Onderzoek Filip Lardon

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NKL) blijft de voornaamste oorzaak van kankergerelateerde overlijdens wereldwijd. Ondanks vooruitgang in behandelingsopties blijft chemotherapie een cruciaal onderdeel in de behandeling van elk stadium van NKL, ondanks ernstige bijwerkingen en therapie-geïnduceerde senescentie (TIS). Cellulaire senescentie is een permanent celcyclus-arrest, gekarakteriseerd door het sterk pro-inflammatoire senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP). Onderzoek toont aan dat TIS ernstige langetermijneffecten heeft, waaronder progressie, metastase en herval. TIS hindert dus een volledige eradicatie van de tumor, wat het belang van elimineren van senescente tumorcellen tijdens behandeling benadrukt. Hierdoor zal ik een nieuwe combinatietherapie onderzoeken in dit project die specifiek ontwikkeld is om therapie-geïnduceerde senescente cellen te elimineren. Senescente tumorcellen zullen via 2 strategieën behandeld worden: senolytica om senescente cellen te elimineren en senostatica om de SASP to onderdrukken of moduleren. Daarnaast zal ik het senescente secretoire profiel van NKL identificeren, dat gebruikt zal worden als een bloed gebaseerde biomarker om patiënten te selecteren die baat zouden hebben aan onze nieuwe therapie. Het succesvol afronden van mijn project zal uiteindelijk de algemene overleving van NKL-patiënten van elk stadium met een senescent profiel verbeteren door het verbeteren van de behandelingsefficiëntie en uitroeiing van de tumor.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Verswyvel Jasper

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Borstkanker(BK)- en baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BK en BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Verder bouwend op de resultaten van onze klinische studies, zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te selecteren die baat zullen hebben bij deze therapie om zo de behandelings- en financiële last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In 2016 werden 2 694 patiënten in België gediagnosticeerd met hoofd-halskanker. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 50% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Deze behandelingen hebben echter vaak een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de behandeling met cetuximab (een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de epidermale groeifactor receptor, EGFR) en chemotherapie, slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Momenteel is er een grote verandering aan de gang voor de behandeling van hoofd-halskanker. In juni 2019 werd de immuuncheckpoint-remmer pembrolizumab, gericht tegen de immuuncheckpoint PD-1, goedgekeurd door de Amerikaanse "Food and Drug Administration" (FDA) agentschap voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met terugkomende of uitgezaaide hoofd-halskanker. Pembrolizumab zorgt namelijk voor een verbetering in de overleving van hoofd-halskankerpatiënten maar dit blijft beperkt tot een gemiddelde overleving van 13 maanden. Bovendien blijft het percentage hoofd-halskankerpatiënten die een respons vertonen op deze therapie te laag. Hierdoor blijft behandeling met cetuximab nog steeds belangrijk voor deze groep van patiënten die geen voordeel hebben bij de behandeling met pembrolizumab. Innovatieve, weldoordachte behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapieën en immuuncheckpoint-remmers, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. Het doel van dit project is om een nieuwe en veelbelovende combinatie uit te werken waarbij twee doelgerichte therapieën, waaronder cetuximab, gecombineerd zullen worden met een immuuncheckpoint-remmer. Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Het voorgestelde onderzoek omvat preklinisch onderzoek waarbij we gebruik maken van organoïden. Deze organoïden zijn 3-dimensionale tumor-achtige structuren die in een laboratorium gekweekt kunnen worden uit tumorweefsel afkomstig van de kankerpatiënt. Ze vertonen dezelfde eigenschappen als de oorspronkelijk tumor van de patiënt. Deze organoïden kunnen gebruikt worden om nieuwe behandelingsstrategieën te testen. Belangrijk hierbij is dat voorgaand onderzoek heeft aangetoond dat deze organoïden kunnen gebruikt worden om de respons van kankerpatiënten op verschillende therapieën in het ziekenhuis te kunnen voorspellen. Deze organoïden kunnen dus beschouwd worden als een 'patiënt in het laboratorium'.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De onderzoeksactiviteiten van het consortium IPPON (Integrated Personalized & Precision Oncology Network) leveren een belangrijke bijdrage aan geïntegreerde gepersonaliseerde kankergeneeskunde, met de nadruk op 1) het ontwikkelen van nieuwe en effectievere therapeutische strategieën; 2) een verbeterde detectie en een groter inzicht in mechanismen van therapeutische resistentie; en 3) het identificeren en valideren van biomerkers voor vroege opsporing en gepersonaliseerde therapie, in verschillende kankertypes met een hoge nood aan verbeterde therapeutische resultaten. Ons doel is om op deze manier op het juiste moment de juiste behandeling aan de juiste kankerpatiënt te geven. Nieuwe en internationaal belangrijke strategieën tegen kanker die we onderzoeken, omvatten - maar zijn niet beperkt tot - locoregionale perfusie, doelgerichte therapie, immunotherapie, koude atmosferische plasmatherapie en nieuwe combinatietherapieën. We zijn ervan overtuigd dat de interdisciplinaire samenwerking tussen basis-, translationele en klinische onderzoekers, gekatalyseerd via dit consortium, ons in staat zal stellen om brandende onderzoeksvragen en klinische onvervulde behoeften aan te pakken om zo het domein van gepersonaliseerde kankergeneeskunde vooruit te stuwen. De leden van ons consortium brengen ongeëvenaarde toegang tot biobankpatiëntsamples en tot een specifieke klinische fase I/II oncologische studie-unit samen met een unieke en complementaire reeks methoden en vaardigheden die het hele spectrum omvatten van moleculaire technieken, 2D en 3D cellulaire testen (in vitro en ex vivo), dierstudies met kleine en grote dieren en klinische studies. IPPON verenigt experts met een excellente track record op het gebied van fundamenteel, translationeel en klinisch kankeronderzoek naar nieuwe chirurgische technieken, doelgerichte therapie, immunotherapie, (epi)genomics, (epi)transcriptomics, proteomics, imaging, vloeibare biopsieën, pathologie en klinische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: Hendriks Jeroen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Promotor: Peeters Marc
• Promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NKL) blijft de voornaamste oorzaak van kankergerelateerde overlijdens wereldwijd. Ondanks vooruitgang in behandelingsopties blijft chemotherapie een cruciaal onderdeel in de behandeling van elk stadium van NKL, ondanks ernstige bijwerkingen en therapie-geïnduceerde senescentie (TIS). Cellulaire senescentie is een permanent celcyclus-arrest, gekarakteriseerd door het sterk pro-inflammatoire senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP). Onderzoek toont aan dat TIS ernstige langetermijneffecten heeft, waaronder progressie, metastase en herval. TIS hindert dus een volledige eradicatie van de tumor, wat het belang van elimineren van senescente tumorcellen tijdens behandeling benadrukt. Hierdoor zal ik een nieuwe combinatietherapie onderzoeken in dit project die specifiek ontwikkeld is om therapie-geïnduceerde senescente cellen te elimineren. Senescente tumorcellen zullen via 2 strategieën behandeld worden: senolytica om senescente cellen te elimineren en senostatica om de SASP to onderdrukken of moduleren. Daarnaast zal ik het senescente secretoire profiel van NKL identificeren, dat gebruikt zal worden als een bloed gebaseerde biomarker om patiënten te selecteren die baat zouden hebben aan onze nieuwe therapie. Het succesvol afronden van mijn project zal uiteindelijk de algemene overleving van NKL-patiënten van elk stadium met een senescent profiel verbeteren door het verbeteren van de behandelingsefficiëntie en het voorkomen van herval.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Verswyvel Jasper

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In deze aanvraag vragen we financiering voor drie benchtop CERO 3D Cell Culture Bioreactor-eenheden voor het kweken van 3D-celculturen, waaronder sferoïden en organoïden, die steeds vaker worden gebruikt in biomedisch onderzoek. Momenteel worden 3D-organoïden en sferoïden gekweekt in traditionele celcultuurplaten onder statische of schuddende (m.b.v. orbitale shaker) condities in een standaard CO2-celcultuurincubator, wat suboptimaal is voor langdurige en grootschalige kweek van sferoïden en organoïden. Een bioreactorsysteem zou de cultuur van organoïden en sferoïden op de campus zowel kwalitatief (betere viabiliteit, maturatie en homogeniteit) als kwantitatief naar een hoger niveau tillen. Elke CERO 3D-celcultuurbioreactoreenheid maakt de simultane kweek van vier organoïde culturen van 50 ml mogelijk, inclusief opvolging en controle van temperatuur, pH en koolstofdioxidegehalte. In totaal zal de beoogde bioreactorinfrastructuur dus twaalf gelijktijdige organoïde culturen onder sterk gecontroleerde omstandigheden toelaten. De beoogde CERO 3D Bioreactor-eenheden zullen aangewend worden in meerdere onderzoeksdomeinen aan de Universiteit Antwerpen, en meer specifiek voor opgeschaalde kweek van stamcel-afgeleide hersen sferoïden en organoïden, tumoroïden afkomstig van primair tumormateriaal van patiënten, stamcel-afgeleide hartspiercellen, stamcel-afgeleid kraakbeenweefsel en intestinale organoïden. Bovendien, op basis van onze eigen ervaring in grootschalige organoïde cultuur, is de installatie van bioreactoreenheden een dringende noodzaak geworden om vooruitgang te boeken in de richting van toekomstige valorisatie-activiteiten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

SARS-CoV-2 is een respiratoir virus waardoor de longen de primaire plaats van infectie zijn. Momenteel is er echter weinig geweten over de interactie tussen SARS-CoV-2 en longkankercellen. SARS-CoV-2 heeft bepaalde eiwitten nodig op de gastheercel om deze te herkennen en te infecteren. Als er meer van deze eiwitten aanwezig zijn, kan dit betekenen dat deze cellen gemakkelijker geïnfecteerd worden door het virus. Het doel van deze studie is om de aanwezigheid van deze eiwitten na te gaan op kankercellen van patiënten om te bepalen of longkankercellen deze eiwitten meer tot expressie brengen dan normale longcellen en dus geïnfecteerd kunnen worden door SARS-CoV-2. Het tweede doel van deze studie is nagaan hoe kankerbehandelingen die standaard gebruikt worden voor longkankerpatiënten (chemotherapie, gerichte en immunotherapie) de expressie van deze eiwitten beïnvloeden. Dit zullen we nagaan op patiëntenstalen, maar ook in het lab op kanker en normale longorganoïden. Deze organoïden zijn rechtstreeks afgeleid van longkankerpatiënten en kunnen beschouwd worden als een patiënt in het lab die zeer goed de kenmerken van het originele weefsel behouden. Met behulp van geavanceerde apparatuur kunnen we de expressie van SARS-CoV-2 gerelateerde eiwitten snel nagaan na behandeling met meer dan 10 verschillende therapieën. Deze studie kan ons dus snel meer informatie verschaffen over hoe antikankerbehandelingen het verloop van SARS-CoV-2 infecties kunnen beïnvloeden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fusiegenen zijn klinisch relevante drijvers in niet-kleincellige longkanker (non-small cell lung cancer, NSCLC) en volgens recent onderzoek ook in andere kankertypes. Het consortium bestaande uit CORE (UA) en Biocartis zal het potentieel van het IdyllaTM GeneFusion Assay om genfusies (ALK, ROS1, RET, en NTRK1-3) te detecteren in andere kankertypes dan NSCLC evalueren. Het onderzoek zal zich voornamelijk focussen op NTRK1-3 fusies. Deze zijn van enorm klinisch belang gezien de recente goedkeuring van de NTRK-inhibitor larotrectinib voor NTRK fusiepositieve kankers, ongeacht kankertype. NTRK genfusies zijn reeds vastgesteld in MSI-high colorectaal kanker (MSI-H CRC), glioblastoma multiforme (GBM), (papillair) thyroid carcinoom ((P)TC) en melanoma. Deze kankertypes zullen geïncludeerd worden in deze studie. Het IdyllaTM GeneFusion assay is in staat om genfusies in het algemeen op te pikken ongeacht de fusiepartner. De basis expressieniveau 's van de kinases moeten echter nog bepaald worden per kankertype om deze kinase genexpressie onevenwichten voldoende te kunnen detecteren. Van zodra deze in kaart gebracht zijn, zal de klinische sensitiviteit en specificiteit van het IdyllaTM GeneFusion Assay voor elk kinase per kankertype bepaald worden door de resultaten van het IdyllaTM Assay te vergelijken met de resultaten van routine diagnostische testen en het ArcherDX® FusionPlex Lung Panel assay als onafhankelijke referentiemethode. Een ander onderdeel van dit onderzoeksproject omvat het evalueren en verbeteren van de compatibiliteit van het IdyllaTM GeneFusion Assay met cytologische stalen. Dit soort stalen wordt frequent gebruikt in de diagnostische routine wegens hun minimaal invasieve karakter. In dit onderzoek zal het effect van verschillende pre-analytische variabelen uit de cytologische staalverwerkingsprocedure op de RNA-kwaliteit en -kwantiteit geëvalueerd worden. Dit is immers noodzakelijk om eender welke RNA-gebaseerde test succesvol uit te voeren. Op basis van een literatuuronderzoek en een uitgebreide vragenlijst voorzien door Biocartis zijn reeds verscheidene belangrijke variabelen geïdentificeerd; zoals bijvoorbeeld staal transportcondities, fixatietype, staaltype (smeer of celblok), … Deze zullen systematisch onderzoek worden aan de hand van nagebootste cytologische stalen (celcultuurmateriaal) om 1 optimale procedure voor RNA-gebaseerde testen te bekomen die geïmplementeerd kan worden in een routine klinische setting. In een latere fase zal er een reeks cytologische stalen van NSCLC-patiënten prospectief gecollecteerd en verwerkt worden volgens deze geoptimaliseerde procedure om de klinische toepasbaarheid na te gaan. Ten slotte zullen er ook "snap frozen" stalen geïncludeerd worden in deze studie. Dit soort stalen bevat RNA van een zeer hoge kwaliteit en kwantiteit gezien deze zonder fixatie onmiddellijk bevroren worden na bioptname. Hierdoor stellen ze een "best-case" scenario voor dat gebruikt kan worden om het potentieel van RNA-gebaseerde testen in een klinische setting aan te tonen. Hoewel de meeste routine diagnostische teststalen FFPE-stalen zijn, zijn er toch enkele klinische centra die gevalideerde procedures hebben voor het routinematig testen van "snap frozen" stalen. Daarom zullen "snap frozen" stalen van NSCLC-patiënten geanalyseerd worden met het IdyllaTM GeneFusion Assay om de technische compatibiliteit aan te tonen en de gelijkenissen van de mRNA expressieprofielen van typische FFPE- en cytologische NSCLC-stalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve, weldoordachte behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van bestraling en doelgerichte therapieën, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij radiotherapie gecombineerd zal worden met twee doelgerichte therapieën, waaronder cetuximab (een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de epidermale groeifactor receptor, EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longvlieskanker of asbestkanker is een dodelijke kanker die meestal veroorzaakt wordt door blootstelling aan asbest. In België zijn er ongeveer 300 nieuwe patiënten per jaar. Hoewel het gebruik van asbest in ons land verboden is sinds de jaren '90, verwachten we een stijgend aantal patiënten door de lange tijd tussen de blootstelling aan asbest en het ontwikkelen van asbestkanker. De levensverwachting van deze patiënten is slecht: gemiddeld overlijdt de patiënt 9 à 12 maanden na diagnose. Momenteel wordt chemotherapie gebruikt als standaardbehandeling, een zware therapie waarmee de overlevingskansen slechts enkele maanden toenemen. Gezien de slechte levensverwachting en het toenemend aantal patiënten, is er dus dringend nood aan een nieuwe, verbeterde behandeling. In dit project onderzoeken we een nieuwe combinatietherapie die bestaat uit 3 componenten: (1) een immuuntherapie die de immuunrespons tegen kankercellen zal aanwakkeren, (2) een doelgerichte therapie die de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen naar de kankercellen zal verhinderen om zo tumorgroei te voorkomen en (3) beweging, wat ervoor kan zorgen dat kankercellen gevoeliger worden voor therapie. We zijn ervan overtuigd dat de combinatie van deze behandelingen elkaars werking zal versterken

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Glioblastoom is de meest voorkomende kwaadaardige tumor die ontstaat in de hersenen en wordt gekenmerkt door een enorm slechte prognose. Het treft zo'n 3,20/100.000 mensen. De leeftijd bij diagnose bedraagt gemiddeld 64 jaar, hoewel ook jongere mensen getroffen worden. Ondanks significante vooruitgangen in vele andere tumortypes, blijft klinische vooruitgang voor glioblastoom reeds 15 jaar ter plaatste trappelen. De standaardbehandeling bestaat uit maximale chirurgische verwijdering van de tumor, gevolgd door bestraling en chemotherapie. De voornaamste nevenwerkingen omvatten o.a. vermoeidheid, obstipatie en verergering van de neurologische symptomen, waardoor de therapie mogelijks moet worden stopgezet. Ondanks deze standaardtherapie, keert de tumor na korte tijd weer terug. De behandelopties voor deze hervallen patiënten zijn niet gestandaardiseerd. 15 maanden na diagnose zijn nog slechts 50% van de patiënten in leven, na 5 jaar zelfs nog maar 5%. Het is duidelijk dat er voor glioblastoompatiënten een dringende nood is aan nieuwe, doeltreffende therapieën. Het doel van dit innovatief preklinisch onderzoeksproject is de ontwikkeling van een nieuwe combinatiebehandeling voor glioblastoom. Deze nieuwe behandelingsstrategie is gebaseerd op twee vormen van immuuntherapie, waardoor specifiek kankercellen aangevallen kunnen worden en herval kan worden uitgesteld/vermeden. Deze immuuntherapie willen we bijkomend versterken door ook de omgeving waarin de tumor zich bevindt, dit is het tumormicromilieu, aan te pakken. Aangezien zuurstoftekort vaak voorkomt in kanker en in verband gebracht wordt met therapieresistentie, zullen we deze negatieve invloed van zuurstoftekort in de tumor verminderen. Op die manier komen we tot een weldoordachte, drievoudige combinatietherapie. Ten slotte zullen we deze nog trachten te versterken via aanpassing van het dieet. Zodoende hopen we dat zowel de levensverwachting als de levenskwaliteit van deze glioblastoompatiënten zal toenemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Specenier Pol

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In ons land is het bij mannen de vierde meest voorkomende kanker, met 2 068 nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2013. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij het innate, aangeboren immuunsysteem geactiveerd zal worden met behulp van een doelgerichte therapie gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Omdat we het essentieel vinden om reeds vanaf de start de patiënt te betrekken bij ons onderzoek, zal het project uitgevoerd worden in zeer nauwe samenwerking met de diensten Oncologie en Pathologie, alsook de 'Fase 1 - Early Clinical Trial Unit' van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA). De sterkte van het project ligt dan ook in onze fundamentele, translationele en multidisciplinaire benadering van het thema, waarbij we ernaar streven dat de bekomen resultaten ook een directe en belangrijke meerwaarde bieden voor hoofd-halskankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In België wordt jaarlijks bij meer dan 7.000 Vlamingen colorectale kanker (CRC) of dikkedarmkanker ontdekt, wat het de derde meest voorkomende kanker in België maakt. Omdat de ziekte vaak asymptomatisch verloopt, wordt de diagnose meestal laattijdig gesteld en is het de derde meest voorkomende doodsoorzaak van kanker. In CRC bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en hun omgeving, tumor micro-omgeving genaamd, die een belangrijke rol blijkt te spelen in de metastasering van de tumoren. De tumor kan zich namelijk enkel verder ontwikkelen als de omringende cellen dit toelaten. De meest voorkomende cellen van deze tumor micro-omgeving zijn de tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs). Deze cellen zijn sterk betrokken in het tumorproces. Door de interactie van de TAFs met tumorcellen kunnen ze de groei en metastase van de tumor sterk bevorderen. Verder gaan ze als het ware een schild vormen rond de tumor, wat het effect van chemotherapie op de tumor sterk belemmert. Toch is het recent gebleken dat niet alle TAFs even kwaadaardig zijn. Tot op de dag van vandaag konden we de goede TAFs niet onderscheiden van de slechte, wat het natuurlijk zeer moeilijk maakte om de tumor micro-omgeving gericht aan te vallen. Onze onderzoeksgroep heeft zopas een groep TAFs geïdentificeerd, gekenmerkt door het voorkomen van het eiwit CD70, die een belangrijke rol spelen in het uitzaaien van de tumor en het ontsnappen van de tumor aan ons immuunsysteem, door een verhoging van het aantal regulatoire T-cellen (Tregs). Meer nog, deze CD70-positive TAFs kwamen enkel voor bij patiënten met een zeer slechte prognose. We vermoeden daarom dat het aanvallen van CD70-positieve TAFs leidt tot drie zaken: 1) Het verwijderen van het schild rond de tumorcellen; 2) Het opnieuw herkenbaar maken van de tumor voor ons immuunsysteem; 3) Het verminderen van uitzaaiingen door de tumor. Het doel van dit project is allereerst om te onderzoeken hoe we deze CD70-positieve TAFs het best kunnen aanvallen. Ten tweede gaan we het juiste behandelingsschema onderzoeken van CD70-therapie met chemotherapie die niet enkel de tumorcellen en TAFs aanvalt, maar ook tumorceldood opwekt die het immuunsysteem actief maakt. Ten derde gaan we op zoek naar interessante merkers in het bloed om de behandeling van de patiënt gemakkelijk op te volgen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Jacobs Julie
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Rolfo Christian
• Co-promotor: Smits Evelien

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NKCLK) omvat ongeveer 85% van alle longtumoren en staat wereldwijd op de eerste plaats van kankergerelateerde overlijdens. Patiënten worden vaak gediagnosticeerd met een reeds vergevorderde of gemetastaseerde ziekte, waardoor de vijfjaarsoverleving minder dan 20% bedraagt. Ondanks recente belangrijke vooruitgangen in het kankeronderzoek, blijft platina-gebaseerde combinatiechemotherapie de standaard eerstelijnsbehandeling voor de meerderheid van de patiënten met vergevorderde NKCLK. Onderzoek naar innovatieve, doelgerichte behandelingsstrategieën die componenten met een regulatorische rol in de celcylus aanvallen, is van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met longkanker te verbeteren alsook om de zware nevenwerkingen van de huidige klassieke chemotherapeutica te beperken. Polo-like kinase 1 (Plk1), een eiwit dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitotische celdeling reguleert, wordt beschouwd als een zeer interessant doelwit in dit onderzoeksdomein. Eerder onderzoek binnen het Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE) toonde overexpressie van Plk1 aan in 65% van de patiënten met NKCLK, terwijl geen of slechts een zwakke expressie waargenomen werd in normaal longweefsel. Preklinische studies toonden inderdaad reeds sterke anti-tumorale effecten van Plk1 inhibitoren aan. De resultaten van klinische studies met volasertib, de best bestudeerde Plk1-inhibitor, bleven echter beneden de verwachtingen. Stabiele ziekte bleek de beste respons in de meerderheid van de behandelde patiënten, waardoor er nog veel ruimte voor verdere optimalisatie en verbetering blijft. Op basis van voorgaande veelbelovende resultaten binnen CORE zal het voorgestelde doctoraatsproject zich richten op (i) identificatie van predictieve biomerkers voor Plk1-inhibitie; en (ii) het ontwikkelen van innovatieve combinatiestrategieën met Plk1-inhibitoren, met als uiteindelijke streefdoel een therapeutisch voordeel voor NKCLK patiënten. Eerder onderzoek binnen CORE identificeerde p53 en hypoxie als potentiële biomerkers voor respons op Plk1-inhibitie. Aangezien verder onderzoek vereist is om dit te valideren, willen we in een eerste onderzoeksluik het effect van Plk1-inhibitoren nagaan in een panel van isogene cellijnen met verschillende p53 achtergrond, dit onder zowel normoxische als hypoxische condities. In een tweede onderzoeksluik zullen we nieuwe combinatietherapieën met Plk1-inhibitoren identificeren. Aangezien recente bevindingen binnen onze onderzoeksgroep senescentie als een belangrijke uitkomst na behandeling met de volasertib aanwijzen, zullen we specifiek aandacht besteden aan de combinatie van Plk1-inhibitoren met drugs die deze senescente cellen elimineren. Senescentie werd recent beschreven als een zeer belangrijke effect van verschillende anti-mitotica, waaronder Plk1-inhibitoren, en wordt gekarakteriseerd door een terminaal groei-arrest in de kankercel. Dit wil zeggen dat de kankercel overleeft, maar niet langer actief deelt. Bijgevolg kan senescentie de waargenomen stabiele ziekte in klinische studies met Plk1-inhibitoren mogelijks verklaren. Tot op heden werden de moleculaire signaalwegen die verantwoordelijk zijn voor het overleven van senescente cellen na behandeling nog niet ontrafeld, hetgeen het voorgestelde project innovatief en uitdagend maakt. In een derde onderzoeksluik zullen we tenslotte de nieuwe combinatie van Plk1-inhibitoren met geneesmiddelen die senescente cellen elimineren evalueren in zowel in vitro als in vivo modellen van NKCLK. Als hypothese stellen we dat het anti-tumorale effect van Plk1-inhibitoren synergistisch werkt met agentia die senescente cellen uitschakelen, zodat deze innovatieve combinatiestrategie zal leiden tot een verbeterde overleving en levenskwaliteit voor patiënten met NKCLK. Bovendien worden gelijkaardige Plk1-expressielevels teruggevonden in andere tumortypes, waardoor onze combinatiebehandelingen ook voor andere kankers veelbelovend kan zijn.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Domen Andreas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze gift wordt gebruikt voor onderzoek in het Centrum voor Oncologisch Onderzoek naar nieuwe combinatiebehandelingen voor kankertypes waar de nood hoog is, alsook voor biomerkeronderzoek en inzicht in resistentiemechanismen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In ons land is het bij mannen de vierde meest voorkomende kanker, met 2 068 nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2013. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij het innate, aangeboren immuunsysteem geactiveerd zal worden met behulp van een doelgerichte therapie gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An
• Mandaathouder: Baysal Hasan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Momenteel heerst er binnen het onderzoek naar nieuwe behandelingen tegen kanker een steeds groeiende interesse in biologische agentia met een specifiek aangrijpingspunt in de cel. Het verstoren van het mitotische delingsproces vormt een belangrijke manier om tumorgroei te remmen. Het eiwit Polo-like kinase 1 (Plk1), dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitose reguleert, vormt dan ook een interessant target voor nieuwe doelgerichte kankertherapie. Op basis van onze voorgaande veelbelovende bevindingen met de Plk1-inhibitor volasertib, beoogt dit project de Plk1-signaalweg verder te ontrafelen als therapeutisch doelwit in de strijd tegen kanker. De onderzoeksfocus zal hierbij liggen op het therapeutisch potentieel van Plk1-inhibitie, met de nadruk op de impact van de hypoxische tumormicromilieu, de rol van nieuwe combinatietherapieën en de moleculaire signaalwegen betrokken bij niet-kleincellige longkanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Binnen het onderzoek naar nieuwe kankerbehandelingen heerst er een steeds groeiende interesse in biologische agentia met een specifiek aangrijpingspunt in de cel. Het verstoren van het mitotische delingsproces vormt een belangrijke manier om tumorgroei te remmen. Een zeer beloftevol target voor nieuwe doelgerichte therapie is het eiwit Polo-like kinase 1 (Plk1), dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitose reguleert. Verschillende studies hebben een verhoogde expressie van Plk1 aangetoond in verscheidene tumortypes, wat erop wijst dat Plk1 inhibitoren een therapeutisch potentieel bezitten. In voorgaande experimenten, uitgevoerd binnen CORE, werd een in vitro studie opgestart waarbij volasertib, momenteel beschouwd als de meest beloftevolle Plk1 inhibitor, onderzocht werd in een reeks van niet-kleincellige longcarcinoma cellijnen met verschillende P53 status. Volasertib vertoonde een duidelijk groei-inhiberend effect in alle geteste cellijnen. Bovendien bleek uit de resultaten dat apoptotische celdood geïnduceerd werd in P53 wild-type cellen, terwijl in P53-deficiënte cellijnen voornamelijk een celcyclusarrest t.h.v. de G2/M fase gedetecteerd werd. In het voorgestelde onderzoeksproject wordt de relatie tussen Plk1 en P53 verder onderzocht om zo te achterhalen of de TP53 status gebruikt kan worden als predictieve biomerker bij behandeling met volasertib. Hiertoe wordt het effect van Plk1 inhibitie op het mitotische spoel en verschillende P53 targets nagegaan. Daarnaast toonden eerdere resultaten van onze onderzoeksgroep aan dat kankercellen onder invoed van volasertib met grote waarschijnlijkheid senescentie induceren, een terminaal groei-arrest t.g.v. ernstige DNA-schade of cellulaire stress. Bijgevolg zal onderzocht worden of er een verband gevonden kan worden tussen cellulaire stress, de TP53 status van de tumorcellen en het optreden van senescentie. Op dit moment bestaan de meeste kankerbehandelingen uit een combinatie van chemotherapeutische agentia en/of radiotherapie en verwacht wordt dat ook Plk1 inhibitoren meer effectief zullen zijn in combinatiebehandelingen. Preliminaire data tonen aan dat volasertib sterk radiosensitiserend werkt in A549 longkankercellen. In de laatste fase van dit project zal onderzocht worden welke mechanismen aan de basis van deze radiosensitisatie liggen, waarbij nagegaan wordt of de TP53 status een invloed heeft op het effect van Plk1 inhibitie in combinatie met bestraling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Van den Bossche Jolien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Na de initiële belofte van doelgerichte therapieën in het kankeronderzoek duikt nu de problematiek van therapeutische resistentie op, een belangrijke belemmering in de verdere ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen. In dit project zal daarom specifiek aandacht besteed worden aan de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën om resistentie tegen agentia gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) te omzeilen. Meer bepaald zal ons onderzoek zich richten op intrinsieke en verworven resistentie tegen het monoclonale antilichaam cetuximab. De focus zal hierbij liggen op een zeer relevant tumortype met een slechte prognose, zijnde hoofdhalskanker van het plaveiselcel type (HNSCC). In een eerste luik van het onderzoek zal getracht worden om de moleculaire resistentiemechanismen tegen cetuximab te identificeren via het opstellen van een genetisch profiel en een "tumor kinaseprofiel". Hiertoe zullen HNSCC cellijnen gescreend worden die gevoelig versus resistent (intrinsiek of verworven) zijn voor cetuximab. De karakterisering van een signatuur kenmerkend voor cetuximabresistentie kan niet enkel leiden tot identificatie van predictieve biomerkers en een betere patiëntenselectie voor behandeling met EGFR-gerichte therapieën, tevens kunnen hierdoor nieuwe behandelingsopties aan het licht komen die de resistentie kunnen overwinnen. In een tweede luik van het onderzoeksproject zullen daarom nieuwe combinatietherapieën bestudeerd worden, specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het "tumorprofiel". Het ophelderen van het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij combinatiebehandeling met de geselecteerde inhibitoren, met aandacht voor het belang van het hypoxische micromilieu, zal zonder twijfel bijdragen tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen, met als uiteindelijke doel vooruitgang te boeken bij de behandeling van HNSCC patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) behoudt zijn positie als de meest dodelijke vorm van kanker met ongeveer 1,3 miljoen doden per jaar wereldwijd en slechts een kleine verbetering van de 5-jaarsoverleving (deze blijft onder de 20%), wijzend op de behoefte aan nieuwe therapeutische opties. Immunotherapie, waarbij het immuunsysteem van de patiënt wordt gebruikt om selectief kankercellen te elimineren, wordt beschouwd als een veelbelovende kandidaat. De resultaten van het onlangs goedgekeurde immunotherapeutische middel nivolumab onderstrepen het potentieel van immunotherapie in NSCLC, maar laten ook ruimte voor verbetering. Dit onderzoek zal zich richten op de CD70-CD27-signaalas als een interessant nieuw doelwit om de anti-tumorale immuunreacties te verbeteren in NSCLC in combinatie met lage dosis chemotherapie. CD70 is een lid van de tumornecrosefactor familie en de expressie ervan is normaal beperkt tot geactiveerde T- en B-cellen. Constitutieve expressie van CD70 door tumorcellen kan immuunontsnapping in de hand werken. Eerder hebben we constitutieve overexpressie van CD70 gedetecteerd in NSCLC tumorspecimens, ook bij patiënten waarvoor andere doelgerichte behandelingsopties ontbreken. Deze CD70 expressie kan gebruikt worden als doelwit voor CD70-gerichte antilichamen. Preliminaire gegevens laten zien dat de combinatie van anti-CD70 behandeling met lage dosis chemotherapie de cytotoxiciteit van het geneesmiddel significant verhoogt in vergelijking met de afzonderlijk behandelingsregimes. De belangrijkste doelstelling van het huidige projectvoorstel is om hierop verder te bouwen en alzo een combinatietherapie van chemotherapie met CD70-gerichte immunotherapie te ontwerpen en preklinisch te evalueren als een nieuwe optie voor de behandeling van patiënten met NSCLC.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Rolfo Christian
• Co-promotor: Van Schil Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Croes Lieselot

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Na de initiële belofte van doelgerichte therapieën in het kankeronderzoek duikt nu de problematiek van therapeutische resistentie op, een belangrijke belemmering in de verdere ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen. In het voorgestelde project zal specifiek aandacht besteed worden aan resistentie tegen agentia gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), meer bepaald intrinsieke en verworven resistentie tegen het monoclonale antilichaam cetuximab. De focus zal hierbij liggen op twee zeer relevante tumortypes met een slechte prognose, zijnde hoofdhalskanker van het plaveiselceltype (HNSCC) en colorectaalkanker (CRC). In een eerste luik van het onderzoek zal voor het eerst getracht worden om de moleculaire resistentiemechanismen tegen cetuximab te identificeren via het opstellen van een "tumor kinaseprofiel". Hiertoe zullen HNSCC en CRC cellijnen gescreend worden die gevoelig versus resistent (intrinsiek of verworven) zijn voor cetuximab. Dit gebeurt m.b.v. de zeer vernieuwende PamGene technologie, waarbij microarrays met kinase peptidesubstraten gebruikt worden, waarbij de werkelijke kinase-activiteit (eerder dan de expressie van een bepaald kinase) bestudeerd wordt. Nadien zal het in vitro verkregen kinaseprofiel kenmerkend voor intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab gevalideerd worden in patiëntenmateriaal. De karakterisering van een 'kinase-signatuur' kenmerkend voor cetuximabresistentie kan niet enkel leiden tot identificatie van predictieve biomerkers en een betere patiëntenselectie voor behandeling met EGFR-gerichte therapieën, tevens kunnen hierdoor nieuwe behandelingsopties aan het licht komen die de resistentie kunnen overwinnen. In een tweede luik van het onderzoeksproject zullen daarom nieuwe (combinatie)therapieën bestudeerd worden, specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het "tumor kinaseprofiel". Bovendien zal onderzocht worden of de innovatieve, duale inhibitoren afatinib en MEHD7945A intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab kunnen doorbreken. Het ophelderen van het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij behandeling met de geselecteerde inhibitoren, als monotherapie of in combinatie met chemo- en/of radiotherapie, met aandacht voor het belang van het hypoxische micromilieu, kan bijdragen tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen, met als uiteindelijke doel vooruitgang te boeken bij de behandeling van HNSCC en CRC patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An
• Mandaathouder: De Pauw Ines

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Mandaathouder: Croes Lieselot

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Na de initiële belofte van doelgerichte therapieën in het kankeronderzoek duikt nu de problematiek van therapeutische resistentie op, een belangrijke belemmering in de verdere ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen. In het voorgestelde project zal specifiek aandacht besteed worden aan resistentie tegen agentia gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), meer bepaald intrinsieke en verworven resistentie tegen het monoclonale antilichaam cetuximab. De focus zal hierbij liggen op twee zeer relevante tumortypes met een slechte prognose, zijnde hoofdhalskanker van het plaveiselceltype (HNSCC) en colorectaalkanker (CRC). In een eerste luik van het onderzoek zal voor het eerst getracht worden om de moleculaire resistentiemechanismen tegen cetuximab te identificeren via het opstellen van een "tumor kinaseprofiel". Hiertoe zullen HNSCC en CRC cellijnen gescreend worden die gevoelig versus resistent (intrinsiek of verworven) zijn voor cetuximab. Dit gebeurt m.b.v. de zeer vernieuwende PamGene technologie, waarbij microarrays met kinase peptidesubstraten gebruikt worden, waarbij de werkelijke kinase-activiteit (eerder dan de expressie van een bepaald kinase) bestudeerd wordt. Nadien zal het in vitro verkregen kinaseprofiel kenmerkend voor intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab gevalideerd worden in patiëntenmateriaal. De karakterisering van een 'kinase-signatuur' kenmerkend voor cetuximabresistentie kan niet enkel leiden tot identificatie van predictieve biomerkers en een betere patiëntenselectie voor behandeling met EGFR-gerichte therapieën, tevens kunnen hierdoor nieuwe behandelingsopties aan het licht komen die de resistentie kunnen overwinnen. In een tweede luik van het onderzoeksproject zullen daarom nieuwe (combinatie)therapieën bestudeerd worden, specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het "tumor kinaseprofiel". Bovendien zal onderzocht worden of de innovatieve, duale inhibitoren afatinib en MEHD7945A intrinsieke/verworven resistentie tegen cetuximab kunnen doorbreken. Het ophelderen van het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij behandeling met de geselecteerde inhibitoren, als monotherapie of in combinatie met chemo- en/of radiotherapie, met aandacht voor het belang van het hypoxische micromilieu, kan bijdragen tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde kankerbehandelingen, met als uiteindelijke doel vooruitgang te boeken bij de behandeling van HNSCC en CRC patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het project heeft als doel om een interactief antirookpakket voor scholen te ontwikkelen. Het einddoel van het project is om Vlaamse (schoolgaande) jongeren op een zeer gerichte en direct manier van het roken af te houden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Deschoolmeester Vanessa
• Co-promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van deze studie bestaat erin een grondig inzicht te verkrijgen in het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij inhibitie van het polo-like kinase 1 (Plk1) eiwit, een belangrijke regulator van de mitose. In het voorgestelde project zal specifiek aandacht besteed worden aan twee zeer relevante tumortypes met een hoge mortaliteit, zijnde het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC, non-small cell lung cancer) en het pancreascarcinoom.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Wouters An
• Mandaathouder: Van den Bossche Jolien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pancreaskanker wordt gekenmerkt door een slechte prognose en vertoont een haast onvermijdelijke mortaliteit. Het is gebleken dat het tumormicromilieu, voornamelijk het stroma rond de tumor welke tot 80% van de tumormassa kan uitmaken, de snelle voortgang van pancreaskanker zou stimuleren . Desondanks is de precieze rol van dit stroma alsook zijn bijdrage aan tumorprogressie en therapeutische weerstand nog steeds slecht begrepen bij pancreaskanker en andere solide tumoren. Dit in vitro onderzoek is erop gericht om de aanwezigheid en functionele impact van kritische componenten van het stroma, die het gedrag van pancreastumorcellen kunnen beïnvloeden, te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Deschoolmeester Vanessa
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Mandaathouder: Quix Céline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

"In dit project zal specifiek aandacht besteed worden aan twee zeer relevante tumortypes met een hoge mortaliteit, zijnde het niet-kleincellig longcarcinoom en het pancreascarcinoom. De eerste doelstelling van het project omvat een studie naar het clinicopathologische belang van Plk1 expressie als prognostische merker bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom of pancreascarcinoom. Hiertoe zal een retrospectieve studie uitgevoerd worden waarin clinicopathologische parameters voor het eerst gecorreleerd zullen worden met Plk1 genmutaties, Plk1 genamplificatie, Plk1 mRNA- en eiwitexpressie, de status van het p53 gen en het voorkomen van hypoxie en apoptotische celdood. De tweede doelstelling van het project omvat een in vitro en in vivo studie naar het therapeutisch potentieel van Plk1-inhibitie, met de nadruk op het belang van een hypoxische micromilieu en de rol van combinatietherapie. Het ophelderen van deze werkingsmechanismen heeft belangrijke potentiële toepassingen in de oncologische gezondheidszorg, met name voor het gebruik van doelgerichte moleculen, al dan niet in combinatie met chemoradiatie, als antikankertherapie."

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de UZA. UA levert aan de UZA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Limame Ridha

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de UZA. UA levert aan de UZA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baay Marc
• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project worden uPA probes welke hun werking reeds hebben aangetoond in in vitro studies verder ontwikkeld via cellulaire en in vivo studies. De innovatieve probes zijn recent aangemeld bij de interface dienst om de octrooiprocedure te starten. Een eerste stap in het valorisatieproces is het aantonen van proof of concept in een in vivo model. Het resultaat dat hieruit volgt zal toelaten om verdere financiering aan te vragen via grotere kanalen zoals Fournier-Majoie,IWT en investeerders (VC). Het uiteindelijk valorisatiedoel is de oprichti ng van een spin-off bij voorkeur binnen de termijn van 3 jaar.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: De Visscher Geofrey
• Co-promotor: Joossens Jurgen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Er zal preklinisch onderzoek uitgevoerd worden naar de werking van doelgerichte moleculen onder hypoxie of in combinatie met bestraling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is de zesde meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd. In 80-90% van HNSCC wordt de epidermale groei factor receptor (EGFR) tot overexpressie gebracht. Toch hebben anti-EGFR biotherapeutica heden slechts een beperkte klinische relevantie. In dit project wordt onderzoek verricht naar biomerkers welke respons op anti-EGFR therapie in HNSCC voorspellen. Gevoelige en resistente cellijnen worden vergeleken en potentiële biomerkers worden gevalideerd in retrospectief en prospectief verkregen patiëntenmateriaal.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Boeckx Carolien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doe! van voorliggend doctoraal onderzoeksproject is het verwerven van inzicht in de moleculaire mechanismen betrokken bij resistentie tegen endocriene therapie bij IBC. In het kader van voorliggend doctoraal onderzoek zullen moleculaire genexpressieanalysen worden uitgevoerd op monsters van ER+ borsttumoren van patienten met IBC en niet-\BC. Deze moleculaire analyse moet resulteren in de identificatie van kandidaatgenen betrokken bij de modulering van de ER-signaalweg en/of resistentie tegen endocriene behandeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Sas Leen

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VLK. UA levert aan VLK de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Doel van deze studie is om in de eerste plaats de interactie tussen de bestraling en chemotherapeutica (meer bepaald gemcitabine en pemetrexed) onder normoxische omstandigheden te bestuderen. Vervolgens wordt een goed en efficiënt model op punt te gesteld om interacties tussen chemo- en radiotherapie ook bij een verlaagde zuurstofspanning te onderzoeken. Dit hypoxische werkmodel kan dan aangewend worden voor de studie naar het radiosensitiserend effect van gemcitabine onder hypoxische condities en de rol van het celcycluseffect, inductie van apoptotische celdood, en expressie van p53 en HIF-1 eiwitten hierbij. Op deze manier wensen we bij te dragen tot het optimaliseren van de behandelingsmethoden van kankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pauwels Patrick
• Promotor: Van Marck Eric
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is 1. Onderzoek naar verschillende signaaltransductiepaden om een inzicht te krijgen in het mechanisme van radiosensitisatie bij normoxie en hypoxie en in het mechanisme van resistentie bij hypoxie; 2. Bevestiging van de betrokkenheid van proteïnen met veranderde genexpressie met behulp van western blot analyse en flowcytometrie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vermorken Jan
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Pauwels Bea

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De laatste jaren is duidelijk geworden dat solide tumoren met grote regelmaat hypoxische delen bevatten, wat kan bijdragen tot het ontstaan van resistentie of een verminderde gevoeligheid voor chemo- en radiotherapie. Bijgevolg is het zeer relevant om bij preklinisch onderzoek naar nieuwe therapieën ook het effect onder hypoxische condities te bestuderen. Een eenduidig en efficiënt in vitro hypoxiemodel is thans echter nog niet beschreven, zodat het ons zeer wenselijk lijkt om zulk model te ontwikkelen en te optimaliseren. Op die manier wordt het mogelijk om de interactie tussen chemotherapeutica (bijvoorbeeld cisplatine, gemcitabine) en radiotherapie zowel onder normoxische als onder hypoxische condities te bestuderen. Bovendien kan het in vitro hypoxiemodel tevens toegepast worden bij het onderzoek naar factoren die van belang zijn voor het radiosensitiserend mechanisme onder normoxische en hypoxische omstandigheden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Colorectaalcarcinoom (DRD) is als derde meest voorkomende vorm van kanker wereldwijd een belangrijk algemeen gezondheidsprobleem. CRC wordt veroorzaakt door genetische veranderingen die aanleiding geven tot progressief en irreversibel verlies van de normale controle van celgroei en differentiatie. Er liggen verschillende goed gedefinieerde moleculaire processen aan de basis van de transformatie van normale mucosa tot colorectaal carcinoma met een verschillende biologische aard. Langs deze meerstappenprocessen ontstaan ondermeer tumoren waarvan het moleculaire profiel gekarakteriseerd is door chromosomale veranderingen. Anderzijds kan de genomische instabiliteit zich op het nucleotidenniveau bevinden, dit ten gevolge van het falen van DNA mismatch repair (MMR) na DNA replicatie. Hierdoor ontstaat er een hypermutabele toestand gekend als microsateliet instabiliteit (MSI). Tenslotte wordt een laatste alternatieve pathway beschreven waar epigenetische veranderingen onder de vorm van promotor hypermethylatie aan de basis liggen. Ondanks de recent verworven inzichten op moleculair en etiologisch niveau is het klinische verloop bij individuele patiënten met een TNM stadium II of III op dit moment niet te voorspellen. Voor deze patiënten is er een sterke behoefte aan adjuvante therapie. Dit vergroot het belang van prognostische factoren die kunnen discrimineren tussen patiënten met een laag of een hoog risico op herval van hun ziekte na behandeling. Doel van deze studie is bijgevolg om verschillen in biologisch gedrag tussen sporadische CRC te onderzoeken en de relatie van deze verschillen met clinico-pathologische parameters vast te stellen. Op deze manier wensen we de rol van een aantal biologische factoren als potentieel prognostische merkers te onderzoeken. Met behulp van geschikte merkers kan dan een patiënten een meer gerichte adjuvante therapei worden aangeboden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vermorken Jan
• Co-promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Omwille van veelbelovende klinische resultaten en belangstelling voor in vitro onderzoek naar combinaties van chemotherapie en radiotherapie, zal een efficiënt in vitro hypoxiemodel opgezet worden voor het bestuderen van interacties tussen chemotherapie en radiotherapie onder hypoxische condities. Dit model zal toegepast worden om interacties onder normoxische en hypoxische condities te bestuderen en om het radiosensitiserend mechanisme te ontrafelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Bea
• Co-promotor: Vermorken Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan
• Mandaathouder: Simoens Cindy

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De combinatie chemo- en radiotherapie is een veelbelovende behandeling van kanker. De combinatie resulteert vaak in een toename van apoptose. In deze in vitro studie wordt het moleculair mechanisme dat leidt tot een toegenomen inductie van apoptose bij radiosensitisatie bepaald. Kennis van deze apoptose pathway kan leiden tot een efficiëntere opzet van in vivo of klinische studies met het oog op een verbeterde combinatietherapie in de kliniek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Pauwels Bea

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De laatste jaren is duidelijk geworden dat solide tumoren met grote regelmaat hypoxische delen bevatten, wat kan bijdragen tot het ontstaan van resistentie of een verminderde gevoeligheid voor chemo- en radiotherapie. Bijgevolg is het zeer relevant om bij preklinisch onderzoek naar nieuwe therapieën ook het effect onder hypoxische condities te bestuderen. Een eenduidig en efficiënt in vitro hypoxiemodel is thans echter nog niet beschreven, zodat het ons zeer wenselijk lijkt om zulk model te ontwikkelen en te optimaliseren. Op die manier wordt het mogelijk om de interactie tussen chemotherapeutica (bijvoorbeeld cisplatine, gemcitabine) en radiotherapie zowel onder normoxische als onder hypoxische condities te bestuderen. Bovendien kan het in vitro hypoxiemodel tevens toegepast worden bij het onderzoek naar factoren die van belang zijn voor het radiosensitiserend mechanisme onder normoxische en hypoxische omstandigheden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Doelstellingen van dit onderzoek: 1. Het bestuderen van het effect van gemcitabine en/of radiotherapie op de werking van het celcyclus checkpointmechanisme bestuderen om het moleculair mechanisme waardoor celcyclusarrest geïnduceerd wordt beter te begrijpen. 2. Het ophelderen van de weg waarlangs apoptose plaatsvindt: nagaan of de toegenomen apoptose na gemcitabine en/of radiotherapie tot stand komt via de mitochondriale of de receptor-gemedieerde weg. 3. Het bestuderen van de invloed van gemcitabine op het herstel van stralingsgeïnduceerde DNA schade als mogelijk mechanisme voor de radiosensitisatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vermorken Jan
• Co-promotor: Lardon Filip
• Mandaathouder: Pauwels Bea

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Momenteel is er veel belangstelling voor onderzoek naar de interactie tussen chemo- en radiotherapie om de klinische toepassing ervan te optimaliseren. Gemcitabine is een nucleoside analoog met radiosensitiserende eigenschappen. In dit project zullen de moleculaire mechanismen van dit radioversterkend effect bestudeerd worden. Het radiosensitiserend effect is gecorreleerd met het celcycluseffect van gemcitabine. Daarom zal de rol van het checkpoint mechanisme bij dit radiosensitiserend effect bestudeerd worden. In een tweede fase zal worden nagegaan of de toegnomen apoptose na gemcitabine en/of radiotherapie tot stand komt via de mitochondriale of de receptor-gemedieerde weg. In het derde deel van de studie zal de invloed van gemcitabine op het herstel van stralingsgeïnduceerde DNA schade als mogelijk mechanisme van radiosensitisatie bestudeerd worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan
• Mandaathouder: Pauwels Bea

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De laatste jaren is duidelijk geworden dat solide tumoren met grote regelmaat hypoxische delen bevatten, wat kan bijdragen tot het ontstaan van resistentie of een verminderde gevoeligheid voor chemo- en radiotherapie. Bijgevolg is het zeer relevant om bij preklinisch onderzoek naar nieuwe therapieën ook het effect onder hypoxische condities te bestuderen. Een eenduidig en efficiënt in vitro hypoxiemodel is thans echter nog niet beschreven, zodat het ons zeer wenselijk lijkt om zulk model te ontwikkelen en te optimaliseren. Op die manier wordt het mogelijk om de interactie tussen chemotherapeutica (bijvoorbeeld cisplatine, gemcitabine) en radiotherapie zowel onder normoxische als onder hypoxische condities te bestuderen. Bovendien kan het in vitro hypoxiemodel tevens toegepast worden bij het onderzoek naar factoren die van belang zijn voor het radiosensitiserend mechanisme onder normoxische en hypoxische omstandigheden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Vermorken Jan
• Mandaathouder: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Behandeling met bepaalde cytostatica kan leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor radiotherapie. Met name gemcitabine is een cytostaticum met een zeer sterk radiosensitiserend effect. In dit project zal worden onderzocht of dit radiosensitiserend effect veroorzaakt zou kunnen worden door een verminderd herstel van de stralingsgeïnduceerde subletale DNA schade. Indien dit wordt bevestigd zal verder onderzocht worden welk DNA repair mechanisme door gemcitabine wordt beïnvloed.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met het oog op de ontwikkeling van een kankervaccin, zullen humane dendritische cellen (DC) afkomstig van kankerpatiënten worden gekweekt vanuit perifere bloedmonocyten. Het hoofddoel van dit project bestaat erin om een transfer van tumorantigenen van autologe tumorcellen naar DC te bewerkstelligen d.m.v. transfectie met mRNA coderend voor één bepaald antigeen of met totaal tumor mRNA, of d.m.v. toevoegen van apoptotische/necrotische tumorcellen. Deze met tumorantigenen opgeladen DC zullen vervolgens gebruikt worden voor de generatie van tumorspecifieke autologe cytotoxische T-cellen. Initieel zal worden gewerkt met DC afkomstig van cervixcarcinoma patiënten met het oog op tumorvaccinatie tegen gedefinieerde tumorantigenen (bv. humaan papillomavirus E7 antigeen). In een latere fase zal worden overgegaan tot het laden van DC met ongefractioneerd autoloog tumormateriaal (totaal tumor mRNA, apoptotische cellen), wanneer er geen voorkennis is van tumorspecifieke tumorantigenen. Voor deze strategie zal worden gewerkt met tumormateriaal afkomstig van lymfoompatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Van Bockstaele Dirk
• Co-promotor: Vermorken Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Humane dendritische cellen (DC), opgekweekt en gemodificeerd met tumorantigenen zullen gebruikt worden voor de inductie van tumorspecifieke autologe cytotoxische T-cellen in vitro, met het oog op de ontwikkeling van een antikanker immunotherapiemodel. De DC zullen getransfecteerd worden met cDNA of mRNA om zo tumorgeassociëerde genproducten tot expressie te brengen of zullen opgeladen worden met het volledige spectrum van tumorcellen (tumorextracten, cellysaten of totaal RNA). In eerste instantie zullen verschillende manieren om de DC te modificeren bestudeerd worden in een melanoma tumormodel. Vervolgens zal deze informatie gebruikt worden om een DC-gebaseerd in vitro immunotherapie protocol te ontwikkelen voor colon- en cervixcarcinoma.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Berneman Zwi

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De studie naar de functie en dysfunctie van specifieke cellen binnen een gegeven weefsel vergt veelal het voorafgaand viabel isoleren van deze cellen uit -soms- een overmaat aan niet gewenste andere (begeleidende) cellen of celpopulaties. Hiervoor zijn een aantal fysische celseparatietechnieken voorhanden zoals scheidingen op basis van verschillen in densiteit, adhesiekarakteristieken, immunoaffiniteit etc... Enkel de flow cytometrische sorteertechniek laat echter toe om simultaan verschillende (tot 4) populaties op basis van verschillende -tegelijkertijd geëvalueerde- parameters (grootte, interne complexiteit, DNA-inhoud, aan- of afwezigheid van tot 4 verschillende membraan of intracellulaire antigenen...) af te zonderen. Deze multiparameter aanpak is in vele gevallen de enige methode die toelaat een gegeven celpopulatie af te zonderen en/of te bestuderen: de hematopoietische primitieve progenitorcel die door multipele merking kan gedefinieerd worden, niercelsubpopulaties, celsubpopulaties die zich celkinetisch verschillend gedragen, maligne versus normale cellen etc... Voor de vier aanvragende groepen is het gebruik en de beschikbaarheid van een celsorter een noodzakelijk gegeven om hun respectieve relevante celpopulaties te bestuderen. Sinds 1990 hebben drie van de vier groepen hierin een belangrijke expertise opgebouwd, dank zij de gezamenlijke aanschaf van een FACStarPlus cel sorter (deels gefinancierd door Kom op tegen Kanker project "Selectie van DNA-aneuploide en antilichaam gemerkte tumorcellen uit tumoraal weefsel", NFWO, dienstjaar 1989 / eindverslag dd. 20/1/92 naar NFWO) en heeft geleid tot talrijke publicaties en verschillende doctoraten. Om de continuiteit van- en nieuwe richtingen binnen hun onderzoek te garanderen dringt -na 8 jaar druk gebruik- de aanschaf van een nieuw generatie apparaat zich op. Het oude toestel is door het groeiend aantal gebruikers en toepassingen maximaal belast. Uitgebreidere simultaanlabelingen en sorteringen zijn nodig om efficiënter het soms schaarse startcelmateriaal te benutten. Dit kan enkel gebeuren met behulp van nieuwe generatie sorters die snelheden halen tot >30,000 cellen/seconde (tegenover 3,000 cellen/seconde op het oude apparaat). Op sommige nieuwe apparaten zijn voorzieningen ingebouwd die bescherming bieden tegen aërosol vorming waardoor werk met potentieel gevaarlijk (infectueus) materiaal tot de mogelijkheden behoort (tropisch instituut / HIV+ stalen). De laserconfiguratie van het oude systeem voldoet niet meer (luchtgekoelde lasers, waarvan één reeds lang defect) en de opslagcapaciteit en compatibiliteit van het bestaande computersysteem blijft ver onder wat nodig is binnen een multi-gebruiker en interdisciplinaire context.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Bockstaele Dirk
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: De Broe Marc
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Uit (pre)klinisch onderzoek is gebleken dat het cytoprotectieve middel amifostine in staat is selectief normale weefsels te beschermen tegen chemo- en radiotherapie zonder de antitumor werking te verminderen. Om het werkingsmechanisme van amifostine nader te onderzoeken en de toepassing te optimaliseren wordt in vitro onderzoek gedaan naar de combinatie van amifostine met chemo- en radiotherapie in normale en (gevoelige en resistente) tumorcellen. Hierbij zullen diverse aspecten aan bod komen, t.w. cytotoxiciteit, farmacodynamiek (met name interacties op DNA niveau) en farmacokinetiek. Ook nieuwe celdodende middelen zullen onderzocht worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Peetermans Marc
• Mandaathouder: Lardon Filip

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject