Onderzoek Dirk Verellen

Abstract

Positionering van het Project Adaptieve radiotherapie (ART) werd aan het einde van de 20ste eeuw geïntroduceerd om de behandelingsmarges aan te passen op basis van beeldvorming. Sindsdien hebben technologische vooruitgangen de ontwikkeling van nieuwe behandelplannen mogelijk gemaakt, zowel offline als in real-time (online ART). Offline ART past behandelingsplannen aan tussen sessies, terwijl online ART het plan in real-time aanpast, terwijl de patiënt op de behandelbank blijft. Deze benadering verbetert de tumorbedekking en beschermt gezonde organen (OAR) door zich aan te passen aan anatomische veranderingen zoals tumorvermindering of gewichtsverlies. Online ART-systemen zijn gebaseerd op magnetische resonantie of hoge-resolutie cone-beam CT (CBCT)-beeldvorming om het adaptieve proces te sturen. Ze vereisen gespecialiseerde lineaire versnellers, wat hun bredere toepassing beperkt. Robuuste planning, oorspronkelijk ontwikkeld voor protontherapie, stelt het traditionele Planning Target Volume-model ter discussie door orgaanbeweging en opstellingsonzekerheden direct in het behandelplan te integreren. Deze methode optimaliseert plannen over meerdere vervormde CT's en biedt een nauwkeuriger alternatief dan modellen met vaste marges. Hoewel het routinematig wordt gebruikt in protontherapie om opstellingsonzekerheden aan te pakken, is het gebruik ervan in fotontherapie nog onvoldoende onderzocht. Dit onderzoek heeft tot doel: 1. Offline ART ontwikkelen op niet-gespecialiseerde lineaire versnellers. Momenteel bestaan er geen gestandaardiseerde richtlijnen of werkstromen voor offline ART met behulp van CBCT-beeldvorming. Dit project zal deze richtlijnen opstellen, inclusief automatische triggers voor adaptatie, en een praktische werkstroom creëren voor medische fysici op basis van beeldvorming, oppervlaktescanning en dosistracking. 2. Robuuste planning in fotontherapie verkennen. Ondanks het potentieel om de noodzaak voor adaptatie te verminderen, is robuuste planning nog niet volledig onderzocht in fotontherapie. Deze studie zal deze kloof overbruggen door nieuwe methoden te ontwikkelen voor fotontherapieplanning. Methodologie 1. Ontwikkeling van de ART-werkstroom en kwaliteitsborging (QA) • Creëer, automatiseer en valideer de ART-werkstroom op een niet-gespecialiseerde lineaire versneller. • Identificeer klinische scenario's waarin ART het meest voordelig is, met inbegrip van CBCT, vervormbare registratie en dosisberekening. • Voer Failure Mode and Effects Analysis (FMEA) uit voor de online ART-werkstroom en stel QA-richtlijnen op voor Medisch Fysisch Experts (MPE's). • Implementeer de ART-werkstroom in de klinische praktijk. 2. Identificatie van patiëntpopulaties • Voer een retrospectieve dosimetrische analyse uit van patiëntcohorten, waarbij behandelplannen worden herberekend onder verschillende scenario's: niet-geïntegreerd, offline aangepast, online aangepast en robuust gepland. 3. Definiëren van adaptatietriggers • Bepaal de sleutelparameters (dosisgerelateerd) die adaptatie moeten triggeren door data te analyseren van patiëntpositionering, plancomplexiteit en anatomische veranderingen die via CBCT worden gevolgd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verellen Dirk

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In welvarende landen ontvangt meer dan 50% van de kankerpatiënten één of meerdere kuren radiotherapie. Ondanks recente technologische vooruitgangen, vooral op het gebied van precisie, tumordoelgerichtheid en dosisverdeling, kan de blootstelling van normaal weefsel aan ioniserende straling verantwoordelijk zijn voor onomkeerbare en invaliderende langetermijneffecten. Bovendien kan de gevoeligheid van deze gezonde organen (organen at risk, OAR) de dosisverhoging die nodig is om bepaalde stralingsresistente tumoren te behandelen, aanzienlijk beperken, waardoor de therapeutische impact van radiotherapie wordt ingeperkt. Om deze redenen richt preklinisch onderzoek naar radiotherapie zich op nieuwe behandelingen en technologieën die stralingseffecten op normaal weefsel kunnen voorkomen, verlichten of omkeren, zonder de antitumoreffectiviteit te belemmeren. In dit kader hebben recente waarnemingen met het gebruik van ultra-hoge dosistempi (UHDR) "FLASH" radiotherapie (FLASH-RT) de mogelijkheid aangetoond om normaal weefsel te sparen van stralingseffecten. Inderdaad, de blootstelling van gezond weefsel aan stralingsdoses die worden toegediend met een UHDR (> 100 Gy/s) bleek aanzienlijk minder bijwerkingen te veroorzaken in vergelijking met dosistempi in conventionele radiotherapie die momenteel klinisch worden gebruikt, terwijl het effect op tumoren vergelijkbaar bleef. Deze waarneming werd sindsdien het "FLASH-effect" genoemd. Deze bescherming van normaal weefsel werd waargenomen bij verschillende ongewervelde en gewervelde organismen, waaronder muizenmodellen voor preklinische tumortoxiciteiten van de hersenen, huid, longen, darmen, spieren, botten en hematopoëtische systemen, maar ook bij minivarkenshuid. Bovendien hebben veterinaire klinische onderzoeken bij huisdieren zoals katten en honden veelbelovende resultaten opgeleverd. Deze resultaten hebben geleid tot de ontwikkeling van momenteel 4 klinische onderzoeken in Zwitserland en de VS. Deze nieuwe technologie roept verschillende uitdagingen op in verschillende disciplines: fysica, chemie, biologie en kliniek. Ondanks de publicatie van een groot aantal studies die de voordelen van FLASH-radiotherapie aantonen, vertraagt het gebrek aan kennis over de biologische mechanismen die de FLASH-effecten verklaren de klinische vertaling ervan drastisch. Evenzo roept de ontwikkeling van UHDR-stralen (protonen, fotonen, elektronen of ionen) technologische uitdagingen op met betrekking tot de productie van dergelijke stralen, dosismeting (dosimetrie), dosisverdeling, behandelingsplanning en stralingsbescherming. Fundamenteel en translationeel onderzoek naar UHDR FLASH-RT bloeit wereldwijd, en België is een belangrijke speler geworden op dit gebied. Voor zover wij weten, zijn ten minste 7 onderzoeksinstituten in België momenteel betrokken bij UHDR-onderzoek, waaronder 4 centra die zijn uitgerust met speciale UHDR lineaire versnellers, en één centrum dat momenteel betrokken is bij een klinische studie. Het indrukwekkende aantal uitdagingen en onderzoeksvragen met betrekking tot dit onderzoeksgebied vereist de ontwikkeling van nauwe samenwerkingen binnen elk van de respectieve disciplines, maar ook multidisciplinaire acties, om een snellere en efficiëntere klinische toepassing te bereiken. Sommige van deze samenwerkingen bestaan al (bijvoorbeeld in de fysica), wat heeft geleid tot de oprichting van een initieel netwerk van onderzoekscentra die actief willen deelnemen aan de ontwikkeling van beter gecoördineerde onderzoeksactiviteiten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verellen Dirk

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ultra-korte gepulste hoge dosis-tempo radiotherapie (UHDR), ook wel FLASH genoemd, heeft recent voor een schokeffect in de radiotherapie (RT) gemeenschap gezorgd. Preklinische data heeft aangetoond dat een enkele-puls dosis boven een bepaalde drempelwaarde leidt tot een afname in de toxiciteit voor het gezonde weefsel met een factor van bijna twee, en bijgevolg het verschil in respons tussen gezond- en tumorweefsel vergroot. Het effect werd reeds beschreven in 1966 door Hornsey et al., maar recente publicaties van het Frans-Zwitserse team (Institute Curie en CHUV) hebben de interesse doen heropleven. RT is de laatste decenia sterk verbeterd door een reeks van verschillende evoluties (verhogen van foton energie van kV tot MV, introductie van proton therapie, implementatie van CT en 3D conformele RT in combinatie met steeds nauwkeurigere dosis berekening algoritmes, intensiteit gemoduleerde RT, biologische conformele RT, stereotactische RT, en beeldgestuurde RT) met telkens een stapsgewijze verbeteringen in de behandelingsuitkomst en toxiciteit. FLASH, indien gevalideerd door onafhankelijk preklinisch onderzoek en klinische trials, heeft het potentieel om een echte revolutie te veroorzaken. Hierbij is nauwkeurige dosismeting van enorm belang om de dosisafzetting te monitoren en evalueren. Dit is essentieel voor de kwaliteitsborging in radio-oncologie bij het benchmarken en vergelijken van de behandelingsuitkomsten. Op dit moment zijn er nog steeds veel vragen die beantwoord moeten worden alvorens het FLASH-effect klinisch kan worden toegepast. De radiobiologische mechanismen achter het FLASH-effect zijn nog steeds onbekend en vereisen fundamenteel preklinisch onderzoek (niet de primaire focus van dit project). Daarnaast staat de dosimetrie voor behoorlijke uitdagingen omwille van de ultra-hoge dosis tempi per puls. Moderne RT opereert typisch bij dosis tempi van 1 tot 25 Gy per minuut, waar FLASH opereert tussen 40 en 1000 Gy per seconde. Bovendien, wijzen inleidende resultaten erop dat de dosis per puls een relevantere parameter is dan de gemiddelde dosis per (mili)seconde om het FLASH-effect te induceren. Secundaire standaard ionizatiekamers (de standaard bij absolute dosimetrie in een klinische omgeving) ondervinden significante beperkingen en hebben grote correctiefactoren nodig om de inefficiëntie in ladingscollectie te corrigeren in UHDR. Het is geen verassing dat de dosimetrische karakteristieken van deze voorgaande rapporten mbt het FLASH-effect gebaseerd waren op alanine EPR en radiochrome filmdosimetrie (off-line oplossingen met behoorlijke onzekerheden). Het huidige project wil gebruik maken van een optimale synergie tussen de bestaande expertise in België om de dosimetrische uitdagingen mbt UHDR te identificeren/onderzoeken én bij te dragen aan gestandardiseerde procedures in absolute dosimetrie en dosis rapportering. De expertise van het consortium bestaat uit: (a) Het Iridium Netwerk en UAntwerpen (FLASH onderzoeksgroep met één van de twee elektron FLASH prototype linacs op de markt (SIT). (b) Het NuTeC van UHasselt (alanine EPR dosimetrie, gerelateerd aan de BELdART dosimetrie audit in radiotherapie). (c) Het SCK CEN team (expertise in zowel real-time dosimetrie met 2D scintillatie dosimetrie, punt dosimetrie én off-line dosimetrie via calorimetrie). (d) DoseVue (ontwikkeling van DoseWire Series 200 scintillating fiber systeem voor hoge dosis per pulse IORT en FLASH). Aangezien geen van de huidig beschikbare dosimetrische technieken ontwikkeld is om operationeel te zijn binnen de extreme condities aan welke ze worden blootgesteld met UHDR, heeft dit PhD project al doelstelling: • De bestaande dosimetrische systemen uit te dagen en verder te ontwikkelen/verbeteren tot accurate en betrouwbare dosimetrische technieken voor FLASH dosimetrie. • Een aan FLASH-gewijd dosimetrie protocol te ontwikkelen, zowel voor referentie- als online dosimetrie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verellen Dirk

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject