Onderzoek Emanuela Pasciuto

Abstract

Autismespectrumstoornissen (ASD) komen voor bij ongeveer 1% van de menselijke bevolking en vertonen een brede waaier aan symptomen, waaronder beperkingen in sociale communicatie, verminderde intellectuele capaciteiten en angstig en repetitief gedrag. Tot op heden is ADNP een van de meest voorkomende genen geassocieerd met ASD (~0,2% van alle ASD-gevallen). Verkorte ADNP-eiwit mutanten veroorzaken een autosomaal dominante autismespectrumstoornis, bekend als het Helsmoortel-Van der Aa syndroom (HVDAS), met sterk variabele klinische kenmerken zoals intellectuele beperking, dysmorfische gelaatstrekken, angstig gedrag en afwijkingen in meerdere orgaansystemen. Bovendien kampen HVDAS patiënten dikwijls met bijkomende aandoeningen, waaronder een verhoogde gevoeligheid voor ontstekingen of gastro-intestinale klachten. Om te begrijpen hoe Adnp-verkortingen dit brede spectrum van klinische ASD-manifestaties teweegbrengen, werd een nieuw genetisch frameshift-mutatie Adnpmut muismodel ontwikkeld in het labo, waarvan de neurologische ASD-kenmerken sterk overeenkomen met waarnemingen bij HVDAS- patiënten. Op basis van preliminaire resultaten bekomen in dit Adnpmut muismodel, vermoeden we dat Adnp-truncatie-mutaties verantwoordelijk zijn voor epigenetische DNA-chromatine schade die inflammasoomreacties activeert die resulteren in hersenontsteking en toename van ASD-symptomen. Gezien de hoge prevalentie van gastro-intestinale problemen bij HVDAS-patiënten met ASD en de mogelijke rol van darm-hersen-ontstekingsreacties bij neurologische aandoeningen, verwachten we dat darmontstekingen de ernst van ASD-symptomen bij Adnpmut muizen doen toenemen. Deze hypothese zal verder worden uitgetest in Adnpmut muizen na opwekken van een darminfectie. Specifiek zullen we 1) De bijdrage van neuro-inflammatie bepalen bij ADNP-ASD-pathologie kenmerken 2) De bijdrage van Aim2-inflammasoom activatiemechanismen bepalen bij ADNP-ASD-pathologie kenmerken 3) De bijdrage van epigenetische DNA chromatine schade bepalen bij ontregeling van Aim2-inflammasoom-activatie bij ADNP-ASD-pathologieën 4) Virale en peptide-gebaseerde therapeutica evalueren om darm-hersen ontstekingreacties te verlichten en ADNP-ASD-symptomen te verbeteren. Ontrafelen hoe gastro-intestinale infecties leiden tot epigenetische DNA-schade en hersenontstekingsreacties die ASD-symptomen kunnen verergeren, zal aanzienlijk bijdragen aan het doorgronden van mogelijke oorzaken voor de sterk variabele ASD gedragskenmerken bij HVDAS-patiënten. Vanuit maatschappelijk oogpunt kan dergelijk proof-of-concept nieuwe inzichten bieden voor clinici evenals voor patiënten die zelf ASD-symptomen willen voorkomen of behandelen via therapeutische behandeling van darm-hersen-ontstekingsreacties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Pasciuto Emanuela
• Co-promotor: Wullaert Andy

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Verliesfunctiemutaties in het ADNP-gen (Activity-dependent neuroprotective protein) zijn in verband gebracht met het Helsmoortel-Van der Aa-syndroom, een complexe neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door autisme en verstandelijke beperking. De Adnp-mutantmuizen recapituleren belangrijke kenmerken van autismespectrumstoornissen, waaronder leerstoornissen, toegenomen angst en repetitief gedrag. ADNP is betrokken bij hersenontwikkeling en neuroprotectie en vertoont immunomodulerende effecten. ADNP komt tot expressie in cellen van het immuunsysteem . Studies bij Multiple Sclerose hebben ADNP-deficiëntie in verband gebracht met een verminderde regulerende T-celfunctie, een immunomodulerende subset van T-cellen. Een beter begrip van de immuunveranderingen geassocieerd met ADNP deficiëntie kan aanwijzingen opleveren voor pathologische processen en het mogelijk maken biologische markers te identificeren die vroege diagnose en behandeling van ASD mogelijk maken. In dit project zullen we de rol van ADNP in de T-celfunctie onderzoeken, daartoe zullen we een diepgaande karakterisering uitvoeren van de moleculaire signatuur die T-cellen en celpopulaties in de mutante muizen verwerven. We veronderstellen dat in Adpn muizen de gebrekkige functie van regulatoire T-cellen de pathologie verergert. We zullen een op maat gemaakte gentherapie gebruiken om specifiek de regulatoire T-cellen in de hersenen uit te breiden en het effect op het gedrag van de Adpn-mutant muizen te evalueren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pasciuto Emanuela

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Neuroimmunologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In de afgelopen tien jaar zijn indrukwekkende effecten van omgevingsverrijking gemeld bij een breed scala aan hersenaandoeningen, zowel bij knaagdieren als bij mensen. Een verrijkte omgeving (EE) in experimenteel onderzoek is een aanpassing van de standaard behuizingsomstandigheden die dieren voorziet van verhoogde niveaus van multisensorische stimulatie, fysieke activiteit en sociale interacties. Langdurige huisvesting in EE bevordert de neuronale functie, verbetert leren en geheugen en vermindert stress en ontstekingsreacties. Naast de neurologische effecten heeft EE een modulerend effect op de immuunrespons. De mechanismen die ten grondslag liggen aan de interactie tussen externe stimulaties en de neuro-immuun as zijn nog niet begrepen. Dit project zal ons niet alleen in staat stellen mechanistisch te ontcijferen hoe ervaring de interacties tussen de neuronen en het immuunsysteem bij knaagdieren beïnvloedt, maar zal ook de mogelijkheid geven om nieuwe doelen te identificeren voor de ontwikkeling van medicijnen die de gunstige effecten van cognitieve therapie bij mensen kunnen nabootsen en/of versterken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pasciuto Emanuela

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Neuroimmunologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject