Onderzoek Evelien Smits

Abstract

Gevorderde stadia van hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) worden vaak geconfronteerd met herval of metastase en een miserabele prognose. Eerstelijns immuuntherapie, met of zonder chemotherapie, heeft beperkte voordelen, een lage responsgraad en ernstige bijwerkingen bij verzwakte patiënten. Ook de kosten van de gezondheidszorg lopen hoog op. Mijn studie focust daarom op een innovatieve, goed verdraagbare en kostenefficiënte combinatiestrategie om de huidige therapieën voor deze moeilijke kanker te verbeteren. Niet-thermisch plasma (NTP) is een lokale therapie met geïoniseerd gas, die het immuunsysteem kan activeren en celdood kan induceren via verstoring van de redoxbalans. Tot nu toe zijn er geen ernstige bijwerkingen gemeld bij klinisch NTP-gebruik. Bovendien zal een goed verdraagbaar en herbestemd medicijn, waarvan is aangetoond dat het de immuniteit en het redoxmetabolisme moduleert, worden onderzocht op mogelijke synergie met NTP. Daarom veronderstel ik dat deze combinatie, door de redoxbalans te veranderen, de effectiviteit van (immuno)therapieën voor HNSCC zal verbeteren door verhoogde oxidatieve stress, celdood en anti-tumorimmuniteit. Tumorkinetiek, immuunactivatie en therapie efficiëntie zullen geëvalueerd worden in 3D-modellen in vitro, primair patiëntenmateriaal en muizen. Succesvolle afronding van mijn project zal leiden tot een combinatiestrategie van NTP met herbestemming van geneesmiddelen om de werkzaamheid van eerstelijns HNSCC-therapieën te verbeteren en tegelijkertijd de levenskwaliteit van de patiënt te ondersteunen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Bogaerts Annemie
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Mandaathouder: Bauwens Mauranne

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Cel- en gentherapieën zorgen voor een revolutie in de manier waarop kanker wordt behandeld. CAR-T celtherapieën hebben het vermogen aangetoond om duurzame remissies te induceren of zelfs genezing te bereiken bij patiënten met bepaalde bloedkankers die zich in een eindstadium bevonden, waaronder leukemie en lymfeklierkanker. Ondanks deze hoopvolle resultaten bij hematologische maligniteiten, is de toepassing van CAR celtherapieën een grotere uitdaging bij solide tumoren. Vaste tumoren hebben een complexe tumor micro-omgeving (TME) die barrières opwerpt voor de infiltratie en functie van immuuncellen. Deze immuunonderdrukkende niche bevat weinig voedingsstoffen, is zeer zuur en hypoxisch (zuurstofgebrek) als gevolg van het afwijkende metabolisme van tumorcellen en het groeipatroon van de tumor. Uit steeds meer gegevens blijkt dat T-cellen en NK-cellen die deze vijandige omgeving binnengaan disfunctioneel worden. Tot 90 procent van de kankers bij volwassenen bestaat uit vaste tumoren, waardoor er een grote behoefte is aan nieuwe therapieën. Met ons onderzoek willen we het therapeutische potentieel van NK-celtherapieën verbeteren voor patiënten met vaste tumoren die nieuwe behandelingsopties nodig hebben. NK-cellen zijn cytotoxische cellen van het aangeboren immuunsysteem die tumorcellen snel kunnen herkennen en uitroeien. Hun duidelijke voordelen ten opzichte van T-cellen, waaronder een superieur veiligheidsprofiel en het potentieel voor allogene therapie, maken NK celbehandelingen economisch haalbaarder en logistiek aantrekkelijker, waardoor de toegankelijkheid voor patiënten wordt vergroot. Tot nu toe hebben inspanningen om de werkzaamheid van NK-cellen bij kankertherapie te verbeteren zich voornamelijk gericht op het blokkeren van remmende receptoren, CAR-engineering of cytokinestimulatie. Echter, omdat de diepgaande invloed van de TME op het NK celmetabolisme wordt erkend, zijn recente benaderingen gericht op het combineren van immunotherapie met metabole manipulatie om de cellulaire functie te versterken. Dit groeiende bewustzijn onderstreept de behoefte aan innovatieve engineering en genbewerking om veerkrachtige celproducten te ontwikkelen die kunnen gedijen in de uitdagende TME. In dit project trachten we (1) metabole interventies te ontrafelen die de metabole en functionele veerkracht van NK cellen in een hypoxische omgeving vergroten; (2) CRISPR-Cas9 te gebruiken om NK cellen stabiel te maken op basis van onze ontdekkingen, waardoor hun potentieel in vijandige tumoromgevingen wordt ontsloten; en (3) de verbeterde dodingscapaciteit en fitheid van NK cellen in hypoxische omstandigheden te valideren met behulp van state-of-the-art testen. Gedreven door de behoefte aan nieuwe therapeutische strategieën die de algehele uitkomst voor kankerpatiënten verbeteren, streven we naar het creëren van een innovatief NK celtherapieproduct dat metabolisch is aangepast om de onderdrukking door de TME te weerstaan.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Verhezen Tias

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chirurgie is de hoeksteen van de behandeling voor plaveiselcelcarcinoom van de mondholte (OCSCC). Cruciaal hierbij zijn adequate resectiemarges, wat betekent dat er minimaal 5 mm afstand moet zijn tussen de tumor en het oppervlak van het resectiemonster. Deze marges zijn essentieel voor lokale ziektecontrole en een goede prognose. Als de tumor niet voldoende wordt verwijderd, zijn aanvullende (chemo)bestraling of een heroperatie nodig. Helaas verminderen deze aanvullende behandelingen de vooruitzichten van de patiënt aanzienlijk, en hebben bestraling en chemotherapie ook een negatieve invloed op de kwaliteit van leven. Momenteel is slechts 15% van de chirurgische resultaten bij OCSCC adequaat. Het is duidelijk dat visuele inspectie en palpatie, gecombineerd met pre-operatieve beeldvorming (zoals CT en MRI), niet voldoende zijn om adequate resecties te garanderen. Om dit probleem aan te pakken, nemen chirurgen vaak weefselmonsters van het wondbed voor een intra-operatieve pathologische beoordeling van de resectiemarge. Deze zogenaamde vriescoupeprocedure heeft echter veel beperkingen: slechts een klein deel van de resectiemarge kan worden geïnspecteerd, de monsters kunnen niet representatief zijn, en er is geen meting van de margebreedte, waardoor nauwe marges niet worden gedetecteerd. Bovendien is niet bewezen dat deze methode de uitkomsten verbetert. Intra-operatieve beoordeling van resectiemarges (IOARM) van OCSCC-resectiemonsters heeft zich reeds bewezen als een veelbelovende aanpak. Deze aanpak heeft geleid tot een onmiddellijke toename van het aantal adequate resecties van 15% tot meer dan 50%. Het is echter onrealistisch om te verwachten dat deze arbeidsintensieve beoordeling, die een gespecialiseerd team vereist, op grote schaal als standaardzorg kan worden ingevoerd. Er is dus behoefte aan een objectieve, eenvoudig te gebruiken techniek voor het nauwkeurig beoordelen van alle resectiemarges tijdens de operatie. Wij stellen voor om een dergelijke techniek te ontwikkelen op basis van Raman-spectroscopie. Raman-spectroscopie is een niet-destructieve optische techniek die gedetailleerde informatie biedt over de biochemische samenstelling van weefsel, zonder het gebruik van labels, kleurstoffen of reagentia. Omdat kwaadaardige transformaties gepaard gaan met veranderingen in de biochemische samenstelling van weefsels, kan Raman-spectroscopie worden gebruikt om normaal weefsel van tumorweefsel te onderscheiden. Recent hebben we aangetoond dat het watergehalte in weefsels een krachtige biomarker is voor het onderscheiden van OCSCC en niet-aangetaste orale structuren. We hebben ontdekt dat de waterconcentratie in OCSCC consistent hoger is dan in het omliggende weefsel. Deze bevinding opent nieuwe mogelijkheden voor de objectieve en tijdsefficiënte intra-operatieve beoordeling van resectiemarges.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Koljenovic Senada
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Vanderveken Olivier

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het voorbije decennium zijn de vooruitzichten voor vele kankerpatiënten enorm verbeterd dankzij immuuntherapie. Een belangrijke kanttekening hierbij is echter dat er nog steeds vele uitdagingen te overwinnen zijn. Zo reageert het merendeel van de patiënten met nood aan een verbeterde behandeling niet op de anti-PD-1/PD-L1-therapie, werken de CAR-T-cellen slechts beperkt in solide tumoren en brengt deze celtherapie op de koop toe ook een reeks ernstige nevenwerkingen met zich mee. Daarnaast produceren vele tumoren grote hoeveelheden TGFβ, een van de meeste immunosuppressieve cytokines, wat ertoe leidt dat immuuntherapie niet altijd het beoogde resultaat bereikt. Als antwoord op deze uitdagingen heeft ons labo de voorbije vijf jaar een TGFβ-resistente, interleukine-15-producerende CAR-NK-celtherapie ontwikkeld die zich richt tegen het CD70-eiwit. CAR-NK-cellen hebben als voornaamste voordeel dat ze – in tegenstelling tot CAR-T-cellen – geen ernstige nevenwerkingen veroorzaken. Bovendien kunnen we CAR-NK-cellen produceren als kant-en-klaar product, daar waar CAR-T-cellen meestal patiënt per patiënt gemaakt worden. Bovendien is het CD70 eiwit een ideaal doelwit voor immuuntherapie, aangezien het zowel in verschillende solide tumoren als in bloedkankers tot hoge expressie komt. Met dit project beogen we het bereiken van twee doelen. Enerzijds willen we de nodige preklinische data vergaren om de werkzaamheid van onze CAR-NK-cellen aan te tonen in acute myeloïde leukemie, terwijl we anderzijds ons CAR-NK-celproductieproces willen opschalen van research-grade naar GMP-grade, aangezien dit nodig is om een klinische studie te kunnen starten. Hiervoor willen we toewerken naar een zo geautomatiseerd mogelijk proces om zowel de productietijd te verlagen alsook de hoeveelheid manuele arbeid. Zo komen we tot een zo goedkoop mogelijk celtherapieproduct, wat aantrekkelijk is voor zowel de patiënt als de gezondheidszorg. Na afloop van dit project willen we niet alleen alle noodzakelijke preklinische data maar ook de nodige documenten klaar hebben voor de aanvraag van een klinische studie bij het ethisch comité en de bevoegde regulerende instanties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Campillo Davó Diana
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De kwaliteit van de menselijke (en veterinaire) gezondheidszorgsystemen hangt grotendeels af van belangrijke innovaties. Vaak werden deze gedreven door de fysica, gevolgd door interdisciplinaire en intersectorale acties op het gebied van techniek, chemie, biologie en geneeskunde, zoals röntgenstralen in medische diagnostiek, ioniserende straling bij de behandeling van kanker en femtoseconde lasers voor precisiechirurgie. Medische gasplasmatechnologie werd tien jaar geleden geïntroduceerd in de menselijke gezondheidszorg. Tegenwoordig worden in tientallen dermatologiecentra in West-Europa dagelijks geaccrediteerde medische plasma-apparaten gebruikt om de wondgenezing te verbeteren. Bovendien werd aangetoond dat deze gasplasma's kankercellen kunnen doden. Actinische keratose is een huidziekte die miljoenen Europeanen treft en hen vatbaar maakt voor invasieve en dodelijke huidkanker. Veel van de beschikbare behandelingsopties gaan gepaard met lage werkzaamheid, pijn, risico's en/of hoge kosten. Medische gasplasmatechnologie wordt gebruikt bij lichaamstemperatuur en wordt pijnloos, kosteneffectief en zonder noemenswaardige bijwerkingen toegepast. Gasplasma heeft al bewezen effectief te zijn voor het doden van kankercellen, maar de activiteit ervan tegen premaligne cellen, zoals bij actinische keratose, is onbekend. Door gebruik te maken van de allernieuwste plasma multi-jet-technologie, is het primaire technische doel van dit project (PlasmACT - Plasma tegen actinische keratose) het ondersteunen van de preventie van huidkanker door middel van medische gasplasmatherapie van actinische keratose. PlasmACT doet dit door een nieuwe generatie toepassingsgerichte wetenschappers op te leiden die worden blootgesteld aan vragen en bevindingen uit verschillende wetenschappelijke gebieden (interdisciplinair, van fysica over chemie en biologie tot geneeskunde) en in staat zijn om vragen te beantwoorden met het oog op zowel academische als zakelijke behoeften (intersectoraal) terwijl ze geïntegreerd zijn in een levendige en productieve omgeving over grenzen en culturen heen (internationaal).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bogaerts Annemie
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Plasma Lab voor toepassingen in duurzaamheid en geneeskunde - Antwerpen (PLASMANT)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pediatrische hooggradige gliomen (pHGG) vertegenwoordigen de belangrijkste kanker gerelateerde doodsoorzaak bij kinderen. Met de huidige eerstelijnstherapie, is de prognose somber met een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Er is een urgente nood aan nieuwe behandelingsopties om de overlevingskans te vergroten. Immuuntherapie wordt op heden beschouwd als een van de belangrijkste pijlers in de strijd tegen kanker en adoptieve celtherapie heeft grote successen geboekt bij pediatrische hematologische maligniteiten. De therapeutische effectiviteit, zoals bewezen bij hematologische maligniteiten, is echter voorlopig beperkt in solide tumoren vanwege een aantal specifieke uitdagingen. pHGG zijn gekend voor hun immunologisch 'koude' tumor micro-omgeving met een beperkt aantal tumor infiltrerende lymfocyten, een hoge heterogeniteit aan antigeenexpressie en zijn moeilijk bereikbaar door de bloed-hersen-barrière. Om deze obstakels te overwinnen, streven we naar de ontwikkeling van een innovatieve therapie die de locoregionale toediening van onze ontworpen celtherapie combineert met een immuunactiverende strategie. Onze hypothese is dat deze combinatietherapie de therapeutische effectiviteit van de eerstelijnstherapie tegen pHGG kan vergroten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is het ontwikkelen van een nieuwe, veilige en kant-en-klare therapie voor de behandeling van kanker. Hiervoor zullen we de werkzaamheid van de nieuwe therapie testen in het laboratorium op verschillende manieren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks de screeningcampagnes krijgen jaarlijks 8000 mensen in België de diagnose van dikkedarmkanker. Hiervan hebben 25% van de patiënten al metastases bij de diagnose en zullen er nog eens 40% metastases ontwikkelen tijdens hun verder ziekteverloop. De behandeling van patiënten in een vergevorderd stadium berust voornamelijk op multi-drug chemotherapieën die gecombineerd kunnen worden met doelgerichte therapieën, echter met weinig resultaat. Deze groep patiënten heeft dus nood aan nieuwe, verbeterde behandelingen. In dikkedarmkanker bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en de tumomicro-omgeving, waarin kanker-geassocieerde fibroblasten de meest voorkomende cellen zijn. Deze zijn ook betrokken bij de vorming, groei en migratie van de tumor, en kunnen een schild vormen rond the tumor dat de werking van systemische therapieën belemmert. Toch is het gebleken dat niet alle kanker-geassocieerde fibroblasten zorgen voor tumor progressie en is het belangrijk om selectief te gaan aanvallen. In ons lab hebben we als eerste een subgroep kanker-geassocieerde fibroblasten ontdekt met een hoge expressie van CD70 die meer voorkomen bij vergevorderde stadia en duidelijk geassoceerd zijn met tumor migratie en immuunsuppressie. Wij zijn ervan overtuigd dat het uitschakelen van deze CD70+ kanker-geassocieerde fibroblasten de werking van chemotherapie kan verbeteren. In dit project wil ik onderzoeken of een CD70-gerichte immuunceltherapie het effect van eerstelijns chemotherapieën sterk kan verbeteren gebruik maken van state-of-the-art 3D cultuur modellen en in-house ontwikkeld drug screen imaging platform.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Van den Eynde Astrid

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het proces van geneesmiddelenontwikkeling wordt al een lange tijd gekenmerkt door inefficiëntie, hoge kosten en een lage slagingskans. Afgelopen decennia hebben 2D-cellijnmodellen een centrale rol gespeeld in de preklinische optimalisatie van deze geneesmiddelen. Recente ontwikkelingen hebben echter aangetoond dat deze modellen een onvoldoende voorspellende waarde hebben voor de werking in patiënten. Hierdoor wordt het langdurig (10-15 jaar) en financieel kostelijk ($ 2,6 miljard) geneesmiddelontwikkelingsproces gekenmerkt door de hoge 'failure rate' van toegediende monotherapieën in de kliniek, wat kan oplopen tot wel 90%. Gezien de nood aan efficiëntere processen voor geneesmiddelenontwikkeling, hebben we het OdeXAIontdekkingsplatform ontwikkeld, dat drie innovatieve pijlers integreert, namelijk geneesmiddelsynergie, patiënt afgeleide 3D-tumororganoïden en AI-geleide ontwikkeling van nieuwe moleculen. Met behulp van deze geïntegreerde pipeline streven we ernaar om efficiënt nieuwe moleculen te ontwikkelen die synergetisch samenwerken met FDAgoedgekeurde geneesmiddelen en in-house ontwikkelde 'small molecules'. Met dit IOF-POC CREATE-project streven we ernaar de efficiëntie van het OdeXAI-ontdekkingsplatform te valideren. Indien succesvol, zal deze synergie-gebaseerde en AI-aangedreven 'geneesmiddelenontwikkelingsmotor' ongetwijfeld bijdragen aan een snellere en betere ontwikkeling van de nieuwe generatie combinatietherapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker (HNSCC) is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd waarbij de meerderheid van de patiënten evolueert naar een terugkerende/metastatische HNSCC met beperkte behandelingsopties. Ondanks de hoge infiltratie van natuurlijke killer (NK)-cellen, blijft de efficiëntie van nieuw ontwikkelde adoptieve celtherapieën in klinische studies beperkt. Mijn hypothese stelt dat HNSCC-cellen immunosuppressieve metabolieten uitscheiden in de tumor micro-omgeving (TME), versterkt door de hoge graad van hypoxie, wat leidt tot het ontsnappen aan NK-cellen. Gebruikmakend van fysiologisch en geconditioneerd medium bij verschillende zuurstofgehaltes, worden waardevolle kandidaat metabolieten geïdentificeerd na karakterisering van de metabole veranderingen in de TME via gas chromatografie-massa spectrometrie en vervolgens geëvalueerd in een high-throughput screen om het effect op NK-cel cytotoxiciteit te bepalen. Intracellulaire metabole en functionele veranderingen in NK-cellen veroorzaakt door de sterkst beïnvloedende metabolieten worden geïdentificeerd samen met een fenotypische profilering. Met behulp van een orthotoop gehumaniseerd muis model wordt NK-cel functionaliteit na modificatie van de TME en cytotoxiciteit in combinatie met standaard HNSCC therapie onderzocht. Zo zullen fundamentele inzichten over de rol van hypoxie-geïnduceerde immuunsuppressieve metabolieten op NK-cellen worden verworven samen met waardevolle kennis voor adoptieve celtherapieën in ontwikkeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Melis Jöran

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pediatrische hooggradige gliomen (pHGG) vertegenwoordigen de belangrijkste kanker gerelateerde doodsoorzaak bij kinderen. Met de huidige eerstelijnstherapie, is de prognose somber met een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Er is een urgente nood aan nieuwe behandelingsopties om de overlevingskans te vergroten. Immuuntherapie wordt op heden beschouwd als een van de belangrijkste pijlers in de strijd tegen kanker en adoptieve celtherapie heeft grote successen geboekt bij pediatrische hematologische maligniteiten. De therapeutische effectiviteit, zoals bewezen bij hematologische maligniteiten, is echter voorlopig beperkt in solide tumoren vanwege een aantal specifieke uitdagingen. pHGG zijn gekend voor hun immunologisch 'koude' tumor micro-omgeving met een beperkt aantal tumor infiltrerende lymfocyten, een hoge heterogeniteit aan antigeenexpressie en zijn moeilijk bereikbaar door de bloed-hersen-barrière. Om deze obstakels te overwinnen, streven we naar de ontwikkeling van een innovatieve therapie die de locoregionale toediening van onze ontworpen celtherapie combineert met een immuunactiverende strategie. Onze hypothese is dat deze combinatietherapie de therapeutische effectiviteit van de eerstelijnstherapie tegen pHGG kan vergroten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas
• Mandaathouder: Vanheeswijck Liesbeth

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project stellen wij een radicaal nieuwe plasmagebaseerde methodologie voor die ons zal toelaten om kankerweefsel te karakteriseren en te behandelen (we focussen hierbij op melanomen). We gebruiken hierbij plasma excitatie in combinatie met laser trillingsmetingen om een in-situ karakterisering van de visco-elastische materiaalparameters van biomedisch weefsel te bepalen. Deze parameters laten ons toe om kankerweefsel - tijdens behandeling - te detecteren en op te volgen. Verder ontwikkelen wij een gecontroleerde plasma-kankerbehandeling waarbij we de in-situ materiaalidentificatiemethode integreren in de behandeling, om de therapie beter af te stellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanlanduit Steve
• Co-promotor: Bogaerts Annemie
• Co-promotor: Dirckx Joris
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• InViLab

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De Vevo LAZR-X is een beeldvormingsplatform voor preklinische toepassingen dat in staat is in vivo anatomische, functionele en moleculaire gegevens te verwerven. Het combineert ultrahoogfrequent ultrageluid met fotoakoestische beeldvorming (een nieuwe biomedische beeldvormingsmodaliteit gebaseerd op het gebruik van lasergegenereerd ultrageluid) voor beelden met hoge resolutie, evenals software voor analyse en kwantificering. Deze apparatuur zal worden gebruikt in de context van de studie van hart- en vaatziekten, genetica van het hart, hartkleppen en dissectie van de aorta, nierziekten en de gevolgen ervan voor hart en bloedvaten, en voor kankeronderzoek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Craenenbroeck Emeline
• Co-promotor: Verhulst Anja
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Op RNA-gebaseerde geneesmiddelen hebben de voorbije vijf jaar een ware revolutie doorgemaakt. Zo zijn er bijvoorbeeld enkele RNA-medicaties goedgekeurd met ongeziene resultaten voor de behandeling van verschillende genetische aandoeningen zoals spinale spieratrofie. Een andere grote doorbraak werd uiteraard gezien tijdens de wereldwijde COVID-19 pandemie waarbij op RNA-gebaseerde therapieën, namelijk de mRNA vaccins, het leven hebben gered van miljoenen mensen. Helaas zijn deze RNA-therapieën nog niet doorgebroken in het domein van de oncologie, vandaar dat dit project focust op het ontwikkelen van RNA-therapieën voor de behandeling van kanker. Naast de revolutie op het gebied van op RNA-gebaseerde medicatie, hebben de immuuncheckpoint inhibitoren het veld van de kanker geneeskunde prachtig vooruit gestuwd, al is het belangrijk om hier op te merken dat slechts een beperkt deel van de patiënten hiermee kan geholpen worden. Meer specifiek ziet men dat er voor ongeveer 60% van de acht miljoen nieuwe kankerpatiënten – en deze groep omvat nagenoeg elk kind met een solide tumor – die jaarlijks gediagnosticeerd worden in Europa geen EMA- of FDA-goedgekeurde immuuntherapie voor handen is waardoor deze patiënten vaak in de kou blijven staan. Als antwoord op deze hoge medische nood zal het CanceRNA project op deze twee voorgaande doorbraken voortbouwen en RNA-therapieën gebruiken om de belangrijkste struikelblokken die in de weg staan van succesvolle immuuntherapie voor deze patiënten te omzeilen. Twee hoofddoelstellingen zijn vooropgesteld om dit te bereiken: enerzijds willen we gebruik maken van de modulatie van RNA-processing in de tumor en zijn micro-omgeving om deze toegankelijker en vatbaarder te maken immuuntherapie. Anderzijds willen we de immuunrespons versterken door de immuuncellen opnieuw op de tumor te richten te moduleren en door op die manier ook gepersonaliseerde mRNA vaccins te ontwikkelen. Dit project focust zich op twee kankertypes, i.e. acute myeloïde leukemie en uveaal melanoom. De gezamenlijke kennis van ons consortium dat bestaat uit RNA-wetenschappers, clinici en biotech-farma experten in RNA-processing, RNA-therapie ontwikkeling en aflevering, bio-informatica en immuno-oncologie zorgen samen voor een unieke kans om de nieuwe RNA-technologieën succesvol aan te wenden voor kankerbehandelingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) is wereldwijd de op twee na dodelijkste kanker met toenemende incidentie. De 5-jaarsoverleving van 7% is nauwelijks veranderd in 50 jaar en is de slechtste van alle kankertypes. Aangenomen wordt dat de immuunsuppressieve micro-omgeving van de tumor de belangrijkste verstorende factor is, die leidt tot het falen van de huidige therapieën. Tegemoetkomend aan de hoge medische behoefte zullen we een nieuwe therapie voor PDAC ontwikkelen die bestaat uit gepersonaliseerde en gemodificeerde chimere antigeenreceptor (CAR) natuurlijke killer (NK)-celtherapie, gecombineerd met een immuunactiverend agens. Meer specifiek zullen we eerst met behulp van de revolutionaire CRISPR-Cas9 technologie NK-cellen verbeteren door deze ongevoelig te maken voor immuunsuppressie in de tumor micro-omgeving. Deze verbeterde NK-cellen zullen vervolgens gemodificeerd worden met verschillende CAR-constructen, opdat ze heel gericht zowel de kankercellen als de tumor micro-omgeving aanvallen. Om deze celtherapie extra kracht te geven, zullen we deze combineren met een immuunstimulerend agens. Dit heeft niet alleen het potentieel om het immuunsysteem te activeren maar kan ook zorgen voor aantrekking van de CAR NK-cellen in de tumor om de effecten van deze therapie significant te verhogen. Mede gestoeld op onze preliminaire data zijn we er dan ook van overtuigd dat dit project het potentieel heeft om de cruciale struikelblokken te overwinnen ter verbetering van pancreaskankertherapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Pauwels Patrick

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Borstkanker(BK)- en baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BK en BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Verder bouwend op de resultaten van onze klinische studies, zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te selecteren die baat zullen hebben bij deze therapie om zo de behandelings- en financiële last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) heeft vijf-jaars overlevingspercentages van 2-9% en zal de derde voornaamste kankerdoodsoorzaak in de EU worden in 2025. PDAC tumoren vertonen hypovasculariteit en vasculaire compressie, waardoor chemoresistentie ontstaat, als gevolg van een desmoplastische reactie door pancreasstellaatcellen (PSCn). Studies hebben aangetoond dat een pro-angiogene benadering voor PDAC de medicijnafgifte en werkzaamheid verhoogt, waarbij tumorgroei en metastase verminderen. Koud atmosferisch plasma (KAP) is een nieuwe technologie waarvan bekend is dat het angiogenese kan induceren bij lage behandelingsdoses. Het doel van mijn project is om KAP-behandeling te gebruiken om de afgifte en het effect van chemotherapeutische geneesmiddelen te verhogen a.d.h.v. angiogenese inductie. De kINPen® plasma jet wordt gebruikt om de optimale condities te bepalen. Sferoïde co-culturen van pancreaskankercellen, PSCn en endotheelcellen zullen onderzocht worden. Gemcitabine zal worden toegediend aan sferoïden met de OrganoPlate® Graft, die vascularisatie van 3D in vitro modellen toelaat en zo de voorspellende kracht van in vitro studies vergroot. De klinische werkzaamheid zal worden geëvalueerd in een orthotopisch muismodel, door tumor resectie te combineren met intra-operatieve KAP-behandeling en adjuvante chemotherapie. Dit project zal leiden tot een nieuwe combinatiebehandeling voor PDAC-patiënten die een gedeeltelijke of volledige tumor resectie kunnen ondergaan.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bogaerts Annemie
• Co-promotor: Privat Maldonado Angela
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Verloy Ruben

Onderzoeksgroep(en)

• Plasma Lab voor toepassingen in duurzaamheid en geneeskunde - Antwerpen (PLASMANT)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longvlieskanker of asbestkanker is een dodelijke kanker die meestal veroorzaakt wordt door blootstelling aan asbest. In België zijn er ongeveer 300 nieuwe patiënten per jaar. Hoewel het gebruik van asbest in ons land verboden is sinds de jaren '90, verwachten we een stijgend aantal patiënten door de lange tijd (20 tot 40 jaar) tussen de blootstelling aan asbest en het ontwikkelen van asbestkanker. De levensverwachting van deze patiënten is slecht: gemiddeld overlijdt de patiënt 9 à 12 maanden na diagnose. Momenteel wordt chemotherapie gebruikt als standaardbehandeling, een zware therapie waarmee de overlevingskansen slechts enkele maanden toenemen. Gezien de slechte levensverwachting en het toenemend aantal patiënten, is er dus dringend nood aan een nieuwe, verbeterde behandeling. In dit project onderzoeken we een nieuwe combinatietherapie die bestaat uit 3 componenten: (1) PD-L1 immuuncheckpointblokkade om de immuunrespons tegen kankercellen aan te wakkeren, (2) een doelgerichte anti-angiogenese behandeling om de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen naar de kankercellen te verhinderen om zo tumorgroei te voorkomen, en (3) beweging, wat ervoor kan zorgen dat kankercellen gevoeliger worden voor therapie. Zowel de immuun checkpoint blokkade als de anti-angiogenese therapie gaven reeds veelbelovende resultaten in verschillende kankertypes betreft het verbeteren van de levensverwachting. Daarnaast suggereren in vivo onderzoeken en gunstige immuunmodulerende effecten het potentieel van lichaamsbeweging als non-invasieve behandelmethode om de tumorgevoeligheid te verhogen. Gezien de mogelijk synergetische werking, is onze hypothese dat de combinatie van deze behandelingen elkaars werking zal versterken gericht tegen asbestkanker. In het huidige project zullen we de nodige in vitro en in vivo gegevens verzamelen om het effect van deze innovatieve combinatietherapie te bestuderen. Hiermee zullen we tegemoet komen aan de hoge nood aan een nieuwe therapie, die zowel de levensverwachting als de levenskwaliteit van longvlieskankerpatiënten verbetert. Aangezien de behandelingen die onderzocht worden in onze studie reeds goedgekeurd zijn voor gebruik bij kankerpatiënten, zullen onze resultaten snel kunnen getoetst worden in een klinische studie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Marcq Elly
• Mandaathouder: Rovers Sophie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In 2016 werden 2 694 patiënten in België gediagnosticeerd met hoofd-halskanker. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 50% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Deze behandelingen hebben echter vaak een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de behandeling met cetuximab (een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de epidermale groeifactor receptor, EGFR) en chemotherapie, slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Momenteel is er een grote verandering aan de gang voor de behandeling van hoofd-halskanker. In juni 2019 werd de immuuncheckpoint-remmer pembrolizumab, gericht tegen de immuuncheckpoint PD-1, goedgekeurd door de Amerikaanse "Food and Drug Administration" (FDA) agentschap voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met terugkomende of uitgezaaide hoofd-halskanker. Pembrolizumab zorgt namelijk voor een verbetering in de overleving van hoofd-halskankerpatiënten maar dit blijft beperkt tot een gemiddelde overleving van 13 maanden. Bovendien blijft het percentage hoofd-halskankerpatiënten die een respons vertonen op deze therapie te laag. Hierdoor blijft behandeling met cetuximab nog steeds belangrijk voor deze groep van patiënten die geen voordeel hebben bij de behandeling met pembrolizumab. Innovatieve, weldoordachte behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapieën en immuuncheckpoint-remmers, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. Het doel van dit project is om een nieuwe en veelbelovende combinatie uit te werken waarbij twee doelgerichte therapieën, waaronder cetuximab, gecombineerd zullen worden met een immuuncheckpoint-remmer. Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Het voorgestelde onderzoek omvat preklinisch onderzoek waarbij we gebruik maken van organoïden. Deze organoïden zijn 3-dimensionale tumor-achtige structuren die in een laboratorium gekweekt kunnen worden uit tumorweefsel afkomstig van de kankerpatiënt. Ze vertonen dezelfde eigenschappen als de oorspronkelijk tumor van de patiënt. Deze organoïden kunnen gebruikt worden om nieuwe behandelingsstrategieën te testen. Belangrijk hierbij is dat voorgaand onderzoek heeft aangetoond dat deze organoïden kunnen gebruikt worden om de respons van kankerpatiënten op verschillende therapieën in het ziekenhuis te kunnen voorspellen. Deze organoïden kunnen dus beschouwd worden als een 'patiënt in het laboratorium'.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De onderzoeksactiviteiten van het consortium IPPON (Integrated Personalized & Precision Oncology Network) leveren een belangrijke bijdrage aan geïntegreerde gepersonaliseerde kankergeneeskunde, met de nadruk op 1) het ontwikkelen van nieuwe en effectievere therapeutische strategieën; 2) een verbeterde detectie en een groter inzicht in mechanismen van therapeutische resistentie; en 3) het identificeren en valideren van biomerkers voor vroege opsporing en gepersonaliseerde therapie, in verschillende kankertypes met een hoge nood aan verbeterde therapeutische resultaten. Ons doel is om op deze manier op het juiste moment de juiste behandeling aan de juiste kankerpatiënt te geven. Nieuwe en internationaal belangrijke strategieën tegen kanker die we onderzoeken, omvatten - maar zijn niet beperkt tot - locoregionale perfusie, doelgerichte therapie, immunotherapie, koude atmosferische plasmatherapie en nieuwe combinatietherapieën. We zijn ervan overtuigd dat de interdisciplinaire samenwerking tussen basis-, translationele en klinische onderzoekers, gekatalyseerd via dit consortium, ons in staat zal stellen om brandende onderzoeksvragen en klinische onvervulde behoeften aan te pakken om zo het domein van gepersonaliseerde kankergeneeskunde vooruit te stuwen. De leden van ons consortium brengen ongeëvenaarde toegang tot biobankpatiëntsamples en tot een specifieke klinische fase I/II oncologische studie-unit samen met een unieke en complementaire reeks methoden en vaardigheden die het hele spectrum omvatten van moleculaire technieken, 2D en 3D cellulaire testen (in vitro en ex vivo), dierstudies met kleine en grote dieren en klinische studies. IPPON verenigt experts met een excellente track record op het gebied van fundamenteel, translationeel en klinisch kankeronderzoek naar nieuwe chirurgische technieken, doelgerichte therapie, immunotherapie, (epi)genomics, (epi)transcriptomics, proteomics, imaging, vloeibare biopsieën, pathologie en klinische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: Hendriks Jeroen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Glioblastoma multiforme of kortweg glioblastoom, is de meestvoorkomende hooggradige hersentumor bij volwassenen. Ondanks intensieve eerstelijnsbehandeling met bestraling en chemotherapie na chirurgie, is de mediane overleving 15 maanden en is vijf jaar na diagnose minder dan 5% van deze patiënten nog in leven. Het risico op herval bij glioblastoom is momenteel zeer groot. Zelfs met de best mogelijke behandeling blijven er vrijwel altijd tumorcellen achter die opnieuw aanleiding zullen geven tot tumorgroei. Een veelbelovende strategie om deze achtergebleven tumorcellen gericht uit te roeien is vaccinatie met dendritische cellen. Deze cellen van het immuunsysteem spelen een belangrijke rol in het organiseren van de afweer van het lichaam tegen kanker. Het doel van vaccinatie met dendritische cellen is om de eigen afweer van de patiënt tegen de tumorcellen te versterken, zonder hierbij de gezonde cellen schade toe te brengen. Dit zou mogelijk kunnen helpen om ziektetoename of -herval uit te stellen of te voorkomen en zo de overleving op lange termijn kunnen verbeteren. Uit de voorgaande fase I veiligheids- en haalbaarheidsstudie met dendritische cellen, leerden we dat het haalbaar is om dendritische celvaccins te produceren uit witte bloedcellen van glioblastoompatiënten ná standaardtherapie en dat deze immuuntherapie veilig is zonder ernstige nevenwerkingen. Aangezien dergelijke immuuntherapie op zichzelf vaak te weinig effect heeft, combineren wij de immuuntherapie met de standaard eerstelijnsbehandeling voor glioblastoom. Het doel van deze vervolgstudie (NCT02649582), die momenteel lopende is bij volwassenen, is om de haalbaarheid en veiligheid van de voorgestelde combinatietherapie te evalueren, om de tumorspecifieke immuniteit op te volgen en om de overleving te bepalen voor in totaal twintig patiënten. Via deze projectaanvraag voorzien we dat dit actief klinisch onderzoek waaraan al tien patiënten hebben deelgenomen, voltooid kan worden door deelname van nog tien patiënten en door analyse van de daaruit volgende resultaten. Bijkomend streven we me ernaar met deze aanvraag ons klinisch onderzoek ter verbetering van de eerstelijnsbehandeling uit te breiden voor kinderen getroffen door zeldzame hooggradige hersentumoren en hersenstamkanker, waarvoor in afwezigheid van een standaard behandeling de 5-jaarsoverleving na diagnose respectievelijk minder dan 5% en 1% bedraagt. Samen met de kinderoncologen van het Universitair Pediatrisch Oncologisch Centrum Antwerpen zullen we een pilootstudie opstarten voor tien patiënten om de veiligheid en haalbaarheid te evalueren van dendritische celvaccinatie in combinatie met de gangbare eerstelijnsbehandeling. In het kader van brede toepasbaarheid van dendritische celvaccinatie, willen we bovendien van alle patiënten de levenskwaliteit evalueren aan de hand van gerichte bevragingen. De kennis over hoe de therapie ervaren wordt, zal een belangrijke invloed hebben op de opvolging en behandeling van symptomen en op de verdere ontwikkeling van deze combinatietherapie. Door daarnaast ook in te zetten op extra onderzoek van bloed en tumorweefsel voor de identificatie van biomerkers, kunnen we zoveel mogelijk bijleren over deze agressieve hersentumoren bij kinderen en volwassenen en over de slaagkansen van deze patiëntspecifieke behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Norga Koenraad
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreaskanker of alvleesklierkanker is de 4de grootste doodsoorzaak van alle kankers wereldwijd. Dit komt omdat alvleesklierkanker zelden vroege symptomen vertoont en de tumor vaak al een geruime tijd aanwezig is voor iemand er iets van merkt. Elk jaar worden er meer dan 1700 nieuwe gevallen van alvleesklierkanker ontdekt in België (en dit aantal blijft steeds verder stijgen). Hoewel deze kanker op alle leeftijden kan voorkomen, stijgt het risico met de leeftijd. De enige behandeling die er momenteel voor kan zorgen dat alvleesklierkankerpatiënten volledig genezen is een operatie van deze tumor, maar in de meeste gevallen zal deze tumor terug beginnen groeien door overgebleven (uitgezaaide) tumorcellen, zodat de patiënten hun toestand steeds sneller achteruit gaat. Een bijkomende behandeling is het gebruik van verschillende soorten chemotherapie. Hoewel er door de chemotherapie een verbetering is van de levensverwachting van deze patiënten, blijft het 5-jaarsoverlevingspercentage onder de 21%. Er zijn dus bijkomende behandelingen nodig om de huidige standaardbehandelingen sterk te verbeteren. Een beloftevolle therapie is het gebruik van actieve immuuntherapie waarbij het immuunsysteem van de patiënt zelf wordt aangespoord om (overgebleven) tumorcellen te gaan vernietigen. Hiervoor zullen dendritische cellen - bevelhebbers van het immuunsysteem die de soldaten van het immuunsysteem gaan aansturen om tumorcellen te vernietigen - van de patiënt zelf gebruikt worden, waarvoor in het Laboratorium voor Experimentele Hematologie van de Universiteit Antwerpen een protocol is ontwikkeld dat ze zeer goed in staat stelt om het immuunsysteem aan te sporen de kanker aan te vallen. Het is de eerste keer dat dit gemodificeerde celtherapieproduct zal gebruikt worden in een klinische omgeving en hoewel we verwachten dat dit product veilig zal zijn voor de patiënt, moeten we dit eerst aantonen in een beperkte groep van kankerpatiënten, wat het hoofddoel is van deze klinische studie. Deze stap is absoluut nodig vooraleer het product mag getest worden op een grote groep van kankerpatiënten om te zien of dit nieuwe product de huidige standaardbehandelingen (operatie en chemotherapie) kan bijstaan voor een betere overleving van alvleesklierkankerpatiënten. Dit huidige project (testen van de veiligheid) zal uitgevoerd worden op 10 patiënten, wat perfect mogelijk is in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen als een samenwerking tussen het Centrum voor Celtherapie en Regeneratieve Geneeskunde, de Dienst Hematologie en de Dienst Oncologie. In een volgende fase zullen meer patiënten opgenomen worden in de vervolgstudie, mogelijk in samenwerking met andere ziekenhuiscentra.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project beoogt onderzoek in het domein van de tumorimmunologie, waarbij de vaststelling dat het immuunsysteem tumorcellen kan herkennen alsook elimineren meer en meer centraal komt te staan. Concreet zal onderzocht worden welke immuniteitsparameters als prognostische en voorspellende biomerkers bij de behandeling van kanker kunnen worden gehanteerd. Het zou hierbij gaan om zowel in vivo als in vitro studies. Deze zullen gericht zijn op het in de hand werken van immunogene tumorcel-dood, alsook het versterken van de activatie van natural killer cellen (NK) en dendritische cellen (DC), aangezien deze laatste een belangrijke rol spelen bij de antitumor immuunreactie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Promotor: Peeters Marc
• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks dat wetenschappelijke vooruitgangen kankerbehandelingen aanzienlijk hebben verbeterd, bezwijken nog steeds veel patiënten aan de ziekte. Wereldwijd blijft kanker dan ook de op één na belangrijkste doodsoorzaak. Er is dus duidelijk een hoge nood aan nieuwe behandelopties. De doorbraak van immuuntherapie heeft het oncologisch vakgebied revolutionair veranderd, doch blijft de meerderheid van de patiënten ongevoelig aan immuuncheckpuntinhibitoren. Bewapende celtherapieën zoals chimere antigeenreceptor (CAR)-gemanipuleerde T-cellen vinden nu succes bij hematologische maligniteiten, maar komen met enkele veiligheidsproblemen. Natuurlijke killer (NK)-cellen, de lymfocytaire tegenhangers van Tcellen, worden echter steeds veelbelovender als alternatieven. Desalniettemin zijn ook NK-cellen ineffectief tegen solide tumouren, tenminste gedeeltelijk omwille door de vijandelijke tumourmicro-omgeving die de metabole en cytotoxische functies van NK-cellen belemmert. NK-cellen op dergelijke wijze manipuleren dat ze bestand zijn tegen de barre omstandigheden van de tumourmicro-omgeving kan daarom een gamechanger zijn voor hun gebruik als celtherapie tegen solide tumouren. In deze context hebben wij in NKcellen kritische metabol e aantastingen geobserveerd die gemedieerd werden door factoren in de tumourmicro-omgeving. We hebben een bruikbaar metabool doelwit ontdekt dat farmacologisch of genetisch gemanipuleerd kan worden, wat leidt tot verbeterde cellulaire gezondheid en cytotoxische functie van NK-cellen. In dit IOF-POC project streven we ernaar om onze gepatenteerde claims te valideren en uit te breiden aan de hand van meerdere modellen van solide tumouren en gaan we op zoek naar industriële partners voor verdere ontwikkeling. Uiteindelijk zou onze strategie om de fitheid van NK-cellen in de tumourmicro-omgeving te verbeteren sterk kunnen bijdragen tot de introductie van CAR-gemanipuleerde NK-celproducten voor de behandeling van solide maligniteiten. Zodoende kan dit een impact hebben op vele kankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en pancreaskanker (PDAC) zijn twee van de meest voorkomende en dodelijkste kankers wereldwijd. De overlevingskansen van deze patiënten zijn zeer gering als gevolg van het gevorderde stadium waarin de diagnose vaak wordt gesteld en hun snelle progressieve karakter. Er is nood aan nieuwe en meer doeltreffende behandelingen om de slechte overlevingskansen en levenskwaliteit van deze patiënten te verbeteren. Deze nood aan nieuwe therapeutische opties moedigde me aan om de snelste weg naar een klinische toepassing te vinden. We maken hiervoor gebruik van de drug Auranofine, die vroeger gebruikt werd als behandeling tegen reumatoïde artritis en nu opgenomen is in een lijst van interessante producten voor drug repurposing (cfr. website Antikankerfonds). Drug repurposing is het hergebruiken van geneesmiddelen die, hoewel ze voor bepaalde ziekten zijn ontwikkeld, later ook nuttig blijken voor andere ziekten, zoals het bestrijden van kanker. Ik was de eerste die het therapeutisch antikankerpotentieel van Auranofine aantoonde in p53-gemuteerde NSCLC- en PDAC-kankercellijnen, waarin het verschillende moleculaire celdoodmechanismen in gang zette (apoptose, ferroptose en immunogene celdood) door het induceren van oxidatieve stress. Verder bouwend op deze veelbelovende resultaten met Auranofine als monotherapie, kan dit verder verbeterd worden door rationeel ontworpen combinatiestrategieën. Het doel van dit project is om een high-throughput drug screening uit te voeren van een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën met Auranofine, in een set van patiënt-afgeleide NSCLC en PDAC 3D-organoïden met behulp van ons eigen ontwikkeld drug screening platform Orbits. De recente introductie van primaire patiënt-afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante predictieve kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Dit stelt ons in staat om voor de eerste keer te bestuderen welke combinatiestrategieën met Auranofine het meest belovend zijn en welke patiëntkenmerken gerelateerd zijn aan therapierespons. Over het algemeen zal het succesvol hergebruiken van het geneesmiddel Auranofine als kankerbehandeling bijdragen aan een positieve impact op de levensverwachting en levenskwaliteit van patiënten, aan een snelle klinische implementatie en aan goedkopere kankerbehandelingen en zorgkost.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Freire Boullosa Laurie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Strategieën voor immunotherapie bij kanker laten ruimte voor verbetering. Aangezien een 'one-size-fits-all'-benadering niet de oplossing is vanwege de heterogeniteit van de tumor, is gepersonaliseerde therapie de weg vooruit. Het is mijn missie om moeilijk te behandelen solide tumoren te overwinnen met behulp van effectieve gepersonaliseerde immuuntherapieën. Om dit te bereiken, moet de immunosuppressieve aard van de tumormicro-omgeving worden overwonnen, waardoor het belemmerende effect op de activatie en de infiltratie van immuuncellen in tumoren aanzienlijk kan worden verminderd. Mijn team en ik hebben onlangs de potentie aangetoond van bepaalde geactiveerde immuuncellen om zowel kankercellen te doden als cellen van de tumormicro-omgeving die bijdragen aan immuunsuppressie. Om de antitumoreffecten verder te versterken, zullen we verschillende mechanismen ontrafelen die de antitumor immuuncelreacties belemmeren en deze nieuwe inzichten gebruiken om effectieve en gepersonaliseerde therapieën te ontwikkelen die directe activatie van immuuncellen combineren met remming van immuunsuppressie. In dit 2-jarig project zullen we concreet nieuwe tumorimmunologische data verzamelen met betrekking tot 1) karakterisatie van de tumormicro-omgeving, 2) interacties tussen tumorcellen en immuuncellen, 3) relevante doelgerichte behandelingsstrategieën en 4) biomerkeridentificatie; als belangrijke proofs-of-concept met het oog op het verder versterken van mijn Europese en consortiumprojectaanvragen in de nabije toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Bogaerts Annemie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd. Patiënten in gevorderde stadia hervallen vaak of er ontstaan uitzaaiingen (R/M HNSCC), wat resulteert in een erg slechte prognose. De eerstelijnsbehandeling van deze patiënten bestaat uit immuuntherapie (ICI) alleen, of in combinatie met platina chemotherapie (PLAT). Hoewel deze combinatiebehandelingen enig klinisch voordeel hebben, worden ze gelimiteerd door lage responspercentages en ernstige bijwerkingen. Om dit probleem aan te pakken, zal ik een nieuwe combinatiestrategie met non-thermisch plasma (NTP) onderzoeken. NTP, een geïoniseerd gas, is een lokale therapie die immunogene celdood induceert, wat de anti-kankerimmuniteit van de patiënt kan activeren. Tot op heden zijn er geen bijwerkingen gerapporteerd bij het klinische gebruik van NTP. Daarom veronderstellen we dat het combineren van NTP met PLAT/ICI een nieuwe, goed getolereerde behandelingsstrategie kan zijn die de klinische efficiëntie voor R/M HNSCC zal verbeteren. Ik zal 3D in vitro experimenten uitvoeren op cellijnen en patiëntenstalen, waarna twee muismodellen gebruikt zullen worden om de efficiëntie en veiligheid van deze combinatie te valideren. Mijn project zal helpen om NTP te integreren in de eerstelijnstherapieën van R/M HNSCC als een nieuwe combinatiestrategie om de behandeling en de levenskwaliteit van deze patiënten te verbeteren. Deze studie zal ook een opstap zijn naar een bredere toepassing van NTP-technologie in andere kankertypes.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Bogaerts Annemie
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Lin Abraham
• Mandaathouder: Verswyvel Hanne

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreaskanker is één van de meest dodelijke kankers in onze westerse wereld, met een 5-jaarsoverleving lager dan 10% in Vlaanderen. De resistentie tegen de huidige therapieën ligt aan de basis van deze sombere overlevingscijfers. Daarom is er een hoge nood aan innovatieve en effectieve behandelingen voor deze patiënten. De oorzaak van het falen van de huidige behandelingen is de omgeving waarin de tumorcellen zich bevinden, de tumor micro-omgeving. Deze gedraagt zich als een compact schild van littekenweefsel rondom de kankercellen waardoor deze beschermd worden tegen de toegediende therapie. Daarnaast zorgt deze tumor micro-omgeving ook voor de onderdrukking van het aanwezige immuunsysteem. Daarom is een combinatietherapie waarbij zowel het schild als de kankercellen worden aangevallen, de meest succesvolle weg vooruit. Daarom zal ik in dit onderzoeksproject eerst het schild moduleren met behulp van ormeloxifene. Dit medicijn is opgenomen in de lijst voor hergebruik van medicatie voor kankerbehandeling, wat kan leiden tot een snelle en kost-efficiënte implementatie in de kliniek. Nadien zal ik het immuunsysteem van de patiënt aansterken met behulp van immuuntherapie, zodat deze het schild kunnen binnendringen en de kankercellen aanvallen. Met deze combinatie tracht ik een sterke wetenschappelijke basis naar voor te schuiven om een klinische trial op te starten voor pancreaskankerpatiënten die in hoge nood zijn voor nieuwe opties voor behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Roeyen Geert
• Mandaathouder: Quatannens Delphine

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Kankertherapie evolueert snel, deels vanwege de vooruitgang in andere domeinen, die geleid heeft tot de ontwikkeling van gedetailleerde methoden voor het bestuderen van kankerpatronen en innovatieve therapieën. Niet-thermisch plasma (NTP) is een nieuwe behandeling die in opkomst is voor kanker-immunotherapie. Bioinformatica is een ander wetenschapsgebied dat een snelle groei doormaakt, en we kunnen steeds grotere hoeveelheden 'omics' gegevens verzamelen en verwerken. In mijn project zal ik een combinatie van experimentele en bioinformatica benaderingen gebruiken om fundamentele effecten van NTP op kankercellen te bestuderen: 1) de mechanismen die de gevoeligheid van cellen beïnvloeden en 2) moleculaire veranderingen die kunnen worden benut voor combinatietherapie. In vitro experimenten zullen worden uitgevoerd om verschillende kankercellijnen in te delen in verschillende gevoeligheidsgroepen op basis van NTP-geïnduceerde celdood, en de cel redoxbalans en celdoodmodaliteiten zullen worden bestudeerd. Transcriptoomanalyse en bioinformaticamethoden voor kanker zullen worden gebruikt om de geactiveerde patronen te ontdekken. Kenmerkende genpatronen uit de transcriptoomgegevens zullen ook worden bestudeerd om een vollediger beeld te krijgen van de immunologische veranderingen in met NTP behandelde cellen. Alle in silico resultaten zullen experimenteel gevalideerd worden. Dit project betekent een meerwaarde voor meerdere wetenschapsgebieden en opent nieuwe onderzoekslijnen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bogaerts Annemie
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Lin Abraham

Onderzoeksgroep(en)

• Plasma Lab voor toepassingen in duurzaamheid en geneeskunde - Antwerpen (PLASMANT)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. In de zoektocht naar nieuwe antikanker behandelingen hebben we ontdekt dat Auranofin, een oude drug die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis, zeer efficiënt longkankercellen doodt die hoge expressie van mutant p53 hebben. P53 is het meest frequent gemuteerde eiwit in longkanker en is vaak geassocieerd met een slechte therapeutische respons. Auranofin inhibeert het antioxidant eiwit thioredoxin reductase en eerdere studies hebben aangetoond dat hierdoor verschillende kankergerelateerde processen gestopt kunnen worden. Momenteel is er echter weinig geweten over de mechanismen waarop Auranofin kankercellen kan doden en of Auranofin de immunosuppressieve tumor microomgeving kan veranderen. Recent werd ook aangetoond dat deze processen betrokken kunnen zijn in het aantrekken van cellen naar de tumor die het immuunsysteem onderdrukken en ervoor zorgen dat de kankercel zich kan verbergen voor immuuncellen. In dit strategisch basisonderzoek hebben we reeds ontdekt dat Auranofin longkankercellen kan doden via verschillende types van immunogene celdood, waaronder de cellulaire 'roest' ferroptose, die het immuunsysteem van de patiënt kunnen activeren om de longkankercellen vervolgens te elimineren. Daarnaast zullen we ook nagaan wat voor invloed Auranofin behandeling heeft op de verschillende soorten immuuncellen in de tumor om zo te bepalen of Auranofin een geschikte kandidaat is voor combinatiestrategieën met immunotherapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Freire Boullosa Laurie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acute myeloïde leukemie (AML) is een hematologische kanker die ontstaat in en zich verspreid vanuit het beenmerg. Ondanks initiële volledige remissie kent het een zeer slechte prognose, gekenmerkt door een hoog hervalrisico. Achterblijvende leukemische stamcellen (LSC) worden als de oorsprong van dit herval beschouwd. LSC huizen in het tumoraal beenmerg dat zich in een verhoogde staat van zuurstoftekort bevindt. Immuuntherapieën zijn in opmars, waaronder beloftevolle strategiën die LSC gaan opzoeken en vernietigen. Echter moeten deze ook bestand zijn tegen de druk van zuurstoftekort in het leukemisch beenmerg. Zuurstoftekort wordt vandaag de dag immers erkend als barrière voor immuuntherapie. In dit project focussen we op natuurlijke killer (NK)-cellen als geboren killers met groot potentieel als adoptief celproduct. Terwijl cytokines en chimere antigen receptoren (CAR) de cytotoxische capaciteit en de doelgerichtheid van NK-celproducten hebben verbeterd, wordt hun effectiviteit in de tumorsite belemmerd door hypoxie. Teneinde dit euvel aan te pakken, zullen wij verschillende benaderingen onderzoeken om de NK-cellen metabool bekwaam te houden om hun dodingscapaciteit in hypoxie te ondersteunen en zo een potente eliminatie van zowel LSC als gedifferentieerde AML-cellen in het leukemisch beenmerg te bewerkstelligen. Dit zal opportuniteiten ontluiken om CAR NK-cellen van de volgende generatie als beschikbare off-the-shelf product te ontwikkelen voor de behandeling van AML-patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks dat er reeds vele successen geboekt zijn om de genezingskansen van kankerpatiënten te verbeteren, blijft kanker de tweede grootste oorzaak van sterfgevallen wereldwijd, waarbij ongeveer 1 op 6 sterfgevallen te wijten is aan kanker. Dit wil zeggen dat we nog een lange en moeilijke weg te gaan hebben om nieuwe en betere behandelingen tegen kanker te vinden. Een belangrijk keerpunt in de behandeling van kankerpatiënten kwam er na de doorbraak van immunotherapie. Vooral de ontdekking van de immuun checkpoint inhibitoren heeft geresulteerd in een significante stijging van het aantal patiënten met een positieve uitslag na behandeling. Nochtans, ondanks hun succes hebben ze ook een aantal nadelen en beperkingen, waardoor er nog steeds een hoge nood is aan verbetering van de prognose van vele kankerpatiënten en we genoodzaakt zijn om andere vormen van immunotherapie verder te onderzoeken. Twee veelbelovende strategieën worden momenteel veel onderzocht binnen het domein van kanker immuuntherapie, dit zijnde (i) het gebruik van natuurlijke killer-cellen om de kankercellen aan te vallen en (ii) het induceren van een omschakeling van zogenaamde 'koude' immunogene tumoren naar 'hete' immunogene tumoren. In ons labo hebben wij aangetoond dat natuurlijke killer-cellen een belangrijke rol spelen in koude immunogene tumoren, die veel voorkomend zijn bij pancreaskanker. Na stimulatie met het interleukine (IL)-15, zijn deze natuurlijke killer-cellen namelijk in staat om niet enkel de tumorcellen te vernietigen, maar eveneens de omliggende immuunsuppressieve stromale cellen die zich in de tumor micro-omgeving bevinden. Bovendien, hebben we vastgesteld dat het anti-tumoreffect van IL-15 sterker werd in combinatie met immuuntherapie die inwerkt op antigeen-presenterende cellen. Met de uitkomst van dit project beogen we uiteindelijk een eerste klinische studie op te starten met onze combinatietherapie. Een brede waaier aan kankerpatiënten, waaronder ook patiënten die niet reageren op de standaard chemo-/radiotherapie of immuuncheckpointinhibitoren, zouden hierdoor mogelijks beter behandeld kunnen worden in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Natuurlijke killer (NK) cellen zijn potente cytotoxische cellen van het hematopoietisch systeem en spelen een belangrijke rol in de controle van infectie en kanker. NK cellen werken doorgaans in afwijkende omstandigheden, zoals bij zuurstoftekort of hypoxie. Hypoxie stabiliseert zijn primaire regulatoren, de hypoxie-geïnduceerde factoren (HIF)-1? en HIF-2?. Terwijl hypoxie NK celgemedieerde cytotoxiciteit reduceert, is data omtrent andere NK celfuncties tegenstrijdig. Daarenboven is de rol van HIF genegeerd, aangezien slechts één muisstudie aantoonde dat NK cellen zonder HIF-1? indirect tumorregressie tot stand brengen via angiogene in plaats van cytotoxische effecten. Muis NK cellen zijn echter verschillend van humane NK cellen. Daarnaast kunnen behalve hypoxie ook stimuli zoals cytokines HIF stabiliseren. HIF zouden dus een sleutelrol in NK cellen kunnen spelen. Daarom beoogt dit project het bekomen van fundamentele inzichten in de rol en regulatie van HIF in humane NK cellen. Eerst zullen we het effect van hypoxie op (gestimuleerde) NK cellen ontrafelen. Vervolgens zullen we de verschillende rollen van HIF-1? en HIF-2? in het functioneren van NK cellen in hypoxie of stimulerende condities ontleden. HIF isovorm-specifieke knockout NK cellen zullen bekomen worden door CRISPR-Cas9. Ten slotte zullen we ophelderen hoe HIF hun effecten in NK cellen reguleren. De bekomen kennis kan uitermate waardevol blijken in het rationeel sturen van NK cel-gebaseerde immuuntherapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreaskanker is in onze Westerse wereld de 3e dodelijkste kanker en daarbovenop is het aantal patiënten sterk stijgende. Door de snelle progressie en agressieve aard van deze kanker wordt de tumor bij 80 – 90% van de patiënten pas in een laat en vergevorderd stadium ontdekt, waardoor vaak al metastasen aanwezig zijn. Dit alles resulteert in de slechtste 5-jaars overleving van alle kankers, namelijk amper 7%. De huidige behandelingsmogelijkheden voor pancreaskanker zijn beperkt. Slechts 10 – 20% van de patiënten komt in aanmerking voor chirurgische verwijdering van de tumor. De resterende overgrote meerderheid is aangewezen op een behandeling met het chemotherapeuticum gemcitabine, wat helaas resulteert in een slechts matige verlenging van de levensduur omwille van hoge resistentie tegen deze behandeling. Ook nieuwe vormen van behandeling zoals doelgerichte therapie en immuuntherapie, die een grote vooruitgang hebben geboekt bij melanoom, long- en dikkedarmkanker, zijn niet effectief gebleken in klinische studies bij pancreaskanker. De belangrijkste factor voor het falen van de huidige en nieuwe behandelingsvormen is terug te vinden in de tumor micro-omgeving. Hier ontstaat namelijk een specifieke desmoplastische reactie waarbij een uniek celtype, de pancreasstellaatcel, een afwerend schild rond de tumor vormt. Dit schild vormt zowel een fysieke barrière voor alle antikankermiddelen, alsook een fysiologische barrière door de productie van immuunsuppressieve stoffen. Daarom is het noodzakelijk om dit schild te doorbreken, zodat huidige en toekomstige behandelingen effectiever kunnen worden. Het doel van dit translationeel onderzoeksproject is de ontwikkeling van een nieuwe combinatie immuuntherapie voor de behandeling van pancreaskanker. Hierbij zullen we zowel het immuunsysteem activeren als de aanwezige immuunsuppressie opheffen. Belangrijk hierbij is dat we niet enkel de tumorcellen zullen aanvallen, maar ook de pancreasstellaatcellen die het afwerende schild rondom vormen. Door deze speciale focus heeft deze innovatieve therapeutische aanpak een grotere kans op slagen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longvlieskanker of asbestkanker is een dodelijke kanker die meestal veroorzaakt wordt door blootstelling aan asbest. In België zijn er ongeveer 300 nieuwe patiënten per jaar. Hoewel het gebruik van asbest in ons land verboden is sinds de jaren '90, verwachten we een stijgend aantal patiënten door de lange tijd tussen de blootstelling aan asbest en het ontwikkelen van asbestkanker. De levensverwachting van deze patiënten is slecht: gemiddeld overlijdt de patiënt 9 à 12 maanden na diagnose. Momenteel wordt chemotherapie gebruikt als standaardbehandeling, een zware therapie waarmee de overlevingskansen slechts enkele maanden toenemen. Gezien de slechte levensverwachting en het toenemend aantal patiënten, is er dus dringend nood aan een nieuwe, verbeterde behandeling. In dit project onderzoeken we een nieuwe combinatietherapie die bestaat uit 3 componenten: (1) een immuuntherapie die de immuunrespons tegen kankercellen zal aanwakkeren, (2) een doelgerichte therapie die de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen naar de kankercellen zal verhinderen om zo tumorgroei te voorkomen en (3) beweging, wat ervoor kan zorgen dat kankercellen gevoeliger worden voor therapie. We zijn ervan overtuigd dat de combinatie van deze behandelingen elkaars werking zal versterken

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Glioblastoom is de meest voorkomende kwaadaardige tumor die ontstaat in de hersenen en wordt gekenmerkt door een enorm slechte prognose. Het treft zo'n 3,20/100.000 mensen. De leeftijd bij diagnose bedraagt gemiddeld 64 jaar, hoewel ook jongere mensen getroffen worden. Ondanks significante vooruitgangen in vele andere tumortypes, blijft klinische vooruitgang voor glioblastoom reeds 15 jaar ter plaatste trappelen. De standaardbehandeling bestaat uit maximale chirurgische verwijdering van de tumor, gevolgd door bestraling en chemotherapie. De voornaamste nevenwerkingen omvatten o.a. vermoeidheid, obstipatie en verergering van de neurologische symptomen, waardoor de therapie mogelijks moet worden stopgezet. Ondanks deze standaardtherapie, keert de tumor na korte tijd weer terug. De behandelopties voor deze hervallen patiënten zijn niet gestandaardiseerd. 15 maanden na diagnose zijn nog slechts 50% van de patiënten in leven, na 5 jaar zelfs nog maar 5%. Het is duidelijk dat er voor glioblastoompatiënten een dringende nood is aan nieuwe, doeltreffende therapieën. Het doel van dit innovatief preklinisch onderzoeksproject is de ontwikkeling van een nieuwe combinatiebehandeling voor glioblastoom. Deze nieuwe behandelingsstrategie is gebaseerd op twee vormen van immuuntherapie, waardoor specifiek kankercellen aangevallen kunnen worden en herval kan worden uitgesteld/vermeden. Deze immuuntherapie willen we bijkomend versterken door ook de omgeving waarin de tumor zich bevindt, dit is het tumormicromilieu, aan te pakken. Aangezien zuurstoftekort vaak voorkomt in kanker en in verband gebracht wordt met therapieresistentie, zullen we deze negatieve invloed van zuurstoftekort in de tumor verminderen. Op die manier komen we tot een weldoordachte, drievoudige combinatietherapie. Ten slotte zullen we deze nog trachten te versterken via aanpassing van het dieet. Zodoende hopen we dat zowel de levensverwachting als de levenskwaliteit van deze glioblastoompatiënten zal toenemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Specenier Pol

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is om een nieuwe combinatietherapie te ontwikkelen om kanker te behandelen door de inductie van oxidatieve stress te combineren met immuuncheckpointinhibitie. Door dit project zullen we meer inzicht krijgen in de werkingsmechanismes van geïoniseerd gas als kankerbehandeling met in vitro en in vivo experimenten. We zullen de effecten van directe en indirecte behandeling van pancreaskanker- en melanoomcellen onderzoeken voor de volgende parameters: 1) inductie van reactieve deeltjes; 2) selectiviteit naar kankercellen toe versus normale cellen; 3) effect van hypoxie; en 4) immunogeniciteit. Daarna zullen we het therapeutisch effect onderzoeken van de combinatie van oxidatieve stress met immuuncheckpointblokkade.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Quatannens Delphine

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In ons land is het bij mannen de vierde meest voorkomende kanker, met 2 068 nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2013. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij het innate, aangeboren immuunsysteem geactiveerd zal worden met behulp van een doelgerichte therapie gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Omdat we het essentieel vinden om reeds vanaf de start de patiënt te betrekken bij ons onderzoek, zal het project uitgevoerd worden in zeer nauwe samenwerking met de diensten Oncologie en Pathologie, alsook de 'Fase 1 - Early Clinical Trial Unit' van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA). De sterkte van het project ligt dan ook in onze fundamentele, translationele en multidisciplinaire benadering van het thema, waarbij we ernaar streven dat de bekomen resultaten ook een directe en belangrijke meerwaarde bieden voor hoofd-halskankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In België wordt jaarlijks bij meer dan 7.000 Vlamingen colorectale kanker (CRC) of dikkedarmkanker ontdekt, wat het de derde meest voorkomende kanker in België maakt. Omdat de ziekte vaak asymptomatisch verloopt, wordt de diagnose meestal laattijdig gesteld en is het de derde meest voorkomende doodsoorzaak van kanker. In CRC bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en hun omgeving, tumor micro-omgeving genaamd, die een belangrijke rol blijkt te spelen in de metastasering van de tumoren. De tumor kan zich namelijk enkel verder ontwikkelen als de omringende cellen dit toelaten. De meest voorkomende cellen van deze tumor micro-omgeving zijn de tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs). Deze cellen zijn sterk betrokken in het tumorproces. Door de interactie van de TAFs met tumorcellen kunnen ze de groei en metastase van de tumor sterk bevorderen. Verder gaan ze als het ware een schild vormen rond de tumor, wat het effect van chemotherapie op de tumor sterk belemmert. Toch is het recent gebleken dat niet alle TAFs even kwaadaardig zijn. Tot op de dag van vandaag konden we de goede TAFs niet onderscheiden van de slechte, wat het natuurlijk zeer moeilijk maakte om de tumor micro-omgeving gericht aan te vallen. Onze onderzoeksgroep heeft zopas een groep TAFs geïdentificeerd, gekenmerkt door het voorkomen van het eiwit CD70, die een belangrijke rol spelen in het uitzaaien van de tumor en het ontsnappen van de tumor aan ons immuunsysteem, door een verhoging van het aantal regulatoire T-cellen (Tregs). Meer nog, deze CD70-positive TAFs kwamen enkel voor bij patiënten met een zeer slechte prognose. We vermoeden daarom dat het aanvallen van CD70-positieve TAFs leidt tot drie zaken: 1) Het verwijderen van het schild rond de tumorcellen; 2) Het opnieuw herkenbaar maken van de tumor voor ons immuunsysteem; 3) Het verminderen van uitzaaiingen door de tumor. Het doel van dit project is allereerst om te onderzoeken hoe we deze CD70-positieve TAFs het best kunnen aanvallen. Ten tweede gaan we het juiste behandelingsschema onderzoeken van CD70-therapie met chemotherapie die niet enkel de tumorcellen en TAFs aanvalt, maar ook tumorceldood opwekt die het immuunsysteem actief maakt. Ten derde gaan we op zoek naar interessante merkers in het bloed om de behandeling van de patiënt gemakkelijk op te volgen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Jacobs Julie
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Rolfo Christian
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Kanker is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. In de afgelopen decennia zijn nieuwe therapieën ontwikkeld die gericht zijn op het immuunsysteem van de patiënt om een ​​antitumorreactie op te zetten. De effectiviteit van deze immunotherapieën is al in verschillende klinische onderzoeken aangetoond. Niettemin vertonen deze therapieën een grote variatie in hun werkzaamheid, zodanig dat sommige patiënten goed reageren op de therapie, terwijl andere dat niet doen. In dit project gaan we de verschillen tussen de T-celreceptor (TCR) repertoires van responders en niet-responders onderzoekers naar mogelijke merkers die een voorspellende waarde hebben voor de klinische response van de therapie. We zullen dataminingmethoden en nieuw ontwikkelde immuno-informatica software toepassen om die eigenschappen bloot te leggen die van een patiënt een klinische responder of non-responder maken. Dit zal het onderliggende mechanisme van DC-gebaseerde vaccinreactiviteit onthullen. Dit kan de algemene gezondheidszorg in termen van gepersonaliseerde geneeskunde mogelijk versnellen en op termijn kosten besparen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Meysman Pieter
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Tendeloo Vigor
• Mandaathouder: Gielis Sofie

Onderzoeksgroep(en)

• ADReM Data Lab (ADReM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Eén van de belangrijkste oorzaken voor de ontwikkeling van longvlieskanker is de blootstelling aan asbest. Longvlieskanker is een zeldzame en agressieve kanker waarbij de cellen van het longvlies beschadigd worden door asbestvezels. Deze kanker wordt gekenmerkt door een slechte prognose (12-15 maanden) en de huidige behandelingsmethoden hebben slechts een beperkte invloed op de overlevingskansen van deze patiënten. Ondanks de huidige Belgische ban op asbestgebruik, wordt er nog een toename in het aantal patiënten verwacht, gezien de lange tijd (20 tot 40 jaar) tussen de blootstelling aan asbest en het ontwikkelen van longvlieskanker. Asbest is nog vaak aanwezig in gebouwen en wordt ook nog steeds gebruikt in landen zoals China en India. Daarom is er dringend nood aan een nieuwe behandeling. Immuuntherapie met immuuncheckpoint blokkerende antilichamen, zoals anti PD-1 en anti PD-L1, heeft reeds goede resultaten getoond in verschillende kankertypes en daarom zijn we deze strategie ook gaan onderzoeken in longvlieskanker. Ons onderzoek toonde aan dat PD-1 en PD-L1 terug te vinden zijn in longvlieskankerpatiënten en bovendien vonden we als eerste nog twee andere checkpoints in longvlieskankerpatiënten die potentieel bieden voor een nieuwe therapie, nl. TIM-3 en LAG-3. Als volgende stap onderzochten we reeds het effect van het blokkeren van één of meerdere van deze moleculen in vitro en nu gaan we in de laatste fase van dit innovatief onderzoeksproject deze data valideren in een muismodel. Eens de derde fase afgerond, zal ons onderzoek toelaten om een nieuwe behandelingsstrategie met immuuncheckpoint blokkerende antilichamen te selecteren (een monotherapie of een combinatie) die in een klinische studie kan onderzocht worden met het oog op het verbeteren van de overlevingskansen van longvlieskankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Marcq Elly

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC) blijft de meest voorkomende oorzaak van kankersterfte wereldwijd en wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 20%. Er zijn reeds succesvolle therapieën ontwikkeld, maar slechts een minderheid van de patiënten kan hiermee geholpen worden. De meerderheid van NKCLC patiënten heeft nog steeds dringend nood aan nieuwe behandelingsstrategieën die resulteren in een duurzame anti-kanker immuunrespons. Een beloftevolle en innovatieve manier om dit te realiseren is een combinatiestrategie van een immuunstimulerend chemotherapeuticum samen met immuuntherapie. Enerzijds werd namelijk recent aangetoond dat bepaalde chemotherapeutica immunogene celdood kunnen induceren, wat resulteert in de vrijstelling van neoantigenen. Dit zal uiteindelijk leiden tot de activatie van tumor-specifieke cytotoxische T-cellen. Anderzijds is CD70 opgekomen als een beloftevol doelwit om te blokkeren in verschillende kankersoorten, waarbij aangetoond werd dat CD70 overexpressie op kankercellen een immuunonderdrukkende tumor micro-omgeving induceert. Wij hebben CD70 overexpressie gedetecteerd in een deel van de NKCLC patiënten (16%), waardoor deze patiënten in aanmerking komen voor anti-CD70 immuuntherapie. Bovendien hebben we reeds aangetoond dat bepaalde chemotherapeutische agentia CD70 overexpressie induceren op NKCLC cellen. Deze beloftevolle bevindingen maken het mogelijk om de meerderheid van patiënten te behandelen met deze nieuwe behandelingsstrategie. Gebaseerd op deze preliminaire data, is het eerste doel van dit innovatieve project om het ideale chemotherapeuticum te selecteren om te combineren met anti-CD70 immuuntherapie, ideaal in termen van het induceren van immunogene celdood en het stimuleren van CD70 overexpressie op NKCLC cellen. Het tweede doel van deze studie is om deze therapie te combineren met de recent goedgekeurde immuuncheckpointinhibitor anti-programmed death (PD)-1, om een nieuwe effectieve behandelingsstrategie te ontwikkelen die de immuunsuppressieve tumormicro-omgeving vanuit verschillende hoeken aanvalt. Experimenten zullen in vitro worden uitgevoerd in normoxische en hypoxische omstandigheden en in vivo in een syngeen muismodel. Dit project kan daarom leiden tot een veelbelovende combinatiestrategie voor NKCLC patiënten, waarbij we gerichter de tumorcellen kunnen aanvallen en potentieel blijvende klinische response kunnen bewerkstelligen door het stimuleren van de anti-tumorimmuunrespons. Bovendien kunnen deze studieresultaten ook de weg banen voor verbeterde behandelingsopties in andere tumortypes.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Jacobs Julie
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Flieswasser Tal

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Freire Boullosa Laurie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Plasma wint aan interesse voor kankerbehandeling, hoewel de toepassing nog in zijn kinderschoenen staat. Naast directe plasmabehandeling van kankercellen kan plasma ook gebruikt worden om vloeistoffen te behandelen, die gelijkaardige anti-kankereffecten blijken te hebben als het plasma zelf. Deze plasmabehandelde vloeistoffen (Eng: plasma-treated liquids, PTL) zijn veelbelovend voor kankerbehandeling, omdat ze meer algemeen kunnen worden toegepast, bv. ze kunnen direct in weefsel van patiënten geïnjecteerd worden. Echter, de selectiviteit van PTL behandeling naar kankercellen, waarbij normale cellen onaangetast blijven, werd nog niet grondig onderzocht. Dit is exact de focus van dit project. We wensen uit te zoeken welke kankerceltypes meer (of minder) gevoelig zijn aan PTL behandeling en hoe de selectiviteit naar kankercellen kan bevorderd worden. Daarom zullen we de chemische samenstelling van de PTL (reactieve zuurstof-, stikstof- en chloordeeltjes) in verband brengen met de selectiviteit in celdood van kankercellen vs. normale cellen, om uit te zoeken welke deeltjes deze selectiviteit kunnen bevorderen (WP1). In parallel zullen we een 0D en 2D computationeel model ontwikkelen om de plasma-vloeistof interacties te bestuderen (WP2+3). Met de verkregen kennis in WP1 zullen de modellen gebruikt worden om uit te zoeken welke plasmabehandelingsvoorwaarden de selectiviteit kunnen bevorderen. Vervolgens zullen deze condities gebruikt worden in patient celexperimenten om de selectiviteit te verbeteren (WP4). Tenslotte zullen we ook de onderliggende mechanismen van deze selectiviteit in de celexperimenten trachten te ontrafelen (WP4).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bogaerts Annemie
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Van Boxem Wilma

Onderzoeksgroep(en)

• Plasma Lab voor toepassingen in duurzaamheid en geneeskunde - Antwerpen (PLASMANT)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In ons land is het bij mannen de vierde meest voorkomende kanker, met 2 068 nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2013. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij het innate, aangeboren immuunsysteem geactiveerd zal worden met behulp van een doelgerichte therapie gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An
• Mandaathouder: Baysal Hasan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project bestudeert de mechanismen van niet-evenwichtsplasma in kankerbehandeling, en meer specifiek de rol van het immuunsysteem, via een combinatie van experimenten, computersimulaties en karakterisatie van plasma-behandelde vloeistoffen gebruikt voor de kankerbehandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bogaerts Annemie
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Lin Abraham

Onderzoeksgroep(en)

• Plasma Lab voor toepassingen in duurzaamheid en geneeskunde - Antwerpen (PLASMANT)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen we de bijdrage van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) aan aangeboren immunosuppressie in glioblastoom (GBM) bestuderen. De capaciteit van HIF-remmers in combinatie met een immunostimulant om GBM cellen te elimineren zal worden bestudeerd in hypoxische coculturen van menselijke GBM cellen, natural killercellen en macrofagen. Deze studie zal mechanismen van GBM-gemedieerde immunosuppressie ophelderen en waardevolle inzichten leveren voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende immunotherapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze innovatieve studie beoogt om in detail te onderzoeken wat de in vitro capaciteit is van CD56-positieve dendritische cellen (DC) om natural killer (NK)-cellen en innate γδ T-cellen te activeren en mobiliseren, en wat het effect daarvan is op het adaptief immuunantwoord in een model van acute myeloïde leukemie. De eventuele betrokkenheid van interleukine (IL)-15 en CD56 in het innate immuunstimulerende potentieel van verse en gecultiveerde DC zal nader onderzocht worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Tendeloo Vigor
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Van Acker Heleen

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen via de receptor NKG2D. Deze studie zal zich richten op (I) de p53-afhankelijke inductie van NKG2D-ligandexpressie en NK-celgerichte chemo- en cytokinesecretie in cellijnen van niet-kleincellig longcarcinoom; (II) NK-celgemedieerde inductie van tumorceldood in coculturen in vitro; (III) het mogelijke additionele antitumoraal effect van interleukine-15 als NK-celstimulator. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Deben Christophe
• Mandaathouder: Freire Boullosa Laurie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent is er veel interesse voor een nieuwe behandelingsmethode van kankercellen, gebaseerd op niet-thermisch plasma (NTP). Plasma is een geionizeerd gas. Het is een zeer reactief mengsel, bestaande uit elektronen, ionen, radicalen en energetische neutrale deeltjes, terwijl het gas zich nog steeds bij kamertemperatuur bevindt. Exact deze combinatie van reactieve deeltjes en lage gastemperatuur maakt het zo geschikt voor de behandeling van biologische materiaal. Er wordt gesteld dat de anti-kanker capaciteit van plasma gerelateerd is aan de vorming van reactieve zuurstof en stikstof deeltjes (reactive oxygen and nitrogen species; RONS). Voorgaand onderzoek heft ook aangetoond dat plasma selectief kancercellen kan doden ipv gezonde cellen, wat een voordeel is tov traditionele behandelingsmethoden, zoals radio- en chemotherapie. Er is echter nog onvoldoende geweten over de actuele werkingsmechanismen, of de selectiviteit, van plasma, en dit maakt het moeilijker om de farmaceutische industrie te overtuigen om te investeren in deze techniek en om het te ontwikkelen tot een volwaardige behandelingsmethode voor kanker. Tijdens dit onderzoek zullen we de antikanker capaciteit van NTP bestuderen, welke RONS zijn verantwoordelijke, en hoe kan NTP de response op DNA schade (DNA damage response; DDR) van kankercellen beinvloeden. Dit laatste is een collectie van mechanismen die geactivateerd worden zodra DNA schade wordt gedetecteerd, met het doel om dit te herstellen. Dit is zeer interessant, want het is geweten dat (a) plasma DNA schade kan induceren, en (b) de DDR van kankercellen is reeds deels aangetast, en dit maakt het een waardevolle oncologische target. We zullen een herstentumor, glioblastoma multiforme, als modelsysteem bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bogaerts Annemie
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Vanuytsel Steven

Onderzoeksgroep(en)

• Plasma Lab voor toepassingen in duurzaamheid en geneeskunde - Antwerpen (PLASMANT)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In colorectaal kanker (CRC) bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en hun omgeving, tumor micro-omgeving (TMO) genaamd, die een belangrijke rol speelt in de metastasering van de tumoren. De voornaamste componenten van deze TMO zijn de tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs). Hoewel reeds werd aangetoond dat TAFs een belangrijk rol spelen in tumor migratie en invasie, is het moeilijk gebleken om de TAFs te gebruiken als een doelwit voor anti-kanker therapie. TAFs bestaan namelijk uit een heterogene populatie van cellen die zowel positief als negatief de tumorcellen kunnen beïnvloeden. Spijtig genoeg werden er tot op heden nog geen specifieke merkers gevonden om enkel deze tumor-stimulerende TAFs aan te vallen. CD70 is een molecule dat afwezig is op normaal weefsel maar op tumorcellen tot overexpressie wordt gebracht. Daarbij heeft men aangetoond dat deze CD70-positieve tumorcellen leiden tot ontsnapping van de tumoren aan het immuunsysteem via een verhoging van het aantal immuunsuppressieve cellen, gekend als de regulatoire T-cellen (Tregs). In deze studie zullen we voor het eerst de rol van CD70 in CRC bepalen met het oog op de tumor en zijn TMO. Preliminaire data wijzen erop dat in tegenstelling tot andere tumoren, de expressie van CD70 niet waargenomen op de tumorcellen maar op de TAFs in CRC. Meer nog, uit onze resultaten bleek dat de aanwezigheid van CD70-positieve TAFs een slechte prognose voor de patiënt betekende. In dit project willen we de rol van CD70-positieve TAFs verder ontrafelen. Hierbij willen we nagaan of CD70-positive TAFs over sterke migratoire en invasieve karakteristieken beschikken. Verder, willen we controleren of de expressie van CD70 op TAF, immuunsuppressie opwekt via een verhoging van het aantal Tregs. Deze experimenten zullen resulteren in het beeïndigen van een PhD.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Jacobs Julie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks grote medische vooruitgang is de prognose van acute myeloïde leukemie (AML) patiënten nog steeds slecht, met een 5-jaarsoverlevingspercentage van 26%. Er is dus duidelijk nood aan nieuwe effectieve therapieën die overgebleven kankercellen, die niet worden getroffen door de standaardbehandeling, kunnen vernietigen. Momenteel is er veel interesse in dendritische cel-gebaseerde vaccinatie, aangezien deze celtherapie in staat is om het immuunsysteem van de patiënt zelf een boost te geven. Dit resulteert in het opwekken van een antikanker immuunantwoord zonder ernstige toxiciteit of bijwerkingen. De klinische effectiviteit van dendritische celvaccins kan echter nog verder verbeterd worden. In deze context worden de eigenschappen van de dendritische cellen aangepast zodat ze in staat zijn om een krachtiger immuunantwoord op te wekken met als resultaat hopelijk de totale vernietiging van de overblijvende kankercellen. In deze studie trachten wij zeer immuunstimulerende dendritische cellen te genereren door middel van twee verschillende strategieën. Ten eerste worden de dendritische cellen zo aangepast dat ze in staat zijn om interleukine-15 te presenteren aan naburige cellen. Interleukine-15 is in staat om zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem te activeren. Immuun checkpoints kunnen echter de immuunstimulerende eigenschappen van onze interleukine 15-presenterende dendritische cellen overschaduwen. Door de expressie van hun liganden op de dendritische te verminderen, kunnen we met deze tweede strategie ervoor zorgen dat onze dendritische cellen hun immuunstimulerend vermogen ten volle kunnen uitvoeren. Onze hypothese is dat de combinatie van deze twee strategieën ervoor zorgt dat onze 'designer' dendritische cellen ideale kandidaten worden om het immuunsysteem te activeren om kankercellen te vernietigen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Van den Bergh Johan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) behoudt zijn positie als de meest dodelijke vorm van kanker met ongeveer 1,3 miljoen doden per jaar wereldwijd en slechts een kleine verbetering van de 5-jaarsoverleving (deze blijft onder de 20%), wijzend op de behoefte aan nieuwe therapeutische opties. Immunotherapie, waarbij het immuunsysteem van de patiënt wordt gebruikt om selectief kankercellen te elimineren, wordt beschouwd als een veelbelovende kandidaat. De resultaten van het onlangs goedgekeurde immunotherapeutische middel nivolumab onderstrepen het potentieel van immunotherapie in NSCLC, maar laten ook ruimte voor verbetering. Dit onderzoek zal zich richten op de CD70-CD27-signaalas als een interessant nieuw doelwit om de anti-tumorale immuunreacties te verbeteren in NSCLC in combinatie met lage dosis chemotherapie. CD70 is een lid van de tumornecrosefactor familie en de expressie ervan is normaal beperkt tot geactiveerde T- en B-cellen. Constitutieve expressie van CD70 door tumorcellen kan immuunontsnapping in de hand werken. Eerder hebben we constitutieve overexpressie van CD70 gedetecteerd in NSCLC tumorspecimens, ook bij patiënten waarvoor andere doelgerichte behandelingsopties ontbreken. Deze CD70 expressie kan gebruikt worden als doelwit voor CD70-gerichte antilichamen. Preliminaire gegevens laten zien dat de combinatie van anti-CD70 behandeling met lage dosis chemotherapie de cytotoxiciteit van het geneesmiddel significant verhoogt in vergelijking met de afzonderlijk behandelingsregimes. De belangrijkste doelstelling van het huidige projectvoorstel is om hierop verder te bouwen en alzo een combinatietherapie van chemotherapie met CD70-gerichte immunotherapie te ontwerpen en preklinisch te evalueren als een nieuwe optie voor de behandeling van patiënten met NSCLC.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Rolfo Christian
• Co-promotor: Van Schil Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen we een gerandomiseerde gecontroleerde fase II studie uitvoeren waarin we een therapeutisch kankervaccin testen bestaande uit WT1 mRNA-geladen autologe dendritische cellen. Het primaire doel van de studie is om de effectiviteit van het vaccin verder na te gaan voor AML patienten in complete remissie met een hoog risico op herval, zowel op gebied van ziektevrije als algemene overleving.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Glioblastoma multiforme (GBM) is de meest voorkomende kwaadaardige primaire hersentumor, gekenmerkt door een slechte prognose. De kankercellen verblijven in een zuurstofarme omgeving, wat het ontstaan ​​van tumoren stimuleert, onder andere via onderdrukking van de immuniteit. Een prangende vraag is of plasma als geïoniseerd gas in staat is om kankercellen te doden op een manier die het immuunsysteem actief maakt, in vakjargon 'immunogene celdood' genoemd. In dit onderzoek zullen we voor het eerst nagaan of plasma immunogene celdood opwekt in glioblastoomcellen en of het immuuncellen kan activeren. Het effect van hypoxie zal eveneens onderzocht worden. We verzamelen deze gegevens om meer inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme van plasma als noodzakelijk onderdeel voor goedkeuring van een nieuwe therapie en om in de volgende fase van het project op een onderbouwde wijze combinatietherapieën te onderzoeken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Van Loenhout Jinthe

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks grote medische vooruitgang is de prognose van acute myeloïde leukemie (AML) patiënten nog steeds slecht, met een 5-jaarsoverlevingspercentage van 26%. Er is dus duidelijk nood aan nieuwe effectieve therapieën die overgebleven kankercellen, die niet worden getroffen door de standaardbehandeling, kunnen vernietigen. Momenteel is er veel interesse in dendritische cel-gebaseerde vaccinatie, aangezien deze celtherapie in staat is om het immuunsysteem van de patiënt zelf een boost te geven. Dit resulteert in het opwekken van een antikanker immuunantwoord zonder ernstige toxiciteit of bijwerkingen. De klinische effectiviteit van dendritische celvaccins kan echter nog verder verbeterd worden. In deze context worden de eigenschappen van de dendritische cellen aangepast zodat ze in staat zijn om een krachtiger immuunantwoord op te wekken met als resultaat hopelijk de totale vernietiging van de overblijvende kankercellen. In deze studie trachten wij zeer immuunstimulerende dendritische cellen te genereren door middel van twee verschillende strategieën. Ten eerste worden de dendritische cellen zo aangepast dat ze in staat zijn om interleukine-15 te presenteren aan naburige cellen. Interleukine-15 is in staat om zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem te activeren. Immuun checkpoints kunnen echter de immuunstimulerende eigenschappen van onze interleukine 15-presenterende dendritische cellen overschaduwen. Door de expressie van hun liganden op de dendritische te verminderen, kunnen we met deze tweede strategie ervoor zorgen dat onze dendritische cellen hun immuunstimulerend vermogen ten volle kunnen uitvoeren. Onze hypothese is dat de combinatie van deze twee strategieën ervoor zorgt dat onze 'designer' dendritische cellen ideale kandidaten worden om het immuunsysteem te activeren om kankercellen te vernietigen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Steun voor de ontwikkeling van nieuwe combinatiestrategieën met immunotherapie om solide tumoren te behandelen, alsook voor onderzoek naar de immuunontsnappingsmechanismes van kankercellen en voor karakterisatie van de tumor immuunmicro-omgeving

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze onderzoeksgemeenschap is erop gericht beter vat te krijgen op de relatie tussen respectievelijk de fysicochemische/materiaalkundige eigenschappen van nanomaterialen voor geneesmiddel-toediening en in vivo beeldvorming enerzijds en hun biologisch gedrag met focus op biodistributie, gedrag in biologische vloeistoffen, opname en processing in cellen en toxiciteit anderzijds.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) is de op drie na duidelijkste vorm van kanker in de westerse wereld en de incidentie gaat nog steeds in stijgende lijn. Meer dan 80% van de patiënten wordt echter gediagnosticeerd in een ver gevorderd stadium of wanneer reeds metastasen aanwezig zijn. Dit is voornamelijk het gevolg van het zeer agressieve karakter van deze kanker alsook van het gebrek aan symptomen in het beginstadium. Dit alles resulteert in een zeer slechte prognose met een 5-jaar overlevingskans van minder dan 5%. De huidige behandelingsopties zijn beperkt aangezien slechts 10 – 15% van de patiënten in aanmerking komt voor een chirurgische ingreep waarbij de tumor kan worden verwijderd. De overige 85% van de patiënten wordt behandeld met chemotherapie die helaas maar zorgt voor een matige verlenging van de levensduur. De tumor micro-omgeving (TME) speelt hoogstwaarschijnlijk een belangrijke rol in het falen van chemotherapie bij PDAC. Typisch voor deze kanker is ook de sterke desmoplastische reactie die resulteert in een dens stroma dat de pancreas kankercellen omringt. Hierdoor wordt een schild gevormd rond de tumor dat een belangrijke rol speelt in zowel de ontwikkeling, de progressie als de invasie van PDAC. Bovendien onderdrukt het ook het immuunsysteem. In dit strategisch basisonderzoeksproject zullen we nieuwe combinatie immuuntherapieën onderzoeken voor PDAC patiënten. Hierbij zullen we ons baseren op een combinatie van stimulatie van het immuunsysteem met inhibitie van immuunsuppressie, dit met een speciale focus op het TME.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen we de bijdrage van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) aan aangeboren immunosuppressie in glioblastoom (GBM) bestuderen. De capaciteit van HIF-remmers in combinatie met een immunostimulant om GBM cellen te elimineren zal worden bestudeerd in hypoxische coculturen van menselijke GBM cellen, natural killercellen en macrofagen. Deze studie zal mechanismen van GBM-gemedieerde immunosuppressie ophelderen en waardevolle inzichten leveren voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende immunotherapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze innovatieve studie beoogt om in detail te onderzoeken wat de in vitro capaciteit is van CD56-positieve dendritische cellen (DC) om natural killer (NK)-cellen en innate γδ T-cellen te activeren en mobiliseren, en wat het effect daarvan is op het adaptief immuunantwoord in een model van acute myeloïde leukemie. De eventuele betrokkenheid van interleukine (IL)-15 en CD56 in het innate immuunstimulerende potentieel van verse en gecultiveerde DC zal nader onderzocht worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Tendeloo Vigor
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Van Acker Heleen

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM) is een zeer agressieve en dodelijke kanker die de longvliezen aantast. Deze kanker is meestal gerelateerd aan asbestblootstelling in het verleden. Tot op de dag van vandaag hebben patiënten met MPM een slechte prognose, met een gemiddelde overlevingstijd van 9-12 maanden. De huidige behandelingsmethoden hebben slecht een beperkte invloed op de levensverwachting en net daarom is er dringend nood aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor MPM. Tijdens mijn doctoraatsonderzoek zal ik het immuun checkpunt 'programmed death-1' en zijn liganden, PD-L1 en PD-L2, onderzoeken als immuuntherapeutische doelwitten in MPM. Het is nog niet geweten of het blokkeren van deze doelwitten enig effect heeft in MPM. Klinische studies in verschillende kankersoorten toonden reeds veelbelovende resultaten voor PD-1 and PD-L1 immuuntherapie en dus is het mogelijk dat PD-1 en PD-L1 blokkerende antilichamen ook een gunstig effect vertonen in MPM.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan
• Mandaathouder: Marcq Elly

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De prognose van patiënten met maligne pleuraal mesothelioom (MPM) blijft slecht met een mediane algemene overleving van slechts 9-12 maanden. Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in de bescherming tegen MPM, gestaafd door de eerste klinische bewijzen dat immuuntherapie kan leiden tot MPM controle. In dit project zullen we het immuuncheckpoint programmed-death 1 en zijn liganden onderzoeken als nieuwe en potentieel zeer effectieve immuuntherapeutische targets in MPM.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) is een veel voorkomende gastro-intestinale maligniteit gekenmerkt door snelle progressie, resulterend in een slechte uitkomst met een 5-jaarsoverleving van minder dan 5%. Er zijn geen effectieve therapieën voor PDAC, met uitzondering van chirurgische resectie, wat een geringe invloed op de overleving heeft. Nieuwe therapeutische strategieën zijn nodig om de klinische resultaten te verbeteren. PDAC wordt gekenmerkt door een dense desmoplastische reactie, voornamelijk als gevolg van de activatie van de pancreatische stellaatcellen (PSC). PSC worden geactiveerd in reactie op groeifactoren, oxidatieve stress en veranderingen in weefselplasticiteit. Geactiveerde PSC in het PDAC stroma beïnvloeden de migratie van immuuncellen naar kwaadaardige letsels, spelen een belangrijke rol in de modulatie van de crosstalk tussen neoplastische, stromale en immuuncellen. In PDAC wordt het vermogen van het immuunsysteem om neoplastische cellen te identificeren en te elimineren aangetast, suggestief voor een immuunsuppressieve omgeving. Immuuntherapie kan mogelijk een krachtige nieuwe component van PDAC behandeling zijn. Om immuun-gemedieerde eliminatie van PDAC verkrijgen moet immuunstimulatie waarschijnlijk worden gecombineerd met een strategie die de immuunsuppressieve omgeving overwint. Verdere studie van de mechanismen waarmee immunosuppressie geïnitieerd wordt in PDAC en manieren om dit te overwinnen, zal bijdragen aan de ontwikkeling van deze behandelingsoptie. Hier zullen we ons richten op het ontrafelen van de interacties tussen de PSC, innate immuuncellen en tumorcellen om nieuwe therapeutische targets te identificeren. Experimenten zullen uitgevoerd worden in vitro en in vivo.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VLK. UA levert aan VLK de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Glioblastoom is de meest voorkomende, kwaadaardige primaire hersentumor. Een van de kenmerken van deze (en andere) kanker(s) is onderdrukking van het immuunsysteem. Dit onderzoek heeft als doel de antitumorale functies van de innate immuuncellen in glioblastoom te (re )activeren, enerzijds door rechtstreeks in te werken op de innate immuuncellen, anderzijds door de protumorale en immuunsuppressieve tumoromgeving te verlichten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project beoogt onderzoek in het domein van de tumorimmunologie, waarbij de vaststelling dat het immuunsysteem tumorcellen kan herkennen alsook elimineren meer en meer centraal komt te staan. Concreet zal onderzocht worden welke immuniteitsparameters als prognostische en voorspellende biomerkers bij de behandeling van kanker kunnen worden gehanteerd. Het zou hierbij gaan om zowel in vivo als in vitro studies. Deze zullen gericht zijn op het in de hand werken van immunogene tumorcel-dood, alsook het versterken van de activatie van natural killer cellen (NK) en dendritische cellen (DC), aangezien deze laatste een belangrijke rol spelen bij de antitumor immuunreactie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VLK. UA levert aan VLK de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Specenier Pol

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds STK. UA levert aan STK de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Tendeloo Vigor
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VLK. UA levert aan VLK de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Tendeloo Vigor
• Co-promotor: Vermeulen Katrien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Tendeloo Vigor

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Beutels Philippe
• Co-promotor: Hens Niel
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Damme Pierre

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De doelstellingen van dit project zijn de implementatie van niet-invasieve beeldvormingstechnieken om tumorgroei en / of eliminatie in een AML muismodel te monitoren, evenals het testen van de effectiviteit van een autoloog tumorcelvaccin. We zullen onderzoeken of stabiele expressie van reportergenen door murine AML-cellen ons toelaat om tumorprogressie op te volgen met behulp van bioluminescentie en flowcytometrie als niet-invasieve technieken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze studie wenst de impact van de locatie van bloedname op bloedcelaantallen te bepalen. Bloed zal genomen worden via een antecubitale vene, een handrug vene en de art. radialis voor gepaarde vergelijkingen van het aantal rode bloedcellen, bloedplaatjes en witte bloedcellen (incl. lymfocytensubpopulaties met flowcytometrie). Lymfocytensubpopulaties zullen ook geteld worden na een invriesperiode om het effect van cryopreservatie te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit onderzoeksproject is om sterk immuunstimulerende humane dendritische cellen te genereren voor de activatie van tumor-specifieke cytotoxische T celresponsen in acute myeloid leukemie als tumormodel. In dit project zullen we bepalen hoe innate immuuncellen (natural killercellen) en innate immuunsignalen (Toll-like receptorliganden) de immuunstimulerende capaciteit van humane dendritische cellen kunnen verhogen in het kader van de ontwikkeling van immunotherapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is het verzamelen van data m.b.t. de implementatie van niet-invasieve beeldvormingsmethoden ter opvolging van in vivo tumorgroei / eliminatie, alsook het uittesten van verschillende vaccinatiestrategieen gericht tegen 'full spectrum' AML-antigenen. Dit project is een onontbeerlijke fase in de preklinische ontwikkeling van een autoloog tumorvaccin voor AML.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project wordt in een diermodel van acute myeloide leukemie het effect van een autoloog tumorvaccin nagegaan op de overleving bij muizen. Hiervoor zullen autologe tumorcellen samen met Toll-like receptorliganden geïnjecteerd worden als tumorvaccin. De tumor en diens omgeving zullen bestudeerd worden m.b.v. bioluminescentie en flowcytometrie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project past in de ontwikkeling van immunotherapie als adjuvante behandeling voor leukemiepatiënten. Het doel van immunotherapie voor leukemie is de eliminatie van residuele leukemiecellen door geactiveerde immuuncellen, resulterend in een verlenging van de overleving van leukemiepatiënten na standaardtherapie. Onze strategie is het laden van humane acute myeloide leukemie (AML-) cellen met immuunstimulerende gevarensignalen, meer bepaald Toll-like receptor (TLR-) liganden. We onderzoeken het rechtstreeks effect van deze TLR-liganden op AML-cellen, alsook of TLR-ligand-geladen AML-cellen in staat zijn om immuuncellen te activeren en alzo een innate en/of adaptieve immuunrespons op te wekken. Uit ons voorgaand onderzoek bleek dat de immunogeniciteit van AML-cellen verhoogd wordt door deze cellen d.m.v. elektroporatie intracellulair op te laden met het synthetische TLR3-ligand poly(I:C). Bovendien werden dendritische cellen (DC) en natural killer cellen geactiveerd door poly(I:C)-geëlektroporeerde AML-cellen. In een volgende onderzoeksfase zullen we nagaan of poly(I:C)-geëlektroporeerde AML-cellen eveneens de differentiatie van monocyten naar immuunstimulerende DC induceren. Bovendien zullen we de directe effecten van het TLR7/8-ligand resiquimod op AML-cellen onderzoeken. Dit in vitro onderzoek is een onontbeerlijke fase in de bepaling van de wijze waarop TLR-liganden van nut kunnen zijn in immunotherapie. Hierdoor zal dit onderzoek bijdragen aan de verbetering van immunotherapie voor AML, met inbegrip van een mogelijke uitbreiding naar andere tumortypes.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Tendeloo Vigor
• Mandaathouder: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Er werd reeds aangetoond dat mRNA-geëlektroporeerde dendritische cellen in staat zijn antigenische epitopen te presenteren in associatie met MHC klasse I moleculen om zo een CD8+ T-celimmuunrespons te activeren. In dit onderzoek zal nagegaan worden in hoeverre antigen-gepulste of mRNA-geëlektroporeerde dendritische cellen gebruikt kunnen worden voor de in vitro inductie van verschillende T-celsubpopulaties. Het gaat hier meer bepaald om CD4+ helper T-cellen type 1, CD8+ cytotoxische T-cellen type 1, CD4+ helper T-cellen type 2, CD8+ cytotoxische T-cellen type 2 en regulatorische T-cellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Mandaathouder: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject