Onderzoek Donovan Flumens

Abstract

Acute myeloïde leukemie (AML) is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen met een overlevingskans na 5 jaar van slechts 30%. Ondanks de therapeutische vooruitgang in het afgelopen decennium, staan nieuwe immuuntherapieën met anti-tumor chimerische antigeenreceptoren (CARs) en T-celreceptoren (TCRs) nog niet op punt voor AML. Bovendien belemmeren de expressie van immunosuppressieve immuuncontrolepunten (IICPs) het succes van deze celtherapieën. Om dit probleem aan te pakken, is het doel van dit project om een innovatieve multi-epitoop Wilms 'tumor 1 (WT1)-specifieke TCR, CD200-specifieke niet-functionele CAR (NSCAR) en IICP-verstoorde adoptieve mulTplex-T-celtherapie voor AML te ontwikkelen. We zullen TCRs combineren met verschillende humaan leukocytenantigeen (HLA) restricties tegen diverse epitopen van het intracellulaire leukemie-geassocieerd antigeen WT1, in een multi-epitoopstrategie. Om de interactie tussen de natuurlijke en geïntroduceerde TCRs te vermijden, zullen de natuurlijk TCRs worden onderbroken met behulp van CRISPR-Cas9-technologie. De NSCAR, die het typische functioneel domein van een CAR mist, zal fungeren als een 'anker' voor de T-cellen door zich te vergrendelen op AML-cellen via CD200, een nieuw extracellulair AML-antigeen, zonder de T-cellen te activeren. Door dit te doen, verwachten we de TCR-gemedieerde anti-leukemische cytotoxische capaciteit van mulTplex-gemodificeerde T-cellen te verbeteren. Om de anti-leukemische activiteit van gemanipuleerde T-cellen optimaal te benutten, zullen ook AML-geassocieerde IICPs worden verstoord met behulp van CRISPR-Cas9-gebaseerde methoden. Zowel in vitro als in vivo evaluatie van mulTplex-gemodificeerde T-cellen zal de vertaling van onze innovatieve combinatiestrategie naar klinisch onderzoek mogelijk maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lion Eva
• Mandaathouder: Flumens Donovan

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Immuuncelmanipulatie als geneesmiddel is therapeutische doorbraak. Celtherapieën uitgerust met gereedschap dat kankerspecifieke signalen kan binden, zogenaamde chimere antigeenreceptoren (CARs) en T-celreceptoren (TCRs), voldoen echter niet aan de verwachtingen voor veel kankertypes. Bovendien wordt het immuunsysteem afgeremd via uiting van immuunonderdrukkende immuuncontrolepunten (IICPs) die het succes van deze therapieën belemmeren. Doel van dit project is een nieuwe gereedschapskist te evalueren, door T-cellen uit te rusten met een set TCRs die op meer dan één kankerspecifiek signaal passen in een model van bloedkanker. We zoeken naar nieuwe signalen om TCR-T-celtherapie te verbeteren, door verschillende TCR combinaties te testen en het IICP-profiel te volgen tijdens het ziekteproces. Een nieuw type anker, namelijk een gedeactiveerde CAR, ter bevordering van de dodingsactiviteit van TCRs, wordt in de therapeutische T-cel ingebouwd. Een derde gereedschap zal IICPs in de therapeutische T-cel verstoren, waardoor de rem wordt opgeheven die tumorcellen indrukken. Ontwerp en evaluatie van een prototype mulTplex-gemanipuleerd celproduct, waarbij het beste gereedschap wordt gecombineerd om kankerceldood te maximaliseren zonder gezonde cellen te beschadigen, zal het bewijs leveren voor deze innovatieve strategie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Anguille Sébastien
• Mandaathouder: Flumens Donovan

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject