Daniele Bertoglio tenure track docent

Onderzoek Daniele Bertoglio

Onderzoeksgroep

Expertise

Mijn onderzoek is gericht op de toepassing van ultramoderne translationele neuroimaging-instrumenten voor kleine dieren om structurele, functionele en moleculaire veranderingen in preklinische modellen van neurologische ziekten te kwantificeren om de ontwikkeling van therapieën te versnellen. De belangrijkste inspanning is gericht op de identificatie, validatie en beoordeling van innovatieve beeldvormende biomarkers voor het centrale zenuwstelsel (CZS) bij neurodegeneratieve aandoeningen, met een specifieke focus op zowel bewegings- als traumatische aandoeningen, waaronder de ziekte van Huntington (HD) en ruggenmergletsel (SCI), respectievelijk. Dit wordt bereikt dankzij de state-of-the-art preklinische magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en positron emissie tomografie (PET) beeldvormingsapparatuur die beschikbaar is. Naast beeldvormingsmodaliteiten omvat mijn expertise in vivo en in vitro technieken om beeldvormingsresultaten te ondersteunen. Door longitudinale multimodale studies uit te voeren, kunnen we de prognostische en/of voorspellende waarde van beeldvormende biomarkers beoordelen in relatie tot ziekteprogressie of de werkzaamheid van een therapeutische interventie. Ik heb ook uitgebreide expertise in gedragsstudies, histologie, autoradiografie en hersenoperaties. Het uiteindelijke doel is om kandidaat klinisch relevante markers te identificeren voor het monitoren van ziekteprogressie en voor de beoordeling van het therapeutische effect van nieuwe behandelingen tijdens de vroege stadia van neurologische aandoeningen.

Alliantie voor multidimensionale en multidisciplinaire neurowetenschappen (µNEURO). 01/01/2026 - 31/12/2031

Abstract

Met dank aan hun hoge spatiotemporele resolutie en niet-invasieve karakter, zijn (bio)medische beeldvormingstechnieken van vitaal belang geworden om de complexe structuur en functie van het zenuwstelsel in gezondheid en ziekte te begrijpen. Zich bewust van dit unieke potentieel, verenigt μNEURO de expertises van acht complementaire onderzoeksgroepen aan Universiteit Antwerpen, waarbij we inzetten op geavanceerde neuro-beeldvormingstechnieken over schalen en modelsystemen heen om aldus impactrijk fundamenteel en klinisch neuro-onderzoek te versnellen. Bouwend op de multidisciplinaire samenwerking die succesvol tot stand werd gebracht sinds de oprichting van μNEURO 1 (2020-2025), heeft μNEURO 2 (2026-2031) tot doel om de synergie tussen zijn leden te integreren en te consolideren, om zo een internationaal zwaartepunt te worden voor multidimensionele neurowetenschappen. Technologisch beogen we om multimodale beeldvormingsdatasets met spatiotemporele resolutie (geavanceerde microscopie, MRI, PET, SPECT, CT) te verrijken met functionele informatie (fMRI, EEG, MEG, elektrofysiologie, gedrag en klinische evaluatie) en een moleculaire context (vb. vloeistof biomerkers, genetische modellen, spatiële omics) om op die manier een ongeëvenaard inzicht te bereiken in het zenuwstelsel en de mechanismes van ziektes. Biologisch omvat μNEURO een breed gamma aan neurologische aandoeningen, inclusief dementie, bewegingsstoornissen, traumatische ruggengraat- of hersenletsels, perifere neuropathieën en glioblastoma, die bestudeerd worden in een gamma van complementaire modelsystemen reikende van gezonde controles en patiënt-afgeleide organoïden en assembloïden tot fruitvliegen, knaagdieren en mensen. Met een sterke samenwerking tussen fundamentele en preklinische onderzoeksteams, methode-ontwikkelaars en klinische departementen in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA), omvat μNEURO effectief een volledig translationeel platform voor labo-naar-bed onderzoek. Nu we deze interacties versterkt hebben en een gezamenlijke planning voor synergistische projecten hebben opgesteld, heeft μNEURO de intentie om de integratie te formaliseren door bijkomende grootschalige internationale onderzoekprojecten aan te trekken, door de interactie tussen zijn leden en kernfacilititeiten te bevorderen, en door zuurstof te geven aan high-risk high-gain onderzoek binnen het centrum en daarbuiten. Op deze manier zal μNEURO doorbraken in het ruime veld van neurowetenschappen realiseren. Door de focus op technologisch en biologische innovaties en het stroomlijnen van de translationele pijplijn voor de ontdekking en validatie van nieuwe biomerkers en therapeutische middelen, beoogt μNEURO daarenboven om een lange termijn impact te realiseren op de groeiende maatschappelijke druk van zeldzame en meer voorkomende ziektes van het zenuwstelsel, daarbij aansluiting vindend met belangrijke onderzoeksprioriteiten van de Universiteit Antwerpen, België en Europa.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Multimodale superresolutietomografie van neurodegeneratieve muizenhersenen. 01/01/2025 - 31/12/2028

Abstract

Neurodegeneratieve ziekten ontwikkelen zich snel als een sluipende epidemie en vormen een aanzienlijke uitdaging vanwege hun beperkte therapeutische opties. Hoewel magnetische resonantie beeldvorming (MRI) onmisbaar is geworden voor het monitoren van ziekteprogressie in zowel de klinische als preklinische omgeving, blijft het vermogen ervan om de onderliggende pathofysiologische mechanismen vast te leggen beperkt. Ons eerdere werk heeft aangetoond dat geavanceerde contrasten verkregen uit diffusiegewogen MRI (DWI) of arteriële spinlabeling (ASL) veelbelovend zijn bij het detecteren van respectievelijk subtiele microstructurele en perfusieveranderingen. Hun gevoeligheid en resolutie worden echter belemmerd door tijdsbeperkingen. Light sheet microscopie (LSM) kan deze in vivo beeldvormingsmodaliteiten aanvullen met moleculaire informatie, maar lijdt evenzeer onder een suboptimale beeldkwaliteit. Door het complementaire potentieel van deze modaliteiten en hun bestaande beperkingen te erkennen, is het onze bedoeling om multimodale beeldvorming van de hersenen vooruit te helpen door MRI- en LSM-beelden te verbeteren door middel van modelgebaseerde superresolutie-reconstructie. Ons voorgestelde raamwerk is gebaseerd op het uitgangspunt dat isotrope beelden met een hoge resolutie kunnen worden geschat op basis van een verzameling beelden met een lagere resolutie die onder verschillende hoeken zijn opgenomen. We plannen dit te bereiken door iteratieve algoritmen en deep learning-technieken te gebruiken, waardoor de berekeningen efficiënter worden. In het bijzonder proberen we reconstructie met superresolutie te ontwikkelen die een nauwkeurige schatting van de neuronale dichtheid op basis van DWI, een reproduceerbare schatting van de cerebrale bloedstroom op basis van ASL en uitgebreide kwantificering van subcellulaire structuren op basis van LSM mogelijk zullen maken. Na succesvolle ontwikkeling zullen we deze verbeterde beeldvormingstechnieken valideren met behulp van een goed gekarakteriseerd muismodel voor de ziekte van Huntington, een aandoening die een holistische benadering met hoge resolutie vereist. Door de verschillende beeldvormingsmodaliteiten te correleren, willen we beeldvorming met ultrahoge informatie inhoud van de hersenen mogelijk maken, waardoor uiteindelijk ingewikkelde relaties tussen gemeten parameters en pathologische defecten op individueel niveau aan het licht komen. Ons team bestaat uit experts uit diverse disciplines, waaronder beeldverwerking en modellering (VLAB), neuro-georiënteerde MRI (BIL) en geavanceerde microscopie (CBH). Deze multidisciplinaire samenwerking plaatst ons in een ideale positie om onze ambitieuze doelstellingen te verwezenlijken. Bovendien hebben we, als leden van het µNEURO onderzoeksexcellentieconsortium, samen met onze rol als vertegenwoordigers van kernfaciliteiten en coördinatoren van twee valorisatieplatforms, een robuust platform opgezet om de impact van ons project te vergroten. Deze strategische positionering zorgt ervoor dat de resultaten van ons onderzoek een verstrekkend effect zullen hebben op het bevorderen van ons begrip van neurodegeneratieve ziekten door middel van geavanceerde beeldtechnologieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Verbetering van kwantitatieve MRI door betrouwbare integratie van AI in neuro-imaging (IQ-BRAIN). 01/12/2024 - 30/11/2028

Abstract

MRI is een belangrijke methodologie in moderne neuro-beeldvorming, maar conventionele MRI is afhankelijk van visuele interpretatie van intensiteitsverschillen in de beelden, wat sterk afhankelijk is van de scannerinstellingen. Kwantitatieve MRI (qMRI) is een alternatieve MRI-methode die kwantitatieve metingen van fysieke weefselparameters mogelijk maakt, wat objectieve vergelijking tussen patiënten en in de tijd toelaat. Bovendien maakt qMRI vroege detectie mogelijk van pathologische veranderingen in de hersenen als gevolg van neurologische aandoeningen zoals multiple sclerose. Helaas, en ondanks het aangetoonde potentieel in het kader van onderzoek, blijft de implementatie van qMRI in de routinematige klinische praktijk beperkt vanwege de lange scan- en post-processingtijden. Hoewel recente ontwikkelingen in kunstmatige intelligentie de potentie hebben om medische beeldvormingspijplijnen te versnellen en te verbeteren, hebben verminderde transparantie over de onderliggende processen, het gebrek aan trainingsdatasets en beperkte informatie over de nauwkeurigheid van de resultaten het gebruik ervan voor klinische qMRI-toepassingen tot nu toe beperkt. In IQ-BRAIN stellen we een uniek onderzoeks- en trainingsprogramma voor dat voorziet in deze dringende behoefte aan verbeterde en versnelde qMRI-methodologie voor neuroimagingtoepassingen. Door zowel natuurkundige modellen als betrouwbare kunstmatige intelligentiemethoden te integreren in de qMRI-raamwerk, combineert onze innovatieve aanpak het beste van twee werelden. IQ-BRAIN zal de volgende generatie qMRI-specialisten opleiden in de verschillende aspecten van qMRI, die de brug kunnen slaan tussen methodologische ontwikkelingen en klinische noden. Via een trainingsprogramma met netwerk-brede events, internationale uitwisseling en sterke interactie tussen partners vanuit de academische wereld, industrie en ziekenhuizen, zal IQ-BRAIN jonge onderzoekers een rijke combinatie aanbieden van kennis, expertise en essentiële vaardigheden om hen voor te bereiden op een bloeiende carrière in het veld van qMRI.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Temporele profilering van neuroplasticiteit na een ruggenmergletsel voor verbeterd functioneel herstel. 01/11/2024 - 31/10/2026

Abstract

Traumatisch ruggenmergletsel (SCI) wordt gekenmerkt door sensorische, motorische en autonome gebreken. De omvang van deze gebreken hangt af van het letsel type en locatie, waarbij een cervicale kneuzing het vaakst voorkomt. Na een SCI zijn neuroplasticiteitsniveaus verhoogd in het centrale zenuwstelsel, wat geassocieerd wordt met functioneel herstel bij patiënten. Verschillende beeldvormingstechnieken kunnen worden gebruikt om deze plasticiteit weer te geven, zoals magnetische resonantie beeldvorming (MRI). Verschillende studies zijn uitgevoerd om neuroplasticiteit in SCI patiënten te bestuderen. De resultaten van deze studies zijn echter tegenstrijdig en niet altijd reproduceerbaar. Dit kan worden verklaard doordat die studies te heterogeen zijn, waardoor onze kennis van cerebrale plasticiteit na SCI zeer beperkt is. Bovendien worden verschillende soorten therapie ontwikkeld, waaronder neuromodulatie van specifieke witte stofbanen om het functionele herstel van patiënten te verbeteren. De locatie van hersenstimulatie is echter gebaseerd op hypotheses of op welke hersenregio's het meest actief zijn tijdens het inbeelden van het bewegen van verlamde spieren. Daarom is er behoefte aan de ontwikkeling van in-vivo beeldvormingsmethoden van de hersenen om functionele en structurele neuroplasticiteit na SCI te visualiseren en potentiële targets voor stimulatie te identificeren. Vervolgens zal beoordeeld worden of stimulatie van deze potentiële targets functioneel herstel verbetert.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

De ontwikkeling van een multimodaal preklinisch beeldvormingsplatform voor in vivo evaluatie van prognose en therapierespons in ruggenmergletsels. 01/11/2023 - 31/10/2025

Abstract

Ruggenmergletsel (SCI) is een ernstige aandoening die wordt gekenmerkt door langdurige motorische en sensorische neurologische afwijkingen, die het leven van patiënten en hun families ernstig beïnvloeden. De ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën gericht op functioneel herstel en hun vertaling naar klinisch gebruik wordt ernstig beperkt door het gebrek aan functionele, objectieve en niet-invasieve kwantificeerbare beeldvormingsbiomerkers. Met behulp van klinisch relevante SCI rattenmodellen zal een multimodaal neuroimaging-platform ontwikkeld worden. Longitudinale positron emissie tomografie (PET, voor synapsen) en magnetische resonantie beeldvorming (MRI, voor inflammatie en witte stof) zullen aan de basis liggen van het ontwerp van dit multimodaal beeldvormingsplatform. De kwantificatie van de beeldvormingsbiomerkers en hun visualisatie in een standaard atlas ruimte zal toelaten om de ruggenmergletsels nauwkeuriger te definiëren en inzicht te verschaffen over de ernst van de laesies, de functionele gevolgen, het bepalen van de prognostische uitkomst en mogelijks herstel na therapeutische interventies. Ons platform zal de interpretatie van therapeutische resultaten in preklinische onderzoeken vergemakkelijken, de identificatie van de meest responsieve behandelingsmethoden ondersteunen en zo de risico's en kosten verlagen voor de interesse van farmaceutische bedrijven in de klinische translatie naar SCI patiënten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Het ontrafelen van de functionele integriteit van de directe en indirecte circuits van het dopaminerge systeem bij de ziekte van Huntington 01/07/2023 - 30/06/2027

Abstract

De ziekte van Huntington (HD) is een zeldzame, autosomaal-dominant erfelijke neurodegeneratieve aandoening die wordt veroorzaakt door een geëxpandeerde polyglutaminesequentie in het huntingtine-gen (HTT) dat codeert voor mutant huntingtine (mHTT). De neuropathologie van HD wordt gekenmerkt door neurodegeneratie van de basale ganglia, wat leidt tot progressieve motorische, psychiatrische en cognitieve stoornissen en uiteindelijk tot de dood. Hoewel de pathogene mechanismen waardoor mHTT selectieve disfunctie veroorzaakt van de medium-spiny neuronen (MSN) in de basale ganglia nog niet volledig gekend zijn, bestaat er reeds uitgebreid (pre)klinisch bewijs over het progressieve verlies van zowel D1-receptoren (D1R) als D2-receptoren (D2R), respectievelijk betrokken bij het directe en indirecte dopaminerge circuit. Hoewel MSN-degeneratie ongeveer in gelijke verhoudingen optreedt voor D1R en D2R, wordt in een eerste stadium het indirecte dopaminerge circuit aangetast, wat resulteert in het optreden van de onwillekeurige bewegingen (hyperkinesie) die kenmerkend zijn voor HD. Tot op heden is er een aanzienlijke kenniskloof in het begrijpen van de relatie tussen de concentratie van dopaminerge receptoren en de functionele projecties van zowel het directe als het indirecte dopaminerge circuit. Dit project omvat een multimodale studie bestaande uit geavanceerde niet-invasieve functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI), elektrofysiologie, gedrag en post-mortem technieken in muismodellen voor HD, met specifieke modulatie van het directe of indirecte dopaminerge circuit. Hierdoor zal dit project een belangrijke bijdrage leveren in ons begrip van de functionele integriteit van beide dopaminerge circuits van de basale ganglia in HD.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

In vivo beeldvorming van de synaptische en witte stof integriteit als niet-invasieve biomerkers voor ruggenmergletsel en herstel 01/07/2023 - 30/06/2025

Abstract

Traumatisch ruggenmergletsel (SCI) is een ernstige aandoening die wordt gekenmerkt door langdurige motorische en sensorische neurologische afwijkingen. Het functionele verlies bij patiënten met SCI wordt voornamelijk bepaald door de precieze anatomische locatie, en de mate van schade op ruggenmergniveau. Bij bijna 50% van de patiënten met SCI bevindt het trauma zich in het cervicale gebied en contusieletsels komen het meest voor. De ontwikkeling van therapeutische strategieën gericht op functioneel herstel na SCI en hun vertaling naar klinisch gebruik worden ernstig beperkt door het gebrek aan functionele, objectieve en niet-invasieve in vivo beeldvormingsbiomerkers. Deze biomerkers staan in verband met de onderliggende pathofysiologische processen en weerspiegelen daardoor de onderliggende schade door SCI, maar ook de functionele uitkomst en herstelmechanismen. Het doel van dit project is om veranderingen in de synaptische en witte stof integriteit, twee belangrijke pathofysiologische kenmerken van SCI, te verifiëren als in vivo biomerkers voor het monitoren en bepalen van de prognostische uitkomst van het letsel. Met behulp van een klinisch relevant cervicaal SCI rattenmodel zullen we longitudinaal state-of-the-art MRI en synaptische PET-neuroimaging technieken toepassen als een multimodale benadering om de synaptische en witte stof integriteit te visualiseren en te kwantificeren. In vivo beeldvormingsgegevens zullen worden aangevuld met gedragstesten en ultrasensitieve detectie van bloedbiomerkers om moleculaire en cellulaire veranderingen te correleren aan de functionele motorische stoornissen. In combinatie met post-mortem analyses biedt deze aanpak een buitengewoon krachtig paradigma voor de interpretatie van de biomerker bevindingen in relatie tot de onderliggende mechanismen en functionele gevolgen. De unieke positie van dit multidisciplinaire voorstel wordt omarmd door het onderzoek van in vivo niet-invasieve multimodale beeldvormingsbiomerkers van belangrijke pathofysiologische processen die plaatsvinden tijdens SCI in een klinisch beschikbare opstelling. Accurate biomerkers voor kwantitatieve beeldvorming zullen de interpretatie van therapeutische resultaten in preklinische onderzoeken vergemakkelijken, waardoor veelbelovende nieuwe behandelingsstrategieën sneller kunnen worden vertaald naar patiënten met SCI.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Biomerker- en therapieontwikkeling door moleculaire beeldvorming van kleine proefdieren. 01/06/2022 - 31/05/2026

Abstract

De afgelopen decennia werden verschillende traditionele medische beeldvormingstechnieken ontwikkeld voor routinegebruik. Deze beeldvormingsmodaliteiten, zoals computertomografie (CT), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), echografie en nucleaire beeldvorming (PET/SPECT) zijn breed toepasbaar voor de beeldvorming, diagnose en behandeling van zowel patiënten als kleine proefdieren. Een uniek kenmerk van moleculaire beeldvorming is het gebruik van moleculaire beeldvormingsmiddelen (endogene moleculen of exogene speurstoffen) om bepaalde doelwitten of reactiepaden in beeld te brengen en biologische processen in vivo te visualiseren, karakteriseren en kwantificeren. Hoge resolutie beeldvormingssystemen voor kleine proefdieren, zoals microPET/CT scanners, zijn belangrijke hulpmiddelen geworden in preklinisch onderzoek. Een substantieel voordeel van deze techniek is het niet- invasieve karakter van deze beeldvormingsexperimenten, waardoor longitudinale studies mogelijk zijn, elk proefdier als zijn eigen controle fungeert, en het aantal proefdieren kan gereduceerd worden. Deze benadering met geminiaturiseerde klinische scanners maakt zo de brug naar de ziekenhuispraktijk, wat uiteindelijk resulteert in verbeterde patiëntenzorg of -behandeling. Met deze aanvraag beogen wij onze bestaande microPET/CT-scanners uit 2011 na tien jaar dienst te vervangen door een digitaal up-to-date systeem, ter verderzetting van onze preklinische moleculaire beeldvormingsstudies.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

MICA-BIL. 01/01/2022 - 31/12/2026

Abstract

De beoogde kernfaciliteit bundelt de belangrijkste preklinische beeldvormingsexpertise en ‐faciliteiten binnen UA gesitueerd in een hiervoor speciaal ontworpen gebouw (Uc) op CDE. Deze bundeling levert meteen ook het meest performante preklinische beeldvorming instrumentenpark van alle Belgische universiteiten. Concreet bestaat dit preklinische beeldvormingsinstrumentenpark uit 4 hoog‐veld MRI systemen met specifieke RF‐spoelen, 2 microPET/CT systemen, 1 microSPECT/PET/CT. Deze apparatuur laat toe om virtuele sneden te maken doorheen een levend proefdier (dat al dan niet model staat voor een bepaalde pathologie) en op deze manier allerlei anatomische, morfologische, fysiologische en moleculaire processen kwantitatief op te volgen in de tijd in hetzelfde dier. Deze technieken spelen een cruciale rol in fundamenteel en toegepast biomedisch en farmaceutisch onderzoek en omdat dezelfde technieken gebruikt worden in de mens/patiënt (translationeel) zijn ze onontbeerlijk voor klinische diagnostiek en het onderzoek naar vroege biomerkers van ziekten en opvolging van therapieën. Naast de in‐vivo multi‐modale beeldvormingsystemen is er tevens toegang/gebruik mogelijk van een in‐vivo Bioluminescentie/Fluorescentie camera, proefdier‐monitoring (pulsoxygenatie, temperatuur, ademhaling, ECG en EEG), microsurgery en een proefdier animalarium (150 proefdieren, individueel gehuisvest) onder stralingsbeveiliging.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

IMARK: Netwerk voor beeldgebaseerde biomerkerontdekking en -evaluatie 01/01/2021 - 31/12/2026

Abstract

Teneinde de grenzen van de gepersonaliseerde geneeskunde te verleggen, maakt IMARK maximaal gebruik van de stevige aan de Universiteit Antwerpen verankerde expertise op het gebied van biomedische beeldvorming. Door moleculaire en structurele patronen in ruimte en tijd in kaart te brengen, wil IMARK sneller nieuwe biomerkers identificeren en ontwikkelen. Daartoe hebben zich in het consortium een aantal onderzoeksgroepen verenigd met complementaire kennis en apparatuur die alle aspecten van op beeldvorming gebaseerd fundamenteel onderzoek, preklinische validering en klinische evaluatie bestrijken. IMARK beschikt over moderne infrastructuur voor elektronen- en lichtmicroscopie, massaspectrometrie beeldvorming, MRI, CT, PET en SPECT. Daarnaast ontwikkelen de IMARK-partners correlatieve beeldvormende methoden ter dataverrijking en werken ze aan op maat gemaakte beeldanalyse-protocollen/oplossingen waarmee krachtige, kwalitatieve uitlezingen verkregen worden. Dankzij deze unieke bundeling van technologie en expertise is IMARK de ideale, bevoorrechte partner voor samenwerking tussen de particuliere en publieke sector en beschikt het over een strategisch voordeel om zijn reeds substantiële IP-portfolio nog verder uit te breiden. De belangrijkste toepassingsgebieden van het consortium zijn neurowetenschappen en oncologie. Vermits de IMARK-partners samenwerken of geaffilieerd zijn met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en het Universitair Psychiatrisch Centrum Duffel, is er rechtstreeks toegang tot patiëntengegevens/-stalen en zijn er volop mogelijkheden voor translationeel onderzoek.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Longitudinale moleculaire beeldvorming van synaptische integriteit bij de ziekte van Huntington. 01/01/2017 - 31/12/2024

Abstract

De ziekte van Huntington (HD) is een dominant erfelijke aandoening gekenmerkt door progressieve neurodegeneratie van het striatum, dat ook andere gebieden treft zoals de hersenschors. Patiënten vertonen progressief motorische, cognitieve en psychiatrische stoornissen. De symptomen beginnen gewoonlijk op middelbare leeftijd. De mutatie die verantwoordelijk is voor deze fatale ziekte is een abnormaal aantal en onstabiele CAG herhalingen in de coderende regio van het huntingtine-gen. De pathogene mechanismen waarbij het mutant huntingtine-eiwit neuronale disfunctie en celdood veroorzaakt, zijn nog niet volledig begrepen (Menalled, 2005). Er werd aangetoond dat één van de pathofysiologische kenmerken onderliggend aan het mechanisme van HD-gerelateerde onderdrukking van inhibitie de tonische activiteit van de metabotrope glutamaat receptor type 5 (mGluR5) is (Dvorzhak, Semtner, Faber, & Grantyn, 2013). Inhibitie van glutamaterge neurotransmissie via specifieke interactie met mGluRs kan interessant zijn voor zowel inhibitie van de ziekteprogressie als voor vroege symptomatische behandeling (Scheifer et al., 2004). Om de rol van glutamaterge pathways verder te onderzoeken door middel van PET-beeldvorming bij kleine proefdieren, heeft deze studie als doel verschillende Pet imaging agents te gebruiken als tracers in een knock-in muismodel van de ziekte van Huntington.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Prijs van de Onderzoeksraad 2021 - Prijs Vandendriessche: Geneeskunde en Biomedische Wetenschappen. 01/12/2021 - 31/12/2022

Abstract

Daniele Bertoglio studeerde in november 2014 met de hoogste onderscheiding af in Farmaceutische Biotechnologie aan de Universiteit van Bologna, Italië, na het uitvoeren van zijn masterscriptie aan de Robert Wood Johnson Medical School in New Jersey, VS. Onmiddellijk daarna begon hij te werken als Ph.D. onderzoeker Medische Wetenschappen aan de Universiteit Antwerpen in december 2014 en behaalde met succes een FWO Ph.D. fellowship in 2015. Zijn doctoraatsstudies maakten gebruik van positron emissie tomografie (PET) beeldvorming als een eersteklas niet-invasieve in vivo tool om dynamische moleculaire veranderingen die optreden in de belangrijkste stadia van de ziekte van Huntington (ZvH) -progressie te karakteriseren. Zijn onderzoek is een pionier op het gebied van PET-beeldvorming van gemuteerde huntingtine (mHTT)-aggregaten in actieve voorbereiding voor humane biomarkerstudies bij de longitudinale follow-up van patiënten en klinische kandidaat-therapieën, wat een uitstekende bijdrage levert op het gebied van moleculaire beeldvorming voor de ZvH. Zijn onderzoek omvatte multimodale beeldvormingstechnieken en robuuste post-mortembeoordeling om nieuwe kandidaat-markers voor de ZvH te ontrafelen, wat heeft geresulteerd in uitstekende bijdragen in hoogwaardige peer-reviewed internationale tijdschriften en de Ph.D. in Medische Wetenschappen, verdedigd aan de Universiteit van Antwerpen in november 2019. Zijn wetenschappelijke interesse en passie voor preklinische neuroimaging brachten hem tot een tweede Ph.D. in Biomedische Wetenschappen, die het proces van epileptogenese onderzoeken in preklinische modellen van verworven epilepsie met behulp van verschillende studies die magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en PET-beeldvorming combineren, die in juni 2021 met succes werd verdedigd aan de Universiteit van Antwerpen. Daarnaast behaalde Daniele een FWO postdoc-positie, en hij werkt als postdoctoraal onderzoeker aan MICA, Universiteit Antwerpen. Hij gebruikt verschillende translationele neuroimaging-instrumenten om structurele, functionele en moleculaire veranderingen in preklinische modellen van neurologische ziekten te kwantificeren, met de nadruk op de ziekte van Huntington, temporale kwab-epilepsie en ruggenmergletsel. Zijn onderzoek past state-of-the-art neuroimaging-technieken voor kleine dieren toe, waaronder MRI- en PET-beeldvorming, om nieuwe kandidaat-biomarkers te identificeren om ziekteprogressie te volgen, ziekte-uitkomsten te voorspellen en de werkzaamheid van innovatieve therapeutische benaderingen te evalueren. Tot op heden is Daniele co-auteur van in totaal 23 originele peer-reviewed publicaties in internationale tijdschriften, waarvan 14 als eerste auteur, en heeft hij bijgedragen aan 2 boekhoofdstukken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Beoordeling van synaptische dichtheid en mHTT-aggregaten in post mortem hersenweefsel van patiënten met de ziekte van Huntington. 01/04/2021 - 31/03/2022

Abstract

De ziekte van Huntington (ZvH) is een progressieve autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door de aanmaak van mutant huntingtine (mHTT). Patiënten met de ZvH vertonen progressieve motorische en cognitieve achteruitgang en ontwikkelen psychiatrische symptomen. Pathologische kenmerken van de ZvH omvatten wijdverspreide progressieve accumulatie van mHTT, selectieve neurodegeneratie en atrofie in het prosencephalon. Het synaptische vesikelglycoproteïne 2A (SV2A) is een vesikelmembraaneiwit dat alomtegenwoordig tot expressie wordt gebracht in synapsen van de hersenen en is dus betrokken bij de afgifte van neurotransmitters. SV2A kan worden gebruikt als een proxy om synaptische dichtheid in vivo te meten met behulp van het radioligand [11C]UCB-J en positronemissietomografie (PET). Op basis van onze in vivo [11C]UCB-J PET-beeldvorming en in vitro [3H]UCB-J autoradiografie-bevindingen in een muismodel van ZvH, die een afname van SV2A aantonen bij de ZvH muizen, stellen we de hypothese dat ook bij patiënten met ZvH de hoeveelheid SV2A verlaagd zal zijn. Dit als een direct en indirect effect van de accumulatie van mHTT en de daaruit voortvloeiende neurodegeneratie. Het doel van dit project is dus om de klinische relevantie van SV2A als kandidaat-biomarker bij patiënten met de ZvH aan te tonen met behulp van in vitro autoradiografie en immunohistochemie in post mortem weefsel van patiënten met de ZvH en gezonde proefpersonen. De kennis die uit dit project voortkomt, zal niet alleen bijdragen tot het ondersteunen van onze preklinische resultaten, maar het zal ook een belangrijke bijdrage leveren aan het verder ontwikkelen van SV2A als een kandidaat-biomarker voor in vivo longitudinale PET-beeldvorming van ziekte progressie in patiënten met de ZvH.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Preklinische PET beeldvorming van allelselectieve mHTT-verlaging als kandidaatbehandeling voor de ziekte van Huntington. 01/10/2020 - 30/09/2023

Abstract

De ziekte van Huntington (ZvH) is een progressieve autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door een mutatie in het huntingtine-gen (HTT), dat codeert voor mutant huntingtine (mHTT). Omdat het verlagen van het niveau van toxische mHTT mogelijks het ziekteprogressie kan stoppen, is een kandidaatbehandeling voor de ZvH het gebruik van zinkvingereiwit transcriptierepressoren (ZFP-TR). Deze behandeling zal selectief de expressie van het gemuteerde HTT-gen onderdrukken. Een enorme beperking bij de evaluatie van nieuwe therapieën was echter het ontbreken van objectieve niet-invasieve merkers om hun werkzaamheid te beoordelen. Daarom hebben we onlangs het eerste radioligand geïmplementeerd en gevalideerd om in vivo mHTTniveaus in beeld te brengen met positronemissietomografie (PET). Het doel van dit project is nu om de ZFP-TR gebasseerde behandeling en de timing ervan te beoordelen met behulp van verschillende beeldvormings biomerkers. Dit werk zal zo het allereerste in vivo bewijs van werkzaamheid van een mHTTverlagende ZvH-therapie leveren aan de hand van fenotypisch herstel van verschillende moleculaire mechanismen in knock-in muismodellen van de ZvH. De multimodale benadering, met in vivo PET-beeldvorming, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en post-mortemtechnieken, zal een platform vormen om de effectiviteit van de ZFP-TR therapeutische interventie te beoordelen en zo een belangrijke bijdrage leveren voor uiteindelijke klinische vertaling.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Expressie van het translocator proteïne in diermodellen voor temporale kwabepilepsie epilepsie en ziekte van Huntington. 01/10/2017 - 30/09/2019

Abstract

Epilepsie is een chronisch neurologische aandoening die ongeveer 65 miljoen mensen wereldwijd treft en een enorme impact heeft op de levenskwaliteit van de patiënt en zijn familie. Temporale kwabepilepsie wat geassocieerd is met psychiatrische comorbiditeiten zoals angst en depressie, is de meest ernstige en meest voorkomende vorm van verworven partiële epilepsie. Het huidig onderzoeksvoorstel zal een nieuwe hypothese bestuderen waarbij herseninflammatie en de ontwikkeling van epilepsie (epileptogenesis) gekoppeld worden. Onze hypothese wordt ondersteund door volgende observaties: i) het translocator eiwit (TSPO) dat gekend is als biomerker voor herseninflammatie, wordt tot overexpressie gebracht in epilepsie en ii) onze preliminaire data suggereert een verband tussen TSPO overexpressie en spontane aanvallen. Het verder ontrafelen van deze relatie zal ons in staat stellen te evalueren of TSPO een biomerker kan zijn voor maladaptieve neuroplasticiteit tijdens epileptogenese. Ten eerste zal door middel van translationele technieken het patroon van TSPO expressie tijdens epileptogenese in vivo onderzocht worden in het kaïnaat-geïnduceerde-status epilepticus (KASE) model. Ten tweede zal de rol van TSPO in epileptogenese onderzocht door gebruik van een TSPO knockout muis. Daarnaast zullen ook farmacologische stoffen gebruikt worden om te interfereren met herseninflammatie en TSPO. Op deze manier wordt het mogelijk om een causale relatie te onderzoeken tussen epileptogenese en TSPO. Dit innovatief project zal in eerste instantie TSPO PET als een biomerker voor epileptogenese evalueren. Dit kan leiden tot een vroege merker voor de identificatie van patiënten met een verhoogd risico voor verworven epilepsie na een hersenletsel. Vervolgens zal het ons begrip over de ambigue complexiteiten gerelateerd aan herseninflammatie en zijn effect op de exciteerbaarheid van de hersenen verhogen

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Expressie van het translocator proteïne in een diermodellen voor temporale kwabepilepsie epilepsie. 01/10/2015 - 30/09/2017

Abstract

Epilepsie is een chronisch neurologische aandoening die ongeveer 65 miljoen mensen wereldwijd treft en een enorme impact heeft op de levenskwaliteit van de patiënt en zijn familie. Temporale kwabepilepsie wat geassocieerd is met psychiatrische comorbiditeiten zoals angst en depressie, is de meest ernstige en meest voorkomende vorm van verworven partiële epilepsie. Het huidig onderzoeksvoorstel zal een nieuwe hypothese bestuderen waarbij herseninflammatie en de ontwikkeling van epilepsie (epileptogenesis) gekoppeld worden. Onze hypothese wordt ondersteund door volgende observaties: i) het translocator eiwit (TSPO) dat gekend is als biomerker voor herseninflammatie, wordt tot overexpressie gebracht in epilepsie en ii) onze preliminaire data suggereert een verband tussen TSPO overexpressie en spontane aanvallen. Het verder ontrafelen van deze relatie zal ons in staat stellen te evalueren of TSPO een biomerker kan zijn voor maladaptieve neuroplasticiteit tijdens epileptogenese. Ten eerste zal door middel van translationele technieken het patroon van TSPO expressie tijdens epileptogenese in vivo onderzocht worden in het kaïnaat-geïnduceerde-status epilepticus (KASE) model. Ten tweede zal de rol van TSPO in epileptogenese onderzocht door gebruik van een TSPO knockout muis. Daarnaast zullen ook farmacologische stoffen gebruikt worden om te interfereren met herseninflammatie en TSPO. Op deze manier wordt het mogelijk om een causale relatie te onderzoeken tussen epileptogenese en TSPO. Dit innovatief project zal in eerste instantie TSPO PET als een biomerker voor epileptogenese evalueren. Dit kan leiden tot een vroege merker voor de identificatie van patiënten met een verhoogd risico voor verworven epilepsie na een hersenletsel. Vervolgens zal het ons begrip over de ambigue complexiteiten gerelateerd aan herseninflammatie en zijn effect op de exciteerbaarheid van de hersenen verhogen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Expressie van het translocator proteïne in een diermodellen voor temporale kwabepilepsie epilepsie: Janus met de twee gezichten? 01/12/2014 - 30/09/2015

Abstract

Epilepsie is een chronisch neurologische aandoening die ongeveer 65 miljoen mensen wereldwijd treft en een enorme impact heeft op de levenskwaliteit van de patiënt en zijn familie. Temporale Kwab Epilepsie wat geassocieerd is met psychiatrische comorbiditeiten zoals angst en depressie, is de meest ernstige en meest voorkomende vorm van verworven partiële epilepsie. Het huidig onderzoeksvoorstel zal een nieuwe hypothese bestuderen waarbij herseninflammatie en veranderingen in neurosteroiden worden gekoppeld als zijnde protagonisten gedurende de ontwikkeling van epilepsie en comorbiditeiten, een proces genoemd epileptogenese. Beide moleculaire processen zijn reeds gekend om de aanvalsgevoeligheid te wijzigingen. Echter, tot nu toe zijn deze pathways enkel afzonderlijk bestudeerd. Onze hypothese om de twee te koppelen wordt ondersteund door volgende observaties: i) het translocator eiwit (TSPO) dat gekend is als biomerker voor herseninflammatie, wordt tot overexpressie gebracht in epilepsie en ii) de belangrijkste functie van TSPO is de opname van cholesterol, de limiterende stap in het proces van de steroidogenese. Ten eerste zullen we in vivo de regionale en celspecifieke verdeling van TSPO in de hersenen tijdens de epileptogenese en de chronische periode bepalen in een rattenmodel voor verworven epilepsie. Ten tweede zullen farmacologische stoffen gebruikt worden om te interfereren met herseninflammatie en TSPO zodat het mogelijk wordt om een causale relatie te onderzoeken tussen epileptogenese en TSPO. De experimenten worden uitgevoerd door middel van translationele technieken waaronder in vivo PET beeldvorming van TSPO, gedragstesten, video-EEG opnames en histologie. Dit innovatief project zal in eerste instantie TSPO PET als een biomerker voor epileptogenese evalueren. Vervolgens zal het ons begrip over de ambigue complexiteiten gerelateerd aan herseninflammatie en neurosteroid geïnduceerde effecten op de exciteerbaarheid van de hersenen verhogen zodat potentiële associaties tussen beide pathways kunnen ontrafeld worden. Indien de vooropgestelde hypothese stand houdt, zal het onze huidige manier van denken betreffende de rol van herseninflammatie in epilepsie en psychiatrische condities beïnvloeden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject