Onderzoek Debby Van Dam

Abstract

Het verband tussen slechthorendheid en dementie is een grote uitdaging voor de volksgezondheid en kan rekenen op toenemende belangstelling gezien de mogelijkheden voor vroegtijdige diagnose, behandeling en preventie. Gehoorverlies blijkt een risicofactor voor cognitieve stoornissen en wordt vooropgesteld als een potentieel modificeerbare, leeftijdsgebonden aandoening die verband houdt met dementie. De preventie van gehoorverlies op middelbare leeftijd zou het risico op dementie in de algemene bevolking mogelijks immers kunnen reduceren. Tot nu toe onderzocht slechts een beperkt aantal studies de relatie tussen gehoorverlies en de moleculaire veranderingen in de hersenen, en meer specifiek in de hippocampus, die leiden tot cognitieve disfunctie. Dit project omvat verschillende innovatieve onderzoeksvragen om de relatie tussen gehoorverlies, cognitieve achteruitgang en dementie te onderzoeken. Vier hypotheses werden reeds voorgesteld om de causale relatie tussen perifeer gehoorverlies en cognitieve achteruitgang trachten te verklaren. In dit project worden twee van deze hypotheses getest in relevante muismodellen die de impact van gehoorverlies op het ontstaan en het tijdsverloop van cognitieve achteruitgang en de onderliggende pathofysiologische mechanismen kunnen aantonen. Werkpakket 1 onderzoekt de " cognitive load on perception " hypothese door te evalueren of taupathologie auditieve disfunctie induceert onafhankelijk van sensorische deprivatie. Door gebruik te maken van een gevalideerd muismodel van tauopathie, zal de auditieve functie gecorreleerd worden met cognitieve parameters. Met name de correctie van een enkele nucleotide variant die geassocieerd is met neurosensorieel gehoorverlies zal een uitgebreide studie van de auditieve functie mogelijk maken. Bovendien zal de rol van cadherine 23 in cognitieve achteruitgang opgehelderd worden. Werkpakket 2 evalueert de " sensory deprivation " hypothese en onderzoekt de impact van sensorische deprivatie geïnduceerd door geluidstrauma op cognitieve achteruitgang in wild-type muizen. Door onderscheid te maken tussen auditieve en niet-auditieve effecten van lawaaitrauma wil de studie de downstream pathofysiologie van lawaai-geïnduceerd geheugenverlies blootleggen. Specifiek zal de betrokkenheid van cochlin expressie in de hippocampus worden onderzocht. Dit project is gericht op het ontrafelen van de moleculaire en cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan cognitieve achteruitgang door binnenoordisfunctie. De focus zal liggen op neuroinflammatie, oxidatieve stress pathways en hun impact op hippocampale neurogenese. Microgliale veranderingen en gerelateerde neuroinflammatoire processen zullen worden bestudeerd als mogelijke verbanden tussen binnenoorpathologie, disfunctionele neurogenese en cognitieve achteruitgang. Gezien het seksueel dimorfisme in auditieve fysiologie en gevoeligheid voor leeftijdsgebonden gehoorverlies, omvatten alle experimenten zowel mannelijke als vrouwelijke dieren. Het doel van deze studie is om een beter inzicht te krijgen in de complexe wisselwerking tussen gehoorverlies, cognitieve achteruitgang en tauopathie. Dit biedt inzichten in mogelijke therapeutische interventies en preventieve strategieën voor leeftijdsgebonden cognitieve stoornissen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Debby
• Mandaathouder: Kachar Hanane

Onderzoeksgroep(en)

• Experimentele Neurobiologie Groep (ENU)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gehoorverlies heeft een enorme impact op de kwaliteit van leven. Wereldwijd lijden 1.57 miljard mensen eraan. Studies hebben aangetoond dat er een significante correlatie bestaat tussen gehoorvermogen en cognitieve prestaties. DFNA9 is een overerfbare aandoening. Het fenotype wordt gekarakteriseerd door een progressief perceptief gehoorverlies met vestibulaire dysfunctie die evolueert naar een bilaterale vestibulopathie. In het huidige project zal de kandidaat het gehoor, evenwicht en cognitieve functie van (pre-)symptomatische DFNA9 patiënten evalueren alsook van genetisch gehumaniseerde DFNA9 muizen. Gebaseerd op uitgevoerde analyses van beschikbare cross-sectionele data wordt verwacht dat DFNA9 patiënten een significant risico lopen op cognitieve achteruitgang. Deze aanvraag presenteert een nieuwe aanpak voor het identificeren van de pathofysiologie van gehoor- en evenwichtsverlies en cognitieve achteruitgang in een genetisch gemanipuleerd muismodel om DFNA9 bij mensen na te bootsen. Dit model is uniek binnen het gehooronderzoek en stelt ons in staat om het potentieel van gentherapie binnen een DFNA9-populatie te onderzoeken, wat buiten de scope van deze aanvraag ligt. Het verwachte resultaat is relevant voor het brede publiek omdat het DFNA9 patiënten identificeert met een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang. De bekomen data van het muismodel zijn essentieel om de overstap te maken van fundamenteel onderzoek naar klinisch relevante kennis en klinische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Rompaey Vincent
• Co-promotor: Van Dam Debby
• Mandaathouder: Gommeren Hanne

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

GPCRs worden beschouwd als zeer relevante doelwitten voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Er is een groeiende interesse in GPCRs die hetero- of homodimers vormen als mogelijke nieuwe farmacologische doelen in een verscheidenheid van ziekten, waaronder AD en aanverwante vormen van dementie. De vertaling van GPCR-heterodimeren en -mozaïeken voor de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe farmaca staan echter nog in de kinderschoenen en worden beperkt door het gebrek aan geschikte hulpmiddelen om deze bioconjugaten te bestuderen, evenals onvoldoende kennis van welke interacties essentieel en (patho)fysiologisch relevant zijn. Dit project zal een systematische screening van GPCR-expressie en subcellulaire lokalisatie verschaffen in menselijk hersenweefsel, evenals in een valide amyloïdosis muismodel. Dit muismodel zal bovendien aangewend worden voor een eerste proof-of-concept studie met een bivalent ligand gericht op een GPCR-heterodimeer relevant voor AD. Deze innovatieve therapeutische aanpak zou een belangrijke verschuiving in de behandeling van AD kunnen veroorzaken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Co-promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) en aanverwante dementies zijn degeneratieve en onomkeerbare hersenziekten die worden gekenmerkt door geheugenverlies, gedragsmatige en psychologische symptomen (BPSD) en een (over) geactiveerde neuro-immuunrespons. Interessant is dat mensen met het syndroom van Down (DS) een versnelde veroudering vertonen en bovendien en een hoog risico lopen om AD in de loop van de tijd te ontwikkelen; inderdaad, 50-70% van de DS-individuen ontwikkelt AD. Vroegtijdige AD-diagnose en / of voorspelling van conversie naar AD is essentieel voor adaptieve zorg en adequate behandelingsinterventies. BPSD bij AD-patiënten wordt gediagnosticeerd met behulp van gevalideerde beoordelingsschalen. Er zijn echter geen BPSD-schalen beschikbaar voor DS. Ons eerste doel is daarom onze recent ontwikkelde BPSD-schaal, speciaal aangepast voor DS, te valideren en longitudinaal toe te passen in cohorten van DS-patiënten met en zonder dementie. Concentratieveranderingen in biogene amines, d.w.z. klassieke neurotransmitters en hun metabolieten, zijn in verband gebracht met BPSD. We hebben eerder ontdekt dat de serumconcentratie van de monoaminerge neurotransmittermetaboliet 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) de ontwikkeling van AD in DS kan voorspellen. Het huidige project heeft tot doel de biologische functionaliteit van het monoaminerge neurotransmittersysteem in menselijke hersenen, bloed en CSF-stalen te onderzoeken. We zullen ook in detail bestuderen hoe hersenpathologie typisch voor AD, zich ontwikkelt in DS. Ook zal bekeken worden of er locus coeruleus pathologie wordt waargenomen en hoe deze verband houdt met neurotransmitterveranderingen en symptomen van patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Co-promotor: Van Dam Debby
• Co-promotor: Vermeiren Yannick

Onderzoeksgroep(en)

• Experimentele Neurobiologie Groep (ENU)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

RNA-interferentie studies in C. elegans hebben aangetoond dat tryptofaan 2,3-dioxygenase (TDO) depletie de eiwittoxiciteit van verschillende aggregatie-gevoelige eiwitten sterk onderdrukt en dit onafhankelijk van kynurenine metabolieten. Bovendien bleek TDO depletie aan een gunstig effect te hebben op de levensduur van de nematoden. Wij stellen daarom dat TDO functioneert als een algemene regulator van eiwittoxiciteit en dat TDO-expressie in de hersenen bijdraagt aan de pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer, en neurodegeneratieve ziekten in het algemeen. Het interfereren met TDO-activiteit kan daarom nieuwe therapeutische mogelijkheden bieden voor de behandeling of preventie van leeftijd-gerelateerde neurodegeneratieve ziekten. We willen bepalen of de inhibitie van tryptofaan-degraderende pathways de leeftijdsafhankelijke cognitieve achteruitgang en gedragsmatige veranderingen, evenals de amyloïdafzetting in een relevant muismodel voor de ziekte van Alzheimer kan reduceren. Genetische depletie van TDO zal verwezenlijkt worden door het kruisen van het APP23 amyloïdosis muismodel met een TDO-knockout muis. TDO en zijn functionele homoloog indoleamine 2,3-dioxygenase, zijn de eerste en snelheidsbepalende enzymen in de evolutionair geconserveerde kynurenine pathway. Vermits er toenemend bewijs is voor een bijdrage van kynurenine pathway metabolieten in de ontwikkeling en progressie van de ziekte van Alzheimer, zullen kynurenine pathway metabolieten bepaald worden in CSF, serum en hersenweefsel van de verschillende genotypes.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Downsyndroom (DS), of trisomie 21, is de meest voorkomende genetische oorzaak van verstandelijke beperking bij de mens. Bovendien, ontwikkelen 50-70% van de DS individuen dementie als gevolg AD vóór de leeftijd van 70 jaar. Het bestuderen van dementie-gerelateerde mechanismen draagt niet enkel bij tot het ontrafelen van de pathofysiologie van DS, maar ook het beter begrijpen van AD. Het voorspellen van de progressie van AD in DS is een grote uitdaging in de klinische praktijk en essentieel voor adaptieve zorgverstrekking en therapeutische interventies. Onze hypothese is dat accurate herkenning van gedrags-en psychologische symptomen van dementie (behavioural and psychological symptoms of dementia, BPSD) vroegtijdige identificatie van risicopersonen kan verbeteren en aan de basis kan liggen van een niet-invasieve manier om de ontwikkeling van dementie te monitoren. Het ophelderen van de onderliggende neurobiologische mechanismen draagt bij tot verdere target identificatie voor de doelgerichte ontwikkeling van geneesmiddelen. Cognitieve deterioratie in AD kan niet worden voorkomen, maar specifieke gedragssymptomen kunnen verminderd worden waardoor de levenskwaliteit verbetert. BPSD worden in AD-patiënten worden gediagnosticeerd met behulp van gevalideerde vragenlijsten, maar helaas zijn geen specifieke BPSD-schalen beschikbaar voor DS. Concentratieveranderingen in monoaminerge systemen zijn geassocieerd met BPSD (bijvoorbeeld in AD). Eerdere studies wijzen op een voorspellende waarde van serum MHPG <at betreft de ontwikkeling van AD in DS. De belangrijkste doelstelling is derhalve (1) het ontwikkelen en valideren van een gedragsschaal voor BPSD DS die DS-specifieke omstandigheden in rekening brengt, (2) het bevestigen van onze eerder gerapporteerde bevindingen van veranderde serumconcentraties van monoaminerge neurotransmitters met betrekking tot de status van dementie en gedragsproblemen in DS, en (3) het ontrafelen van de centrale oorzaken van de gewijzigde monoaminerge concentraties, en MHPG in het bijzonder, in geselecteerde post mortem DS hersengebieden (met / zonder AD).

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Co-promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit onderzoeksproject heeft als doelstelling een beter inzicht te verkrijgen in de moleculaire basis van GPCR heterodimeren met een focus om acetylcholine- (M1), dopamine- (D2) en glutamaat- (MGluR5) receptoren gezien hun belang bij signalisatie in het centraal zenuwstelsel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Co-promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Homeostatische mechanismen in de hersenen zijn noodzakelijk voor het behoud van vitale hersenfuncties. Gezien het neuroprotectieve karakter van neuroglobine ontpopt dit zuurstofbindend eiwit zich tot potentieel sleuteleiwit in deze processen. Aan de hand van in vivo en afgeleide in vitro modellen wordt de rol van neuroglobine in neuroprotectie en 17β-estradiol geïnduceerde neuroplasticiteit en neurogenese bestudeerd om inzicht te verwerven in de onderliggende moleculaire mechanismen van deze levensnoodzakelijke en fundamentele hersenfuncties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Van Dam Debby
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie
• Mandaathouder: Luyckx Evi

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het netwerk zal zich richten op neurodegeneratieve ziekten van het centraal zenuwstelsel, zoals de ziekte van Alzheimer, frontotemporale kwab degeneratie, Lewy body dementie, de ziekte van Parkinson en verwante aandoeningen inclusief amyotrofe lateraal sclerose. Het netwerk heeft tot doel een beter inzicht te verkrijgen in de neurodegeneratieve processen die tot deze ziekten leiden. Deze ernstige aandoeningen, die sterk toenemen in prevalentie door de veroudering van de samenleving, hebben een zeer grote invloed op de kwaliteit van leven van patiënten en hun naasten, en hebben uiteindelijk de dood tot gevolg, vaak na een lang en slopend ziekteverloop. De ziekten hebben wereldwijd zeer grote socio-economische gevolgen, maar een efficiënte behandeling is nog altijd niet voor handen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Co-promotor: Cras Patrick
• Co-promotor: Engelborghs Sebastiaan
• Co-promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Mandaathouder: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het amyloïd precursor proteïne staat centraal in de ziekte van Alzheimer, maar blijkt ook bij atherosclerose een cruciale rol te spelen. De link tussen beide aandoeningen zal bestudeerd worden in een kruisingsmodel van de transgene APP23 amyloidosis Alzheimer muis en het atherosclerose-gevoelige ApoE knockout model op gedragsmatig, biochemisch, morfologische en histopathologisch vlak.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Co-promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Mandaathouder: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Gebruikmakend van een longitudinale, morfometrische studie van de dendrietmorfologie in het APP23 muismodel voor de ziekte van Alzheimer hopen wij vroegtijdige, en hoogstwaarschijnlijke subtiele, vormen van neuronale schade en neurodegeneratie aan te tonen. Resultaten zullen gecorreleerd worden met reeds vroeger door ons beschreven leeftijdsafhankelijke cognitieve deterioratie en amyloïdpathologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Tot op heden bootst geen enkel diermodel de complete waaier van histopathologische, pathofysiologische, cognitieve en gedragsmatige veranderingen na van de ziekte van Alzheimer. Alle modellen zijn dus bijgevolg partiële modellen voor AD. dit onderzoeksproject richt zich op een gedetailleerde analyse van verschillende pathofysiologische AD-gerelateerde hypothesen in een selectie van transgene muismodellen voor amyloïdose and tau pathologie. Deze aanpak zal leiden tot betrouwbare en voldoende onderbouwde observaties waardoor we meer duidelijk verwachten te brengen in de discussie tussen 'baptisten' en 'tauisten'.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het verband tussen amyloïd ß pathologie en klinische symptomatologie van de ziekte van Alzheimer is onvoldoende overtuigend. Recent werd de amyloïd cascade theorie aangevuld met niet-fibrillaire oplosbare Aß oligomeren (Aß-derived diffusible ligands (ADDL), dewelke hierin de ontbrekende schakel zouden kunnen vormen. ADDL en andere amyloïd precursor proteïne gerelateerde moleculen zullen geanalyseerd worden in het valide APP23 transgeen muismodel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met de steeds toenemende levensverwachting en onvermijdelijke 'vergrijzing van de Westerse samenleving, zal de prevalentie van dementiële syndromen, met de ziekte van Alzheimer (AD) als belangrijkste oorzaak, de komende decennia een aanzienlijke toename kennen. Ondanks intensief onderzoek blijven onderliggende pathofvsiologische mechanismen onvoldoende gekend. Transgene muismodellen zijn essentieel in dit type onderzoek omdat valabele modellen de mogelijkheid bieden vroegtijdige pathologische processen -ontoegankelijk in patiënten -te onderzoeken. De ontdekking van biologische targets met een duidelijke rol in vroege fasen van het ziekteproces maakt rationele ontwikkeling en preklinische evaluatie van doelgerichte oreventieve theraoieën mogelijk. Geen enkel diermodel echter is compleet en toont de volledige waaier van histopathologische, pathophysiologische, cognitieve en gedragsafwijkingen typisch voor AD. Binnen dit postdoctoraal project zullen dan ook verschillende transgene muismodellen voor amxloïdosis vergeleken worden. Het APP23 model brengt humaan amyloïd precursor proteïne (hAPP) met de gekende Zweedse mutatie tot expressie. Binnen onze onderzoeksgroep beschreven wij in dit modelleeftijdsafhankelijke neurocognitieve deterioratie 9 en leeftijdsafhankelijke veranderingen in kooiactiviteitspatronen in overeenkomst met diurnale ritmestoornissen en sundowning gedrag in AD 13. Het APPS1/16 model brengt wild type hAPP zonder specifieke familiale AD-mutatie in het construct tot expressie. Het APP-Au model breng hAPP met de Oostenrijkse mutatie (positie 714) tot expressie. Deze mutatie veroorzaakt een nog vroeger en aggressievere vorm van AD dan de Zweedse mutatie gepaard gaande met vorming van niet-fibrillaire diffuse plaques en een sterke neuritische pathologie. Bovendien beschikken wij over een 12res~niline-1 mutatie model (G384A) en zal tevens een gecombineerd tau/APP modelonderzocht worden dat gebaseerd is op het APP23 model. Het innovatieve karakter van dit onderzoeksvoorstel ligt in de 12arallele vergelijking van verschillende muismodellen voor amvloïdosis en een tau-model. De ontwikkeling van deze modellen is gebaseerd op verschillende etiologische hvoothesen voor AD. Deze benadering vormt de basis voor voldoende gefundeerde pathofysiologische bevindigen waarmee wij verwachten meer helderheid te scheppen in de discussie tussen "baptisten" en :'tauïsten". Gezien onze ruime ervaring met het APP23 model plannen wij in eerste InstantIe een grondige uitdieping van de pathofvsiologische en neurochemische veranderingen in dit hAPP model op verschillende leeftijden (voor, tijdens en na plaquevorming), gecorreleerd aan gedragsveranderingen en histopathologische parameters (plaque en tau-gerelateerde pathologie). Specifiekere en selectievere vraagstellingen, zoals leeftijdsafhankelijke analyse van APP afgeleide moleculen, bloed-hersenbarriere (BBB) integriteit, oxidatieve stress en bepaalde groeifactoren zullen parallel in de verschillende transgene modellen onderzocht worden en tevens gecorreleerd worden aan standaard microscopische en stereologische analyses van plaque en tau-gerelateerde pathologie en gedragsalteraties. Uiteindelijk zullen bovenstaande analyses leiden tot het opstellen van een pathofvsiologische tijdlijn die gecorreleerd zal worden aan histopathologische veranderingen en cognitieve en gedragsmatige alteraties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Mandaathouder: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Mandaathouder: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Deyn Peter
• Mandaathouder: Van Dam Debby

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject