Onderzoeksgroep
Onderzoek naar SERPINA3 als doelwit en voorspellende merker bij door chemotherapie geïnduceerde cardiovasculaire disfunctie.
Abstract
Onlangs hebben we een verhoogde expressie van een bepaald eiwit (SERPINA3) aangetoond in een muismodel van chemotherapie-gerelateerde hartdisfunctie (CTRCD). Deze waarneming werd bevestigd door hogere SERPINA3-plasmaspiegels bij patiënten met CTRCD. Steeds meer studies wijzen erop dat SERPINA3 een prognostische merker is bij hart- en vaatziekten, maar de rol van SERPINA3 in cardiovasculaire pathologie is niet duidelijk. Het huidige voorstel heeft als doelstelling om licht te werpen op de rol van SERPINA3 in CTRCD, evenals het gebruik ervan als voorspellende merker. Er zal een translationele benadering worden geïmplementeerd waarbij gebruik wordt gemaakt van een gevestigd experimenteel muismodel van CTRCD geïnduceerd door doxorubicine, gecombineerd met een prospectieve klinische studie bij lymfoompatiënten die met anthracyclines behandeld worden. In een eerst luik, zullen SERPINA3 knock-out en wildtype muizen worden onderworpen aan CTRCD om de rol van SERPINA3 bij cardiale en vasculaire disfunctie te onderzoeken. Meer specifiek zal de rol van SERPINA3 bij mechanismen van ontsteking, evenals ferroptosis, worden geëvalueerd. De in vivo studie zal aangevuld worden met in vitro experimenten met primaire endotheelcellen (EC), hartspiercellen en vasculaire gladde spiercellen. Een tweede deel omvat een translationeel in vivo onderzoek in muizen gericht op het evalueren van het effect van cardioprotectieve (d.w.z. hartfalen, HF) geneesmiddelen (zoals een ACE-remmer+bètablokker en een SGLT2-remmer) in het CTRCD-model met specifieke focus op SERPINA3 en EC-functie. Ten slotte omvat een derde deel een prospectief, multicentrisch, observationeel onderzoek bij lymfoompatiënten die worden behandeld met anthracycline chemotherapie waarbij plasma-SERPINA3 en EC-functie (ter hoogte van de retina) tijdens CTRCD en behandeling met HF-medicijnen wordt onderzocht. Uiteindelijk zal dit project bijdragen aan de validatie van SERPINA3 als voorspellende marker en bewijs (proof-of-concept) aanleveren van SERPINA3 als therapeutische strategie.Onderzoeker(s)
- Promotor: Guns Pieter-Jan
- Co-promotor: Franssen Constantijn
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Immuuncheckpointremmers leiden tot endotheliale ontsteking als eerste stap in cardiovasculaire bijwerkingen.
Abstract
Immuuncheckpointremmers (ICI) hebben een revolutie teweeggebracht in de oncologische zorg, maar cardiovasculaire immuungerelateerde bijwerkingen worden gevreesd. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat ICI atherosclerose versnellen of zelfs leiden tot een verhoogd risico op acute coronaire syndromen. Het huidige voorstel bestudeert de effecten van ICI op het cardiovasculaire systeem, met als hypothese dat ICI endotheliale ontsteking en disfunctie induceren. VCAM-1 speelt hierbij waarschijnlijk een sleutelrol en zou kunnen fungeren als een potentieel doelwit in toekomstige projectvoorstellen. Muizen (C57/Bl6 en ApoE-/-) zullen gedurende een week behandeld worden met ICI en in vivo functionele cardiovasculaire analyses met echocardiografie en pulse wave velocity ondergaan. Na opoffering zal de ex vivo endotheelfunctie bestudeerd worden en zullen ontstekingsmarkers geanalyseerd worden. Het doel van dit voorstel is om vroege endotheelontsteking en verhoogde VCAM-1 expressie na ICI aan te tonen. Deze hypothese werd opgenomen in eerdere subsidievoorstellen (FWO Junior Project, Kom op tegen Kanker, Stichting tegen Kanker) en werd positief beoordeeld en als relevant en vernieuwend beschouwd, maar preliminaire data ontbraken. Met dit BOF Klein Project zullen voorlopige gegevens verkregen worden om verdere financiering aan te vragen en deze nieuwe onderzoekslijn binnen GENCOR op te starten.Onderzoeker(s)
- Promotor: Franssen Constantijn
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject