Onderzoeksgroep
Expertise
Tijdens mijn postdoctorale opleiding in het Rouach-laboratorium richtte mijn onderzoek zich op de rol van astrocyten in de pathofysiologie van Fragiele X-syndroom (FXS), een veel voorkomende erfelijke vorm van verstandelijke beperking veroorzaakt door de deletie van het FMR1-gen en het ontbreken van het bijbehorende product, het fragiele X-mentale retardatie-eiwit (FMRP). Dit project levert substantieel bewijs dat het astrocytaire kaliumkanaal Kir4.1 een belangrijke bijdrage levert aan neuronale hyperexcitabiliteit, verstoorde extracellulaire K+-concentratie en gedragsafwijkingen in het KO-muismodel van FXS (Bataveljic et al., 2024). Belangrijk is dat wij voor het eerst aantonen dat astrocytair mRNA dat het Kir4.1-kanaal codeert, een nieuw bindend doelwit is van FMRP en dat de expressie van dit kanaal verminderd is in de hippocampus van muizen die FMRP missen (Bataveljic et al., 2024). Virale levering van het Kir4.1-kanaal in astrocyten van KO-muizen herstelde normale astrocyt- en neuronale eigenschappen evenals het gedragsfenotype en vestigde zo het Kir4.1-kanaal als een moleculair doelwit in FXS (Bataveljic et al., 2024). Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een fatale neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt door de dood van motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg. Met behulp van het SOD1-ratmodel van ALS, gebruikten we MRI bij levende dieren en identificeerden hersengebieden met neurodegeneratieve en neuro-inflammatoire veranderingen, vergrote laterale ventrikels en een aangetaste bloed-hersenbarrière (BBB) (Bataveljic et al., 2009; 2011). De stabiliteit van de BBB wordt grotendeels bepaald door water- en kaliumkanalen die sterk verrijkt zijn in astrocytenuitlopers die bloedvaten omhullen. De belangrijkste bevindingen van mijn promotieonderzoek onder supervisie van prof. Andjus tonen verhoogde expressie van het astrocytaire waterkanaal AQP4 en verminderde expressie van het astrocytaire kaliumkanaal Kir4.1 in de ALS-rattenhersenen (Bataveljic et al., 2012; Nicaise et al., 2009). Samen met de neerregulering van Kir4.1 vertonen ALS-astrocyten aangetaste membraaneigenschappen en een verminderd vermogen om K+ op te nemen via Kir-kanalen (Bataveljic et al., 2012). Wij stellen dat het verminderde vermogen van astrocyten om water- en kaliumhomeostase te handhaven de micro-omgeving van motorneuronen beïnvloedt, wat leidt tot hun disfunctie en dood bij ALS. Oligodendrocyten hebben verschillende functies die worden bepaald door de aanwezigheid van specifieke ionkanalen in hun membranen, waaronder het sterk tot expressie komende kaliumkanaal Kir4.1. Naast de regulatie van extracellulair K+, is dit kanaal verantwoordelijk voor de fysiologische rijping van de oligodendrocyten en neemt het actief deel aan de vorming van neuronale activiteit. Hoewel ALS geen demyeliniserende ziekte is, tonen wij de aanwezigheid van dysmorfe oligodendrocyten in het ALS-ruggenmerg, wat wijst op een degeneratief fenotype (Peric et al., 2021). Bovendien laten wij zien dat de vermindering van Kir4.1-expressie gepaard gaat met veranderde functionele eigenschappen van ALS-oligodendrocyten. Deze cellen vertonen aangetaste membraaneigenschappen en lagere Kir-stromen (Peric et al., 2021). Door te focussen op de rol van oligodendrocyten en astrocyten bij ALS, onthullen we dat de verstoring van Kir4.1-activiteit een belangrijke bijdrage levert aan de pathofysiologie van ALS.