldanalyse en therapiescreening voor zowel interne als externe groepen. Om onze servicecapaciteit te automatiseren en uit te breiden, moeten echter enkele technologische en operationele lacunes worden gedicht. We hebben met name toegewijd personeel nodig voor het screenen van geneesmiddelen die door de klanten worden geleverd, het routinematig onderhoud van celculturen en het integreren van onze huidige workflow met recentelijk verworven ultramoderne apparatuur (bijv. Tecan Spark Cyto live imager, Tecan D300e drug dispenser, Opentron OT-2 pipetteerrobot). De documentatie en standaardisatie van deze workflow zal toekomstige uitbreidingen stroomlijnen en de servicecapaciteit vergroten. Bovendien willen we onze software migreren naar een cloudgebaseerd systeem om de gegevensopslag en training van het software-AI-netwerk te centraliseren. Het opzetten van dit cloudsysteem lost veel problemen op die verband houden met op afbeeldingen gebaseerde analyse (bijv.onvoldoende gegevens opslagcapaciteit en -verkeer, inefficiënte en incrementele software-updates, ontbrekende datasets) die worden beschreven door onze industriële en academische partners. Het opzetten van dit cloudgebaseerde systeem zal onze AI-softwaretrainingseenheid verder in staat stellen om up-to-date en relevant te blijven met snelle veranderingen van wetenschappelijk en translationeel onderzoek, waardoor onze beeldgebaseerde analyse en therapie screeningsdiensten op het scherpst van de snede blijven. Ten slotte willen we samenwerken met een toegewijde bedrijfsontwikkelaar om marktanalyses uit te voeren, prijs- en advertentiestrategieën te optimaliseren en een bedrijfsplan voor ons serviceplatform te ontwikkelen, aangezien we momenteel werken op individuele basis. De doelstellingen op het gebied van technologie en bedrijfsontwikkeling die hier worden voorgesteld, zullen de oprichting van het OrBITSplatform mogelijk maken om een zelfvoorzienende dienstverlening te worden met het vermogen om op te schalen naarmate de klanten en behoeften toenemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Lin Abraham

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreas kanker is een progressieve en meestal fatale maligniteit die wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 8%. Desondanks succesvolle vooruitgangen die we hebben gemaakt in hoe we kanker bestuderen en behandelen, zien we toch bij de meeste pancreas kanker patiënten een lage en vaak moeilijk te voorspellen therapie respons. De recente introductie van primaire patiënt afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante predictieve kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Hoewel de veelbelovende toepassingen, zien we toch dat er een gebrek is aan betrouwbare analyses die genoeg informatie halen uit dit geavanceerd platform. Bijgevolg, tracht ik in dit project een innovatief en meer fysiologisch relevant predictief platform te creëren dat de invloed van de tumor micro-omgeving (kanker geassocieerde fibroblasten en hypoxie) op therapierespons mee in overweging neemt. Door gebruik te maken van deze state-of-the-art 'high-throughput screening' technieken zal ik een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën testen, om zo meer en effectievere gepersonaliseerde behandelingen voor pancreaskanker patiënten kunnen aanbieden. Uiteindelijk, zal in dit project ook de gevoeligheid voor een behandeling geassocieerd worden met gen mutatie en expressie signaturen om zo potentiële nieuwe predictieve biomerkers te identificeren voor onze innovatieve combinatiestrategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Le Compte Maxim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Alvleesklier kanker, ook wel het pancreas ductaal adenocarcinoom genoemd, is een progressieve en meestal fatale maligniteit die wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 8%. Desondanks de succesvolle vooruitgangen die we hebben gemaakt in hoe we kanker bestuderen en behandelen, zien we toch dat de individuele therapierespons voor zowel conventionele behandelingen als meer gepersonaliseerde therapieën moeilijk te voorspellen is. De reden voor deze lage respons is een samenspel van verschillende factoren zoals de tumor heterogeniteit en complexiteit van de tumor micro-omgeving. De afgelopen decennia hebben onderzoekers getracht om meer fysiologisch relevante in vitro modellen te ontwikkelen die in staat zijn om de klinische respons beter te voorspellen. De gouden standaard voor het bestuderen van kanker zijn de traditionele tweedimensionale kanker cel lijnen. Desondanks de vele toepassingen van dit in vitro model, zien we toch dat het te kort schiet om de complexiteit van pancreas kanker accuraat in kaart te brengen. De recente introductie van primaire patiënt-afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Het voordeel van deze in vitro modellen is dat ze de cellulaire heterogeniteit en morfologie van de primaire tumor behouden. Hoewel deze modellen veelbelovend zijn voor toekomstig kankeronderzoek, zien we toch dat er een gebrek is aan betrouwbare analyses die genoeg informatie halen uit dit geavanceerd platform. Gezien de vele belemmeringen die hierboven beschreven zijn, trachten we in dit project een innovatief en meer fysiologisch relevant predictief platform te creëren dat de invloed van de tumor micro-omgeving (kanker geassocieerde fibroblasten en hypoxie) op therapierespons mee in overweging neemt. Door gebruik te maken van deze state-of-the-art 'high-throughput screening' technieken zullen we een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën testen. Op deze manier willen we meer en effectievere gepersonaliseerde behandelingen voor pancreaskanker patiënten kunnen aanbieden. Uiteindelijk, zullen we in dit project ook de gevoeligheid voor een behandeling associëren met gen mutatie en expressie signaturen om zo potentiële nieuwe predictieve biomerkers te identificeren voor onze innovatieve combinatiestrategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Le Compte Maxim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. In de zoektocht naar nieuwe antikanker behandelingen hebben we ontdekt dat Auranofin, een oude drug die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis, zeer efficiënt longkankercellen doodt die hoge expressie van mutant p53 hebben. P53 is het meest frequent gemuteerde eiwit in longkanker en is vaak geassocieerd met een slechte therapeutische respons. Auranofin inhibeert het antioxidant eiwit thioredoxin reductase en eerdere studies hebben aangetoond dat hierdoor verschillende kankergerelateerde processen gestopt kunnen worden. Momenteel is er echter weinig geweten over de mechanismen waarop Auranofin kankercellen kan doden en of Auranofin de immunosuppressieve tumor microomgeving kan veranderen. Recent werd ook aangetoond dat deze processen betrokken kunnen zijn in het aantrekken van cellen naar de tumor die het immuunsysteem onderdrukken en ervoor zorgen dat de kankercel zich kan verbergen voor immuuncellen. In dit strategisch basisonderzoek hebben we reeds ontdekt dat Auranofin longkankercellen kan doden via verschillende types van immunogene celdood, waaronder de cellulaire 'roest' ferroptose, die het immuunsysteem van de patiënt kunnen activeren om de longkankercellen vervolgens te elimineren. Daarnaast zullen we ook nagaan wat voor invloed Auranofin behandeling heeft op de verschillende soorten immuuncellen in de tumor om zo te bepalen of Auranofin een geschikte kandidaat is voor combinatiestrategieën met immunotherapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Freire Boullosa Laurie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In 2018 leidde longkanker nog steeds tot 18% van alle kanker-gerelateerde sterftes. P53 is het meest frequent gemuteerde eiwit in longkanker en is vaak geassocieerd met een slechte therapeutische respons. In onze zoektocht naar nieuwe antikanker behandelingen hebben we ontdekt dat Auranofin (AF), een oude drug die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis, zeer efficiënt kankercellen doodt die een hoge expressie van mutant p53 hebben. AF inhibeert het antioxidant thioredoxin reductase en eerdere studies hebben aangetoond dat hierdoor verschillende kankergerelateerde processen gestopt kunnen worden. Recent werd ook aangetoond dat deze processen betrokken kunnen zijn in het aantrekken van cellen naar de tumor die het immuunsysteem onderdrukken en ervoor zorgen dat de kankercel zich kan verbergen voor immuuncellen. Op dit moment is er echter weining geweten over de mechanismen waarop AF kankercellen kan doden en of AF de immuunsuppressieve tumor microomgeving kan veranderen. Volgens onze hypothese kan AF kankercellen doden via immunogene celdood waardoor het immuuunsysteem van de patiënt geactiveerd wordt om de kankercellen te elimineren. Daarnaast zullen we ook nagaan wat voor invloed de behandeling met AF heeft op de verschillende soorten immuuncellen in de tumor om zo te bepalen of AF een geschikte kandidaat is voor combinatiestrategieën met immunotherapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Deben Christophe

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Freire Boullosa Laurie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project is initieel gericht op niet-kleincellige longkanker ('non-small cell lung cancer' NSCLC), het meest voorkomende subtype van longkanker (85 tot 90%). In de Westerse wereld is longkanker bij mannen de op twee na en bij vrouwen de op drie na meest frequent gediagnosticeerde kanker. Wereldwijd is longkanker bij beide geslachten ook de meest voorkomende oorzaak van kanker gerelateerde overlijdens. Het huidige behandelingsschema voor deze patiënten is hoofdzakelijk chirurgie, gevolgd door chemo- en/of radiotherapie. Bepaalde patiënten kunnen ook behandeld worden met doelgerichte therapieën op basis van mutaties in de tumor. Recent onderzoek heeft aangetoond dat mutaties in het p53-gen, een deel van het DNA dat het p53-eiwit aanmaakt, ervoor zorgen dat veel van deze huidige behandelingen niet goed werken. Deze wijzigingen komen voor in meer dan 50% van alle NSCLC-patiënten, waardoor er een grote nood is aan nieuwe therapieën voor deze groep patiënten. Het doel van dit project is om een nieuwe doelgerichte combinatietherapie te optimaliseren waarbij de aanwezigheid van deze mutaties in het p53-gen uitgebuit kunnen worden om selectief kankercellen aan te vallen. Om dit te bereiken, richten we ons op een belangrijk kenmerk van deze kankercellen: hun verhoogde gevoeligheid voor oxidatieve stress door de verstoorde functie van het p53-eiwit. Oxidatieve stress wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van grote hoeveelheden reactieve zuurstofmoleculen of vrije radicalen. Deze vrije radicalen kunnen schade veroorzaken aan de cel, waardoor deze afsterft. Normale cellen beschikken over een arsenaal aan zogenaamde antioxidanten die de cel beschermen tegen deze schadelijke moleculen en oxidatieve stress. Onze strategie bestaat uit het simultaan toedienen van medicatie die de hoeveelheid vrije radicalen in de kankercel verhoogt (APR-246 of auranofin) met medicatie die het herstel verstoort van de schade die door deze vrije radicalen veroorzaakt wordt (olaparib). Het doel van dit project is om na te gaan of deze therapie selectief NSCLC-kankercellen kan aanvallen en of mutaties in het p53-gen de gevoeligheid kunnen voorspellen voor deze therapie. Hierdoor kunnen geschikte patiënten in de toekomst eenvoudig geselecteerd worden. Bovendien willen we deze behandeling uitbreiden naar pancreaskanker omdat mutaties in het p53-gen in bijna 90% van al deze patiënten voorkomen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Deben Christophe

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen via de receptor NKG2D. Deze studie zal zich richten op (I) de p53-afhankelijke inductie van NKG2D-ligandexpressie en NK-celgerichte chemo- en cytokinesecretie in cellijnen van niet-kleincellig longcarcinoom; (II) NK-celgemedieerde inductie van tumorceldood in coculturen in vitro; (III) het mogelijke additionele antitumoraal effect van interleukine-15 als NK-celstimulator. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Freire Boullosa Laurie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Mandaathouder: Deben Christophe

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject