Onderzoek Elly Marcq

Abstract

Longvlieskanker of asbestkanker is een dodelijke kanker die meestal veroorzaakt wordt door blootstelling aan asbest. In België zijn er ongeveer 300 nieuwe patiënten per jaar. Hoewel het gebruik van asbest in ons land verboden is sinds de jaren '90, verwachten we een stijgend aantal patiënten door de lange tijd (20 tot 40 jaar) tussen de blootstelling aan asbest en het ontwikkelen van asbestkanker. De levensverwachting van deze patiënten is slecht: gemiddeld overlijdt de patiënt 9 à 12 maanden na diagnose. Momenteel wordt chemotherapie gebruikt als standaardbehandeling, een zware therapie waarmee de overlevingskansen slechts enkele maanden toenemen. Gezien de slechte levensverwachting en het toenemend aantal patiënten, is er dus dringend nood aan een nieuwe, verbeterde behandeling. In dit project onderzoeken we een nieuwe combinatietherapie die bestaat uit 3 componenten: (1) PD-L1 immuuncheckpointblokkade om de immuunrespons tegen kankercellen aan te wakkeren, (2) een doelgerichte anti-angiogenese behandeling om de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen naar de kankercellen te verhinderen om zo tumorgroei te voorkomen, en (3) beweging, wat ervoor kan zorgen dat kankercellen gevoeliger worden voor therapie. Zowel de immuun checkpoint blokkade als de anti-angiogenese therapie gaven reeds veelbelovende resultaten in verschillende kankertypes betreft het verbeteren van de levensverwachting. Daarnaast suggereren in vivo onderzoeken en gunstige immuunmodulerende effecten het potentieel van lichaamsbeweging als non-invasieve behandelmethode om de tumorgevoeligheid te verhogen. Gezien de mogelijk synergetische werking, is onze hypothese dat de combinatie van deze behandelingen elkaars werking zal versterken gericht tegen asbestkanker. In het huidige project zullen we de nodige in vitro en in vivo gegevens verzamelen om het effect van deze innovatieve combinatietherapie te bestuderen. Hiermee zullen we tegemoet komen aan de hoge nood aan een nieuwe therapie, die zowel de levensverwachting als de levenskwaliteit van longvlieskankerpatiënten verbetert. Aangezien de behandelingen die onderzocht worden in onze studie reeds goedgekeurd zijn voor gebruik bij kankerpatiënten, zullen onze resultaten snel kunnen getoetst worden in een klinische studie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Marcq Elly
• Mandaathouder: Rovers Sophie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM) is een dodelijke kanker die bij de meeste patiënten wordt geassocieerd met blootstelling aan asbest. Vanwege de agressieve aard en ondanks de effectiviteit van conventionele anti-kankerbehandeling, blijft de prognose van MPM patiënten somber met een gemiddelde totale overleving van slechts 9-12 maanden en een 5 jaar overlevingspercentage van slechts 5%. Gezien de slechte prognose en het gelimiteerde effect van de huidige behandelingen is er dus dringend nood aan nieuwe therapeutische strategieën om de overleving van MPM patiënten te verlengen. Met de ontdekking van "immuuncheckpoints" is kankerimmuuntherapie een nieuwe fase ingegaan. Klinische studies in o.a. melanoom, nierkanker en longkanker hebben aangetoond dat anti programmed death-1 (PD-1) immuuntherapie duurzame klinische activiteit heeft, zelfs na stopzetting van de behandeling, wat resulteerde in de goedkeuring voor de behandeling van patiënten in deze kankertypes. Hetzelfde geldt voor anti programmed death ligand-1 (PD-L1) immuuntherapie. Twee klinische studies, die een PD-1 en PD-L1 blokkerende immuuntherapie in MPM (KEYNOTE-28 en JAVELIN-studie) hebben onderzocht, toonden al veelbelovende resultaten met ruimte voor verbetering. Slimme combinatiestrategieën met andere behandelingen zouden de antitumorreactie nog kunnen verbeteren door te interageren met verschillende immuunontsnappingsmechanismen van kanker. Zo kan tumor-geïnduceerde immuunsuppressie ook worden aangepakt door zich te richten op de vascular endothelial growth (VEGF) / vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) pathway, die tumorgroei in MPM induceert. In dit onderzoeksproject zal tumor-geïnduceerde immunosuppressie worden aangepakt op twee verschillende manieren: immuuncheckpointblokkade zal worden gebruikt om gedempte anti-tumor immuunresponsen te reactiveren, terwijl blokkade van de VEGF / VEGFR pathway zal worden gebruikt om angiogenese te verminderen, waardoor tumorgroei wordt verminderd. Onze preklinische studie is noodzakelijk om een mogelijke synergie tussen immuuncheckpointblokkade en anti-angiogenese te onderzoeken. Preklinisch bewijs dat onze onderzochte combinatiestrategie antitumoreffecten heeft, zal het rationele ontwerp van toekomstige klinische studies bepalen. De nieuwe inzichten van onze preklinische studie zullen bijdragen tot het besparen van tijd en geld in de klinische onderzoeksfase.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Marcq Elly

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Eén van de belangrijkste oorzaken voor de ontwikkeling van longvlieskanker is de blootstelling aan asbest. Longvlieskanker is een zeldzame en agressieve kanker waarbij de cellen van het longvlies beschadigd worden door asbestvezels. Deze kanker wordt gekenmerkt door een slechte prognose (12-15 maanden) en de huidige behandelingsmethoden hebben slechts een beperkte invloed op de overlevingskansen van deze patiënten. Ondanks de huidige Belgische ban op asbestgebruik, wordt er nog een toename in het aantal patiënten verwacht, gezien de lange tijd (20 tot 40 jaar) tussen de blootstelling aan asbest en het ontwikkelen van longvlieskanker. Asbest is nog vaak aanwezig in gebouwen en wordt ook nog steeds gebruikt in landen zoals China en India. Daarom is er dringend nood aan een nieuwe behandeling. Immuuntherapie met immuuncheckpoint blokkerende antilichamen, zoals anti PD-1 en anti PD-L1, heeft reeds goede resultaten getoond in verschillende kankertypes en daarom zijn we deze strategie ook gaan onderzoeken in longvlieskanker. Ons onderzoek toonde aan dat PD-1 en PD-L1 terug te vinden zijn in longvlieskankerpatiënten en bovendien vonden we als eerste nog twee andere checkpoints in longvlieskankerpatiënten die potentieel bieden voor een nieuwe therapie, nl. TIM-3 en LAG-3. Als volgende stap onderzochten we reeds het effect van het blokkeren van één of meerdere van deze moleculen in vitro en nu gaan we in de laatste fase van dit innovatief onderzoeksproject deze data valideren in een muismodel. Eens de derde fase afgerond, zal ons onderzoek toelaten om een nieuwe behandelingsstrategie met immuuncheckpoint blokkerende antilichamen te selecteren (een monotherapie of een combinatie) die in een klinische studie kan onderzocht worden met het oog op het verbeteren van de overlevingskansen van longvlieskankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Marcq Elly

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM) is een zeer agressieve en dodelijke kanker die de longvliezen aantast. Deze kanker is meestal gerelateerd aan asbestblootstelling in het verleden. Tot op de dag van vandaag hebben patiënten met MPM een slechte prognose, met een gemiddelde overlevingstijd van 9-12 maanden. De huidige behandelingsmethoden hebben slecht een beperkte invloed op de levensverwachting en net daarom is er dringend nood aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor MPM. Tijdens mijn doctoraatsonderzoek zal ik het immuun checkpunt 'programmed death-1' en zijn liganden, PD-L1 en PD-L2, onderzoeken als immuuntherapeutische doelwitten in MPM. Het is nog niet geweten of het blokkeren van deze doelwitten enig effect heeft in MPM. Klinische studies in verschillende kankersoorten toonden reeds veelbelovende resultaten voor PD-1 and PD-L1 immuuntherapie en dus is het mogelijk dat PD-1 en PD-L1 blokkerende antilichamen ook een gunstig effect vertonen in MPM.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan
• Mandaathouder: Marcq Elly

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject