Abstract
Onlangs hebben we een verhoogde expressie van een bepaald eiwit (SERPINA3) aangetoond in een muismodel van chemotherapie-gerelateerde hartdisfunctie (CTRCD). Deze waarneming werd bevestigd door hogere SERPINA3-plasmaspiegels bij patiënten met CTRCD. Steeds meer studies wijzen erop dat SERPINA3 een prognostische merker is bij hart- en vaatziekten, maar de rol van SERPINA3 in cardiovasculaire pathologie is niet duidelijk. Het huidige voorstel heeft als doelstelling om licht te werpen op de rol van SERPINA3 in CTRCD, evenals het gebruik ervan als voorspellende merker. Er zal een translationele benadering worden geïmplementeerd waarbij gebruik wordt gemaakt van een gevestigd experimenteel muismodel van CTRCD geïnduceerd door doxorubicine, gecombineerd met een prospectieve klinische studie bij lymfoompatiënten die met anthracyclines behandeld worden. In een eerst luik, zullen SERPINA3 knock-out en wildtype muizen worden onderworpen aan CTRCD om de rol van SERPINA3 bij cardiale en vasculaire disfunctie te onderzoeken. Meer specifiek zal de rol van SERPINA3 bij mechanismen van ontsteking, evenals ferroptosis, worden geëvalueerd. De in vivo studie zal aangevuld worden met in vitro experimenten met primaire endotheelcellen (EC), hartspiercellen en vasculaire gladde spiercellen. Een tweede deel omvat een translationeel in vivo onderzoek in muizen gericht op het evalueren van het effect van cardioprotectieve (d.w.z. hartfalen, HF) geneesmiddelen (zoals een ACE-remmer+bètablokker en een SGLT2-remmer) in het CTRCD-model met specifieke focus op SERPINA3 en EC-functie. Ten slotte omvat een derde deel een prospectief, multicentrisch, observationeel onderzoek bij lymfoompatiënten die worden behandeld met anthracycline chemotherapie waarbij plasma-SERPINA3 en EC-functie (ter hoogte van de retina) tijdens CTRCD en behandeling met HF-medicijnen wordt onderzocht. Uiteindelijk zal dit project bijdragen aan de validatie van SERPINA3 als voorspellende marker en bewijs (proof-of-concept) aanleveren van SERPINA3 als therapeutische strategie.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)