Onderzoek Erik Fransen

Abstract

StatUa wordt sinds 2009 als kernfaciliteit erkend en gefinancierd door de UAntwerpen, met als opdracht het ondersteunen van wetenschappelijk onderzoek via statistische en methodologische assistentie aan onderzoekers. Deze erkenning werd twee maal verlengd na positieve evaluaties: in 2011 voor de periode 2012-2016 en in 2016, voor de periode 2017-2021. In bijna alle domeinen van de wetenschap wordt een optimale methodologie en correcte dataanalyse alsmaar belangrijker. Sinds de erkenning heeft StatUa onderzoekers bijgestaan van alle faculteiten van de UAntwerpen. Deze samenwerkingen hebben geresulteerd in meer dan 200 coauteurschappen in internationaal gerefereerde (A1) tijdschriften. Bovendien ligt het aantal projecten waaraan StatUa in werkelijkheid heeft bijgedragen veel hoger. Naast individuele ondersteuning van onderzoekers, werkt StatUa nauw samen met de Antwerp Doctoral School voor het onderwijzen van methodologie en statistiek aan doctoraatsstudenten en postdocs. Hiervoor worden jaarlijks een tiental cursussen ingericht. Doorheen de jaren is StatUa binnen UAntwerpen en bekend aanspreekpunt geworden voor onderzoekers et statistische en methodologische vragen. Het doel van deze aanvraag is het hernieuwen van de erkenning van StatUa als kernfaciliteit, zodat de statistische en methodologische ondersteuning van onderzoekers kan verdergezet worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Abrams Steven
• Co-promotor: Fransen Erik
• Co-promotor: Kampen Jarl
• Co-promotor: Roelant Ella
• Co-promotor: Verdonck Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Instituut voor Globale Gezondheid (GHI)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Elk jaar sterven wereldwijd ongeveer 8,2 miljoen mensen aan kanker. Veel van deze sterfgevallen zouden vermeden kunnen worden indien sensitieve en vroege detectiemethoden beschikbaar zouden zijn. De huidige opsporingsmethoden kennen veel nadelen. In deze aanvraag willen we het opsporingsproces van kanker verbeteren en eenvoudiger maken voor de patiënt. Hiervoor willen we gebruik maken van "vloeibare biopten" die in tegenstelling tot solide biopten, circulerend tumoraal DNA meten in het plasma van kankerpatiënten. Onderzoek naar de moleculaire karakterisatie van circulerend tumoraal DNA in deze vloeibare biopten is niet nieuw. Tot nog toe bestond er echter een sterke focus naar het opsporen van mutaties in vloeibare biopten, wat niet bruikbaar is voor detectie van nieuwe tumoren. In dit project gebruiken we methylatiemerkers, een nieuwere en momenteel nog minder bestudeerde soort van merkers die wel geschikt zijn voor het opsporen van nieuwe tumoren. Methylatiemerkers hebben bovendien het potentieel om een veel hogere sensitiviteit te bieden dan mutatiemerkers en er is geen voorgaand experiment nodig om tumor specifieke mutaties te identificeren. Recent hebben we GSDME gepubliceerd als een methylatie biomerker met een hoge specificiteit en sensitiviteit voor de detectie van zowel dikkedarm- als borstkanker. We wensen verder te bouwen op deze resultaten en onze zoektocht naar geschikte kanker detectiebiomerkers genoomwijd uitbreiden. Eén van de problemen van "vloeibare biopten" is een beperkte sensitiviteit voor vroege kankerdetectie. In de eerste fasen van de carcinogenese is er slechts een lage concentratie van circulerend tumoraal DNA aanwezig in het plasma. Een oplossing voor dit probleem is de gelijktijdige detectie van vele tumormerkers. Momenteel bestaan er echter geen efficiënte technieken die toelaten om meerdere methylatiemerkers tegelijk in het bloed te meten. Daarom zullen we in deze aanvraag een nieuwe techniek ontwikkelen die dit in de toekomst wel mogelijk zal maken. In een ongepubliceerde analyse hebben we aangetoond dat het kankermethyloom bestaat uit duizenden differentieel gemethyleerde merkers die allen het potentieel hebben om gebruikt te worden als pan-kanker merker. We hebben een bio-informatica pijplijn opgebouwd die deze merkers kan prioritiseren. Deze data stelt ons in staat om een nieuwe generatie pan-kanker test te ontwikkelen. De uitlezing van deze test zal gebeuren met behulp van onze nieuw ontwikkelde technologie. In een laatste deel van het project willen we deze nieuwe generatie kankertest klinisch valideren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Fransen Erik
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Elk jaar sterven ongeveer 8,2 miljoen mensen aan kanker. Veel van deze sterfgevallen zouden vermeden kunnen worden indien zeer sensitieve (vroege) detectie methoden beschikbaar zouden zijn. De huidige opsporingsmethoden kennen veel nadelen. In deze aanvraag willen we het opsporingsproces van kanker verbeteren en minder pijnlijk maken voor de patiënt. Hiervoor willen we gebruik maken van "vloeibare biopten". In tegenstelling tot solide biopten, meten we in het geval van vloeibare biopten in het plasma van kankerpatiënten, waarin circulerend tumoraal DNA voorkomt. Onderzoek naar de moleculaire karakterisatie van circulerend tumoraal DNA in deze vloeibare biopten is niet nieuw. Tot nog toe bestond er echter een sterke focus naar het opsporen van mutaties in deze matrix, wat weinig sensitief is. Daarom wordt in dit project gebruikt gemaakt van methylatiemerkers in plaats van mutatiemerkers. Hier werd nog niet veel onderzoek naar verricht, maar we weten dat methylatiemerkers zeer robuust zijn wat tot hogere sensitiviteiten zal leiden. Recent hebben we GSDME gepubliceerd als een methylatie biomerker met een hoge specificiteit en sensitiviteit voor de detectie van zowel colon- als borstkanker. Daarnaast hebben we, gebruik makend van publiek beschikbare datasets, methylatie van GSDME in 12 extra kankervormen bestudeerd. Uit onze analysen blijkt dat GSDME in alle tot nog toe onderzochte kankervormen kan gebruikt worden als sensitieve pan-kanker detectiemerker. In deel A van het project, ligt de focus dan ook bij het ontwikkelen van GSMDE als een echte biomerker in een klinische setting. Naast detectiebiomerkers, is er ook een hoge nood aan opvolgingsmerkers. Deze merkers worden gebruikt om de therapeutische respons van kankerpatiënten onder behandeling op te volgen. Momenteel gebeurt de opvolging van de behandeling aan de hand van radiografische en tumor merker evaluaties, welke belangrijke nadelen hebben. Betere merkers zouden de resistentie of ziekte progressie sneller kunnen oppikken. We willen inspelen op deze nood en zullen een klinische trial uitvoeren waarbij we GSDME als opvolgmerker voor kanker zullen evalueren. De fysiologische functie van GSDME is bijzonder interessant. Recente papers toonden aan dat enkele gasdermines, waaronder GSDME, regulatoren zijn van een nieuw type celdood. Verder werd aangetoond dat GSDME celdood induceert door porie-vorming in de membraan. In een derde werkpakket van deel A willen we deze fundamentele aspecten van GSDME verder bestuderen. Eén van de problemen van "vloeibare biopten" is een gelimiteerde sensitiviteit voor vroege kankerdetectie. In de eerste fasen van de carcinogenese is er slechts een lage concentratie van circulerend DNA aanwezig in het plasma. Een oplossing voor dit probleem is de gelijktijdige detectie van vele tumormerkers. Momenteel bestaan er echter geen efficiënte technieken die toelaten om meerdere methylatiesites tegelijk in het bloed te meten. Daarom zullen we in deel B van deze aanvraag een nieuwe techniek ontwikkelen die dit in de toekomst wel mogelijk zal maken. In een ongepubliceerde analyse, hebben we aangetoond dat het kankermethyloom bestaat uit duizenden differentiëel gemethyleerde merkers die allen het potentieel hebben om gebruikt te worden als pan-kanker merker. We hebben een bio-informatica pijplijn opgebouwd die deze merkers kan prioritiseren. Deze data stelt ons in staat om een nieuwe generatie pan-kanker test te ontwikkelen. De uitlezing van deze test zal gebeuren met behulp van onze nieuw ontwikkelde technologie. In een laatste deel van het project willen we deze nieuwe generatie kankertest klinisch valideren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Fransen Erik
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Fransen Erik
• Mandaathouder: Bonneux Sarah

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project wordt gezocht naar nieuwe loci voor niet-syndromale erfelijke vormen van gehoorverlies. Een unieke set van 30 zeer informatieve Iraanse families met een hoge graad van bloedverwantschap staat ter beschikking. Na een initiële screening van recurrente mutaties, wordt een genoomwijde zoektocht uitgevoerd met de meest geavanceerde technieken voor genotypering (DNA chips), waarna de ziektelocus wordt toegewezen via koppelingsanalyse.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project wordt naar genen gezocht betrokken bij ouderdomsslechthorendheidn lawaai-geïnduceerde doofheid en otosclerose. Via een genoom-wijde associatiestudie worden bij aangetaste en gezonde proefpersonen honderdduizenden genetische varianten bepaald. Deze varianten worden getest voor hun betrokkenheid bij het ziektebeeld. Naast de klassieke associatietesten worden enkele nieuwe data analysemethoden toegepast, die enkel mogelijk zijn indien genoom-wijde data beschikbaar zijn..

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De algemene doelstelling van dit project is het ontrafelen van de genen betrokken bij complexe slechthorendheid (ouderdomsslechthorendheid, lawaaidoofheid, otosclerose). Meer specifiek wordt een statistische en genetisch-epidemiologische analyse verricht van genetische data, verzameld via high-throughput genotyperings van grote verzamelingen proefpersonen. Enkelvoudige SNP associaties, gen-gen interactie en gen-omgevingsinteracties worden getest.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Mutaties in het COCH gen leiden bij de mens tot autosomaal dominant progressief gehoorverlies dat gepaard gaat met evenwichtsstoornissen. Om de functie van COCH beter te begrijpen, en om uit te zoeken waarom mutaties in COCH tot een binnenoordysfunctie leiden, zullen we een transgene muis met een knock-out van COCH construeren en karakteriseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het binnenoor bevinden zich de organen voor het gehoor (de cochlea) en evenwicht (vestibulair apparaat). Deze twee organen zijn evolutionair met elkaar verwant en hun werking is gelijkaardig, maar over de exacte werking blijven nog veel vragen onopgelost. Een beter begrip van deze organen kan leiden tot een betere behandeling van patiënten met gehoorverlies en/of evenwichtsstoornissen. Dit prodect heeft als doel het binnenoor beter te begrijpen via het opsporen en karakteriseren van genen betrokken bij gehoor- en evenwichtsstoornissen. Dit zal gebeuren via i) positionele clonering van ziektegenen in families met erfelijke doofheid en evenwichtsstoornissen, ii) constructie en karakterisatie van cDNA banken voor de cochlea en het vestibulair apparaat en iii) karakterisatie van genen betrokken bij gehoor en evenwicht via histologische, moleculair biologische en biochemische technieken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het binnenoor is een zeer gespecialiseerde structuur, waarin zich de organen voor het gehoor (de cochlea) en het evenwicht (het vestibulair apparaat) bevinden. Eén van de manieren om de werking van het binnenoor beter te begrijpen, is via het opsporen en karakteriseren van genen verantwoordelijk voor gehoor- en evenwichtsstoornissen. Onlangs werden in families met autosomaal dominant progressief gehoorverlies gepaard gaand met evenwichtsstoornissen (DFNA9), mutaties gevonden in een tot dan toe onbekend gen. Dat gen werd COCH genoemd, maar de functie ervan is onduidelijk. De doelstelling van dit project is kennis te vergaren over de rol van COCH in de werking van het binnenoor, via de constructie van een transgene muis met een inactivatie van het homologe Coch gen. Deze muis wordt aangemaakt via embryonale stamcel (ES) technologie, waarbij een targeting vector wordt aangemaakt waarin een deel van het Coch gen zich bevindt, onderbroken door een hygromycine cassette. Dit construct wordt ingebracht in ES cellen. Bij de hygromycine-resistente ES cellen wordt nagegaan of er zich op correcte wijze een homologe recombinatie heeft voorgedaan tussen de Coch-sequentie in het targeting construct en de Coch focus in het genoom van de ES cellen. In dat geval is het Coch gen dus geïnactiveerd door de insertie van het hygromycine gen. Recombinante ES cellen worden geïnjecteerd in de blastocyst van een muize-embryo. In het chimere nageslacht wordt gezocht naar een muis die het mutante Coch gen doorgeeft aan haar nakomelingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het binnenoor bevinden zich de organen voor het gehoor (de cochlea) en evenwicht (vestibulair apparaat). Deze twee organen zijn evolutionair met elkaar verwant en hun werking is gelijkaardig, maar over de exacte werking blijven nog veel vragen onopgelost. Een beter begrip van deze organen kan leiden tot een betere behandeling van patiënten met gehoorverlies en/of evenwichtsstoornissen. Dit prodect heeft als doel het binnenoor beter te begrijpen via het opsporen en karakteriseren van genen betrokken bij gehoor- en evenwichtsstoornissen. Dit zal gebeuren via i) positionele clonering van ziektegenen in families met erfelijke doofheid en evenwichtsstoornissen, ii) constructie en karakterisatie van cDNA banken voor de cochlea en het vestibulair apparaat en iii) karakterisatie van genen betrokken bij gehoor en evenwicht via histologische, moleculair biologische en biochemische technieken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

L1CAM is een glycoproteine met een belangrijke rol tijdens de embryonale ontwikkeling van het zenuwstelsel. Mutaties in het gen coderend voor L1CAM zijn verantwoordelijk voor een X-gebonden ziektebeeld, gekarakteriseerd door oa. mentale retardatie, spasticiteit, hydrocefalie, duimadductie en een breed spectrum aan neurologische afwijkingen (CRASH syndroom). In dit project wordt de rol van LlCAM in CRASH syndroom nader uitgediept via i) L1CAM mutatie analyse van CRASH patiënten, ii) expressiestudies van mutant L1CAM eiwit (in samenwerking met V. Lemmon, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, U.S.A.) en iii) studie van een transgeen muismodel met een L1CAM knock out mutatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Willems Patrick
• Mandaathouder: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

L1CAM is een aladhine molecule die mutaties vertoont in patiënten met X-gebonden waterhoofd en mentale retartadie. Via in vitro expressie studies in celsystemen en in vivo experiment studies in transgene muizen zal het effect van deze mutaties nagegaan worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Willems Patrick
• Mandaathouder: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

L1CAM is een aladhine molecule die mutaties vertoont in patiënten met X-gebonden waterhoofd en mentale retartadie. Via in vitro expressie studies in celsystemen en in vivo experiment studies in transgene muizen zal het effect van deze mutaties nagegaan worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Willems Patrick
• Mandaathouder: Fransen Erik

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject