Onderzoeksgroep
Expertise
In aanwezigheid van zuurstof kan onbewerkt ijzer roesten. Gelijkaardig in ons lichaam zorgt oxidatieve stress voor ijzer-afhankelijke celdood, of biologische roest, dit kan leiden tot beschadiging of degeneratie. Deze ijzer-gekatalyseerde vorm van gereguleerde necrose, wordt ook ferroptose genoemd. Daar verschillende eigenschappen van het ferroptose mechanisme gelinkt kunnen worden aan het ziektebeeld van multiple sclerose (MS), zijn we in detail aan het onderzoeken of er wel degelijk een rol voor ferroptose bestaat in MS, dit door gebruik te maken van verschillende experimentele muismodellen die het ziektebeeld nabootsen. Kleine chemische verbindingen die ferroptose blokkeren blijken een beschermend effect te hebben tegen neurodegeneratie. Hiermee hebben we aangetoond dat therapeutisch remmen van ferroptose een positief effect heeft op herstel-herval MS en het progressief ziektebeeld verbeterd. Daarom focussen we nu verder om het werkingsmechanisme van nieuwe ferroptose remmers, die mogelijks de hersen-bloed barrière passeren, te ontrafelen.
Validatie van nieuwe ferroptose remmer die hersen-bloed barrière passeert.
Abstract
De schadelijke rol van ijzer bij orgaanschade en neurodegeneratieve processen is al tientallen jaren bekend. Onlangs werd een door ijzer gekatalyseerde vorm van celdood erkend als ferroptose of 'biologische roest'. Deze vorm van celdood wordt gekenmerkt door de vorming van redox-actief ijzer dat overmatige lipide peroxidatie van de celmembraan bevordert, gevolgd door lekkage van de cellulaire inhoud en uiteindelijk celdood. Ferroptose heeft een hoge affiniteit om voor te komen in meervoudig onverzadigde vetten en kan worden geïnduceerd door uitschakeling van glutathionperoxidase 4 (GPX4), een lipide herstel enzym, of door de essentiële cofactor van dit enzym, glutathion, te limiteren. Het centrale zenuwstelsel is bijzonder kwetsbaar voor ferroptose omdat het verrijkt is met onverzadigde vetten, sterk afhankelijk is van ijzerhomeostase en relatief slechte antioxidant afweermechanismen heeft. Meerdere onderzoeken suggereren de betrokkenheid van ferroptose in neurologische aandoeningen, desondanks zijn er momenteel geen ferroptose remmers die de hersen-bloed barrière kunnen passeren en rechtstreeks in de hersenen functioneren. Onlangs zijn fenothiazines, vaak als antipsychotica gebruikt, erkend als sterke radicaal vangers met mogelijks een ferroptose remmend vermogen. Daarom hebben we een reeks fenothiazine-analogen gegenereerd, gevalideerd en gepatenteerd die gunstige fysisch-chemische eigenschappen vertonen om mogelijks de hersen-bloed barrière te passeren. Voorgaande stabiliteits- en in vitro testen brachten de krachtigste ferroptose-remmer, UAMC-5172, naar voor om verder te analyseren in een uitgebreide farmacokinetische in vivo validatie. De werkzaamheid van UAMC-5172 zal worden geëvalueerd in hersen specifieke GPX4-nulmuizen (Gpx4NEUKO), een preklinisch model voor ferroptose-geïnduceerde neurodegeneratie. Deze muizen vertonen celdood en lipide peroxidatie in de hersenen, gevolgd door ernstige motorische disfunctie. Deze studie zal een nieuwe therapeutische kandidaat identificeren en toekomstige onderzoeksmogelijkheden bieden voor ferroptose gerelateerde therapie in preklinische modellen voor neurodegeneratieve ziekten.Onderzoeker(s)
- Promotor: Van San Emily
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject