Onderzoek Frank Kooy

Abstract

Autismespectrumstoornissen (ASD) komen voor bij ongeveer 1% van de menselijke bevolking en vertonen een brede waaier aan symptomen, waaronder beperkingen in sociale communicatie, verminderde intellectuele capaciteiten en angstig en repetitief gedrag. Tot op heden is ADNP een van de meest voorkomende genen geassocieerd met ASD (~0,2% van alle ASD-gevallen). Verkorte ADNP-eiwit mutanten veroorzaken een autosomaal dominante autismespectrumstoornis, bekend als het Helsmoortel-Van der Aa syndroom (HVDAS), met sterk variabele klinische kenmerken zoals intellectuele beperking, dysmorfische gelaatstrekken, angstig gedrag en afwijkingen in meerdere orgaansystemen. Bovendien kampen HVDAS patiënten dikwijls met bijkomende aandoeningen, waaronder een verhoogde gevoeligheid voor ontstekingen of gastro-intestinale klachten. Om te begrijpen hoe Adnp-verkortingen dit brede spectrum van klinische ASD-manifestaties teweegbrengen, werd een nieuw genetisch frameshift-mutatie Adnpmut muismodel ontwikkeld in het labo, waarvan de neurologische ASD-kenmerken sterk overeenkomen met waarnemingen bij HVDAS- patiënten. Op basis van preliminaire resultaten bekomen in dit Adnpmut muismodel, vermoeden we dat Adnp-truncatie-mutaties verantwoordelijk zijn voor epigenetische DNA-chromatine schade die inflammasoomreacties activeert die resulteren in hersenontsteking en toename van ASD-symptomen. Gezien de hoge prevalentie van gastro-intestinale problemen bij HVDAS-patiënten met ASD en de mogelijke rol van darm-hersen-ontstekingsreacties bij neurologische aandoeningen, verwachten we dat darmontstekingen de ernst van ASD-symptomen bij Adnpmut muizen doen toenemen. Deze hypothese zal verder worden uitgetest in Adnpmut muizen na opwekken van een darminfectie. Specifiek zullen we 1) De bijdrage van neuro-inflammatie bepalen bij ADNP-ASD-pathologie kenmerken 2) De bijdrage van Aim2-inflammasoom activatiemechanismen bepalen bij ADNP-ASD-pathologie kenmerken 3) De bijdrage van epigenetische DNA chromatine schade bepalen bij ontregeling van Aim2-inflammasoom-activatie bij ADNP-ASD-pathologieën 4) Virale en peptide-gebaseerde therapeutica evalueren om darm-hersen ontstekingreacties te verlichten en ADNP-ASD-symptomen te verbeteren. Ontrafelen hoe gastro-intestinale infecties leiden tot epigenetische DNA-schade en hersenontstekingsreacties die ASD-symptomen kunnen verergeren, zal aanzienlijk bijdragen aan het doorgronden van mogelijke oorzaken voor de sterk variabele ASD gedragskenmerken bij HVDAS-patiënten. Vanuit maatschappelijk oogpunt kan dergelijk proof-of-concept nieuwe inzichten bieden voor clinici evenals voor patiënten die zelf ASD-symptomen willen voorkomen of behandelen via therapeutische behandeling van darm-hersen-ontstekingsreacties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Pasciuto Emanuela
• Co-promotor: Wullaert Andy

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het ontwikkelen van effectieve therapieën voor zeldzame neurologische ontwikkelingsstoornissen blijft één van de grootste uitdagingen binnen de moleculaire geneeskunde. Hoewel vooruitgang in next-generation sequencing-technologieën in het afgelopen decennium hebben geleid tot de ontdekking van honderden nieuwe genetische syndromen, blijft de ontwikkeling van gepersonaliseerde therapieën achter. Elk syndroom is individueel zeldzaam, maar collectief zijn meer dan 300 miljoen mensen op aarde aangedaan. Iedere aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in verschillende genen en elk gen verstoort meerdere cellulaire pathways. Dit illustreert de complexiteit van de ontwikkeling van therapieën: immers voor ieder ziektebeeld moet een overweldigende hoeveelheid gegevens geanalyseerd worden om tot een doeltreffende therapie te komen. Het mag dan ook geen verrassing zijn dat de huidige behandelingen en therapieën slechts zeer beperkt succesvol zijn. Honderden miljoenen individuen op de aarde hebben dus geen toegang tot een rationele therapie voor hun ziektebeeld. De snelle opkomst van AI-technologieën heeft echter de potentie om dit landschap te transformeren. Door AI-gestuurde algoritmen kunnen enorme biomedische datasets steeds beter worden doorgenomen, wat leidt tot de versnelde ontdekking van kandidaat medicijnen voor zeldzame ziekten. Veel startups maken al gebruik van dit potentieel, waardoor er een overvloed aan drugs wordt geprioriteerd voor preklinische evaluatie. Deze toename in kandidaat-therapieën heeft echter de bottleneck verschoven van medicijnontdekking naar preklinische testen. Traditionele muistesten zijn arbeidsintensief, duur, en tijdrovend, wat de noodzaak onderstreept voor een gestandaardiseerd, schaalbaar, en efficiënt platform om te voldoen aan de groeiende vraag naar preklinische screening. Wij stellen hier de ontwikkeling en commercialisering van ons Live Mouse Tracker (LMT) platform voor, een baanbrekend systeem dat is ontworpen om aan deze kritieke behoefte te voldoen. Het LMT-systeem automatiseert gedragsanalyse en is in staat om tot 39 verschillende gedragingen te volgen bij groepen muizen over periodes van 24 uur. Deze high-throughput capaciteit biedt een snelle en uitgebreide beoordeling van de effectiviteit van medicijnen in preklinische modellen. Onze initiële validatie zal zich richten op het fragiele X-syndroom, een veel bestudeerde neurologische ontwikkelingsstoornis waarvoor momenteel geen effectieve behandeling bestaat. Door medicijnen te evalueren die meerdere getroffen routes tegelijkertijd aanpakken, streven wij ernaar een nieuwe benadering van preklinische screening voor zeldzame ziekten te pionieren. Tijdens dit project zullen we de robuustheid van het LMT-platform valideren en het uitbreiden naar een volledig geïntegreerde service, en verkennen we samenwerking met andere partners binnen de UA om uitgebreide en multidimensionale preklinische screeningsmethoden aan te bieden. Dit service platform heeft het potentieel om de preklinische screening te versnellen, zodat door AI gegenereerde kandidaat-medicijnen snel en betrouwbaar kunnen worden beoordeeld, wat het traject van laboratorium naar kliniek versnelt. Met dit initiatief willen we de kloof tussen medicijnontdekking en therapeutische toepassing overbruggen, waardoor miljoenen patiënten met zeldzame neurologische aandoeningen hoop wordt geboden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bittremieux Wout
• Co-promotor: Annear Dale
• Co-promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

• ADReM Data Lab (ADReM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

CGG STRs zijn stukken laag-complex, repetitief DNA die onstabiel overerven. Hoewel wij weten dat een aantal CGG-STR's betrokken zijn bij humane ontwikkelingsstoornissen, veronderstellen we hier dat de hoeveelheid ontwikkelingsstoornissen, die het gevolg is van dynamische mutaties in CGG-STR's momenteel schromelijk wordt onderschat. Met behulp van de nieuwste genotyperings-algoritmen wil ik voor het eerst alle humane CGG-STR's catalogiseren gebruik makende van de T2T-sequentie. Om ook CGG-STR die niet in de T2T sequentie voorkomen op te sporen, zal ik ook een algoritme ontwikkelen dat CGG-STR definieert aan de hand van indel-variant verschillen tussen individuen. Met behulp van deze catalogus zullen we dan de grootte van en variaties binnen de CGG-STR bepalen zowel in controle als in patiënten populaties. Zodra de STR-uitbreidingsdoelen zijn geïdentificeerd, zal een groep NDD-trio's experimenteel worden onderzocht door middel van long-read sequencing, wat als toegevoegde waarde zowel een nauwkeurigere schatting van de lengte van de CGG-herhalingen geeft als informatie over de epigenetische status in het genoom. In dit project zal ik de epigenetische veranderingen geassocieerd met de CGG-expansies definiëren. Daarnaast zullen we de biologische en functionele rol van CGG STRs onderzoeken door de lengte van deze CGG-herhalingen in bloed te vergelijken met die in verspillende hersenweefsels. Deze gegevens zullen gekoppeld worden aan het transcriptoom van deze regio's.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: Annear Dale

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Weerbaarheid tegen stress (veerkracht) is belangrijk omdat het dagelijkse leven in gezinnen continu vereist dat men zich aanpast aan verandering en uitdagingen. Het beschermt tegen de ontwikkeling van psychopathologie. Dit project bestudeert de overdracht van veerkracht in triades (tussen moeders, vaders, en kinderen; 500 families met kinderen van 10 - 12 jaar) om biologische en gedragsmatige dynamieken en factoren te identificeren die bijdragen tot die overdracht. We testen de assumptie dat de overdracht van veerkracht een dynamisch proces is waarbij alle familieleden een wederzijdse invloed hebben op elkaars capaciteit om te herstellen van stress. We voorspellen dat de overdracht van veerkracht gelinkt is aan de (epi)genetische en endocrinologische profielen van familieleden en het familie klimaat. Verder willen we onderzoeken of overdracht van veerkracht linkt aan de biologische en gedragsmatige synchronie tussen de familieleden. Dit is de spontane afstemming tussen het sociale gedrag van ouders en kinderen, tussen hun fysiologische reacties, en tussen het gedrag van de ene en de fysiologische reactie van de andere tijdens blootstelling aan stress. Het bestuderen van deze synchronie in de context van de overdracht van veerkracht is zeer innovatief. Het kan leiden tot wetenschappelijke doorbraken, ons begrip van veerkracht doen toenemen, en inzicht geven in de strategieën die nodig zijn om de veerkracht van families tijdens stress te versterken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Precisiegeneeskunde staat voor het precies afstemmen van een medische behandeling op basis van het genetisch profiel, levensstijl en omgeving van een patiënt. Het maakt gebruik van technologieën die de artsen de mogelijkheid geven om op een meer accurate manier te voorspellen welke behandeling en preventiestrategie voor een bepaalde aandoening werkzaam zal zijn in welke subgroep van patiënten. De voornaamste drijfveren voor de evolutie naar precisiegeneeskunde zijn de technologische vooruitgang, zoals de nieuwe generatie sequencingtechnologie in genomica, de toenemende beschikbaarheid aan gezondheidsdata en de groei in datawetenschappen en kunstmatige intelligentie. In deze domeinen zullen 6 sterke onderzoeksteams van de UAntwerpen de krachten bundelen om hun onderzoek te vertalen in een technologieplatform voor precisiegeneeskunde (PreMeT) dat aangeboden kan worden aan de industrie, hospitalen, onderzoeksinstituten en onze samenleving. De missie van PreMeT is om precisiegeneeskunde mogelijk te maken via een geïntegreerde aanpak bestaande uit genomica en 'big data analytics'.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Bittremieux Wout
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Meester Josephina
• Co-promotor: Meysman Pieter
• Co-promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Hul Wim
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Bosschaerts Tom
• Mandaathouder: Gauglitz Julia

Onderzoeksgroep(en)

• ADReM Data Lab (ADReM)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dynamische mutaties zijn repetitieve DNA-sequenties die onstabiel overerven van ouders naar kinderen. Deze unieke veranderingen vormen een belangrijke oorzaak van een aantal vormen van de verstandelijke beperking en autisme. In dit project presenteren beargumenteren we dat het aantal van een specifieke klasse van dynamische mutaties, de CGG-herhalingen, ernstig wordt onderschat. Met behulp van de nieuwste algoritmen zullen we alle herhalingen in het genoom catalogiseren en annoteren welke de eigenschappen hebben om te kunnen expanderen. In een groot patiënten cohort zullen we zoeken naar exreem lange CGG-herhalingen . Deze verlengingen worden experimenteel gevalideerd. Tot nu toe zijn de epigenetische veranderingen die gepaard gaan met dynamische mutaties gepresenteerd als een alles of niets effect. In deze aanvraag gaan we epigentische veranderingen definiëren in functie van volledige scala van lengtes van de CGG-herhalingen op verschillende loci in het menselijk genoom. Daarnaast zullen we een nieuwe dynamische mutatie definiëren door een cellulair model te creëren en deze te onderwerpen aan cellen en transcriptomische en neuronale netwerkanalyse. Samenvattend zal ons project onze inzichten vergroten in de rol die CGG-herhalingen spelen in het menselijk genoom en bij neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

GENOMED is een interfacultair Excellentieconsortium aan de Universiteit Antwerpen, bestaande uit vier onderzoeksgroepen. Het hoofddoel van GENOMED is om genetisch onderzoek in de biomedische wetenschappen naar een hoger niveau te tillen door gebruik te maken van state-of-the-art technologieën zoals Next generation sequencing (NGS), geïnduceerde pluripotente stamcellen en gene editing (CRISPR/Cas). De laatste jaren heeft GENOMED vooral ingezet op exoomsequenering, wat resulteerde in de identificatie van verscheidene nieuwe ziekte-veroorzakende genen. De overstap naar genoomsequenering zal echter essentieel zijn voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde geneeskunde. Met het toekomstig onderzoek wil GENOMED zich toespitsen op twee uitdagingen: ten eerste, de ontwikkeling van technologieën die ons in staat stellen om de biologische betekenis te achterhalen van zowel coderende als niet-coderende variaties in het humane genoom, en ten tweede, het gebruik van deze nieuwe genetische inzichten voor een betere diagnose en behandeling. Op dit moment is het grootste probleem met NGS de moeilijkheid om onderscheid te maken tussen ziekte-veroorzakende mutaties en onschuldige variaties. De studie van de functionele consequenties van deze variaties zijn niet enkel cruciaal voor het begrijpen van de biologische basis van deze aandoeningen, maar ook nodig voor de stap naar gepersonaliseerde geneeskunde. Er is nood aan robuuste en efficiënte modelsystemen om de functionele gevolgen van deze variaties te achterhalen door gebruik te maken van in vitro celsystemen (voornamelijk iPSC) en/of proefdiermodellen (muis en zebravis) representatief voor de bestudeerde humane aandoeningen. Om de tweede uitdaging aan te gaan, zal het consortium met clinici en de industrie samenwerken om de genetische kennis te gebruiken voor de ontwikkeling en identificatie van biomerkers alsook om nieuwe genetische inzichten te vertalen naar innovatieve therapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Hul Wim

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het herbestemmen van medicijnen kan leiden tot een effectievere behandeling van de symptomen van het Fragile X-syndroom of eigenlijk van elke neurologische aandoening. Een dergelijke benadering staat echter voor de uitdaging om meerdere medicijnen te moeten testen, in verschillende concentraties elk. Dit is een tijdrovend en kostbaar process voor de huidige benadering, waarbij preklinische tests meestal worden uitgevoerd met behulp van grote muizentestbatterijen voor gedrag in combinatie met ex-vivo elektrofysiologische metingen. In dit project stellen we voor om een ​​zeer veelzijdig en innovatief platform voor het screenen van geneesmiddelen voor het Fragile X-syndroom te ontwikkelen met behulp van een combinatie van live mouse tracker (LMT) en multi-elektrode array (MEA). Standaard gedragstestbatterijen worden vervangen door een enkele LMT-opname. Deze tracker is in staat om tot 35 verschillende gedragingen van groepen van maximaal vier muizen te ontleden uit een enkele 24-uurs opname, wat een krachtig eerste inzicht geeft in de effectiviteit van een medicijn. Daarnaast zullen gekweekte primaire neuronen gebruikt worden voor elektrofysiologische opnames van neuronale netwerken op de MEA. Medicijnen kunnen dagelijks worden toegevoegd en de effecten daarvan kunnne eenvoudig worden geregistreerd. Door LMT en MEA te combineren, streven we naar een gebruiksklaar, innovatief en efficiënt platform voor het screenen van geneesmiddelen voor de preklinische validatie van nieuwe verbindingen en/of hergebruikte geneesmiddelen voor het Fragiele X-syndroom, een primair voorbeeld van een neurologische aandoening voor translationele geneeskunde.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het fragiele X-syndroom (FXS) is de meest voorkomende erfelijke oorzaak van verstandelijke beperking en autisme. De basis van FXS is een abnormale expansie en daaruit voortvloeiende hypermethylering van een CGG-trinucleotide herhaling in het promotorgebied van het fragiele X mentale retardatie 1 (FMR1) gen, wat leidt tot transcriptionele silencing en afwezigheid van het fragiel X mentale retardatie-eiwit (FMRP). De huidige behandeling is symptomatisch en er zijn nog geen specifieke medicijnen beschikbaar. Er zijn verschillende diermodellen ontwikkeld om FXS te bestuderen, waarvan de Fmr1 knock-out (KO) muis de meest gebruikte is. In de afgelopen decennia hebben meerdere onderzoeken een belangrijke rol van FMRP in meerdere cellulaire routes aangetoond, en verschillende potentiële therapieën toonden werkzaamheid aan en hielpen symptomen te verminderen in voornamelijk het Fmr1 KO-muismodel. Helaas werden de successen van de preklinische evaluaties zelden geëvenaard in klinische onderzoeken. Echter zijn er alleen therapieën gestart met geneesmiddelen die gericht zijn op individuele aangedane pathways. Deze oversimplificatie door zich slechts op één pathway tegelijk te richten, suggereert dat het gebruik van een combinatietherapie, die zich tegelijkertijd richt op meerdere aangedane pathways, een veelbelovende nieuwe strategie is bij het ontdekken van geneesmiddelen voor FXS. Een dergelijke benadering staat voor de uitdaging om meerdere geneesmiddelen te testen, waarschijnlijk in verschillende concentraties elk. De meeste onderzoeken toonden verbetering aan van symptomen op basis van een reeks gedragstesten en elektrofysiologische opnames die van laboratorium tot laboratorium verschillen. Deze huidige aanpak is arbeidsintensief, tijdrovend en kostbaar, en daarom niet geschikt om te screenen voor meerdere geneesmiddelen en laat staan combinatietherapieën, waarbij zoals gezegd meerdere geneesmiddelen in meerdere doseringen moeten worden gecombineerd. Daarom hebben we een gestandaardiseerde methode ontwikkeld om de effectiviteit van verschillende medicijnen te meten in een uniform en veelzijdig screeningsprotocol. Voor elektrofysiologische metingen hebben we het multi-elektrode array (MEA) systeem geselecteerd, dat kan worden gebruikt om de effecten van Fmr1 deletie op de elektrofysiologie en het functioneren van het neurale netwerk te bepalen. Voor de gedragsanalyse gebruiken we 24-uurs opnames van de Live Mouse Tracker (LMT). Dit systeem is in staat om tot 35 verschillende (sociale) gedragingen van maximaal vier muizen te detecteren uit een enkele opname van 24 uur, en geeft een eerste indicatie van de effectiviteit van een medicijn. Door de MEA en LMT te combineren, hebben we een veelzijdig, innovatief en efficiënt platform voor geneesmiddelenscreening voor het fragiele X-syndroom ontwikkeld. Bovendien is dit platform het eerste universele systeem dat de potentie heeft om meerdere medicijnen onder identieke omstandigheden in één (zelfde) laboratorium te testen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit is een gift die toegekend werd ons werk aan het Helsmoortel Van der Aa syndroom uit te bouwen. Het is onder andere gebruikt om de Neurodevelopmental disorders conference van september 2022 mogelijk te maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project voorziet een upgrade van de huidige elektrofysiologie technologieën aan de Universiteit Antwerpen door de aankoop van een state-of-the-art Multi-Electrode Array (MEA) platform. Patch-clamping is de huidige gouden standaard voor de studie van de elektrofysiologie van exciteerbare cellen maar is een uiterst arbeidsintensieve en invasieve techniek, die slechts korte termijn metingen van individuele cellen toelaat. MEAs daarentegen voorzien high-throughput, niet-invasieve, longitudinale metingen van functionele cel-netwerken zonder verstoring van belangrijke cel-cel contacten en onderzoeken dus een fysiologisch meer relevant model. Bovendien laat het multiwell aspect toe dat er verschillende celculturen onder verschillende condities onderzocht kunnen worden. Dit geeft ook de opportuniteit om "drug library" screeningen uit te voeren. Gebaseerd op deze voordelen, zijn MEA platformen uitermate geschikt voor de pathomechanistische studie van neurologische en cardiovasculaire aandoeningen door middel van specifieke assays voor het bestuderen van (1) cardiale activiteit: meting van veld- en actiepotentialen van (iPSC-)hartspiercellen voor studie van de vorm, conductie en aritmie; (2) neuronale activiteit met belangrijke parameters: actiepotentiaal activiteitsgraad, synchroniciteit als maat voor synaps-sterkte, oscillatie voor karakterisatie van de neuronale organisatie; (3) (iPSC)-vasculaire gladde spier contractiliteit op basis van impedantie-veranderingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Labro Alain
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Rademakers Rosa
• Co-promotor: Snyders Dirk
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Weckhuysen Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn aandoeningen waarbij het leervermogen vaak aangetast is. Aangezien genetische defecten in verschillende genen reeds gelinkt zijn aan neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn diagnose en behandeling moeilijk. Er is echter steeds meer bewijs dat verschillende neurologische ontwikkelingsstoornissen defecten hebben in een gemeenschappelijk biologisch proces. Zo werd er bijvoorbeeld een aanrijking gezien van genen die betrokken zijn bij chromatine 'remodelling'. Aandoeningen die veroorzaakt worden door mutaties in genen die chromatine 'remodelling' reguleren, worden chromatinopathieën genoemd. In dit project willen we vijf verschillende chromatinopathieën bestuderen: Kabuki, Kleefstra, Gabriele-de Vries, Helsmoortel-Van der Aa en een vorm van autisme, respectievelijk veroorzaakt door mutaties in KMT2D, EHMT1, YY1, ADNP en CHD8. Er werd voor deze vijf aandoeningen gekozen aangezien ze betrokken zijn in gemeenschappelijke biologische processen en ze overlappende klinische kenmerken hebben. We veronderstellen dan ook dat mutaties in deze vijf genen aanleiding geven tot zowel unieke als gemeenschappelijke effecten op gen transcriptie en translatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert
• Mandaathouder: Van Rossem Kirsten

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks het snel stijgende aantal identificaties van ziektegenen betrokken bij neurologische aandoeningen zoals een verstandelijke beperking, autisme of schizofrenie, is ons begrip van de pathogeniteitsmechanismen van deze aandoeningen beperkt. Wij zijn een bestaand, gevestigd en productief ERA-NET-neuronconsortium. In ons netwerk bestudeerden we mutaties in ADNP, oorspronkelijk geïdentificeerd als een gen dat betrokken is bij het Helsmoortel- Van der Aa syndroom, een syndromale vorm van autisme, met behulp van een reeks ontwikkelde cellulaire en diermodellen en hulpmiddelen. Onze resultaten tot nu toe lieten een veel breder klinisch fenotype aangaven dan vooraf bekend en koppelen ADNP aan vele dimensies van de epigenetische regulatie. In dit project stellen we nu voor om de betrokkenheid van het epigenoom bij de fenotypische presentatie van psychische stoornissen te onderzoeken uitgaande van ADNP als een model. Ons werk bouwt voort gebaseerd op de materialen die we reeds genereerden, inclusief unieke cellulaire en specifiek voor dit project gecreëerde diermodellen van de aandoening. Het werkplan bestaat uit zes werkpakketten, waaronder ziektekarakterisering bij patiënten en diermodellen, transcriptomics en epigenomics, functionele analyse, mozaïekanalyse, gegevensintegratie en preklinische drugstests. Deze resultaten zullen een volledige karakterisering mogelijk maken van de gevolgen van de ADNP-mutatie die gekoppeld kunnen worden aan de specifieke aspecten van de ziekten veroorzaakt door ADNP-mutaties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met dit werk willen we onze hypothese dat CGG-repeat expansies in het genoom een percentage van de genetische oorzaken van patiënten met een verstandelijke handicap kunnen verklaren staven. Stoornissen die worden veroorzaakt door CGG-repeat expansies worden op dit moment niet gedetecteerd door middel van de sequentie-analyse routinematig gebruikt in de diagnostiek vanwege de inherente beperkingen van de hiervoor gebruikte technieken. Het is echter bekend dat CGG-repeat expansies aan de grondslag liggen van het fragiele X-syndroom, de meest voorkomende oorzaak van de verstandelijke beperking. In dit voorstel willen we onderzoeken of er niet veel CGG-repeats in het genoom voorkomen, die mogelijk aan tot nu toe nog onbekende vormen van de verstandelijke beperking ten grondslag kunnen liggen. In dit voorstel willen we specifiek zoeken naar nieuwe CGG-repeat ziektebeelden in een populatie van nog niet gediagnosticeerde patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurodevelopmental disorders (NDD's) vertegenwoordigen een grote en heterogene groep zeldzame aandoeningen. Individuele soorten NDD's met een bekende genetische etiologie zijn meestal zeldzaam, vanwege het zeer hoge aantal individuele genen die voor dergelijke aandoeningen verantwoordelijk zijn, maar hun totale maatschappelijke impact is dramatisch. Onder de veroorzakende genen zijn de meeste betrokken bij twee brede functionele domeinen, synaptische processen en regulatie van chromatine ("epigenetische mechanismen"). In dit voorstel hebben we vijf verschillende NDD's geselecteerd: Kabuki, Kleefstra, Gabriele-de Vries, Helsmoortel-Van der Aa en een syndromisch type Autismespectrumstoornis (ASS) die respectievelijk werd veroorzaakt door mutaties in KMT2D, EHMT1, YY1, ADNP en CHD8. Het unieke informatieve voordeel van het gezamenlijk bestuderen van deze specifieke NDD's vloeit voort uit de betrokkenheid van de causatieve genen in onderling verwante chromatinepaden, zowel direct als via hun geassocieerde eiwitpartners, en uit de observatie van belangrijke overlappende klinische kenmerken. We veronderstellen daarom dat mutaties in deze vijf genen aanleiding geven tot belangrijke transcriptionele disregulatie in zowel gewone als unieke genregulerende netwerken, waardoor gedeelde en unieke effecten in gentranscriptie en -vertaling worden gegenereerd. Daarom is het samenwerkingsproject IMPACT gericht op het onthullen van algemene moleculaire en cellulaire kenmerken van chromatinopathische genverstoringen. Dergelijke convergerende ziektemechanismen bieden een aantrekkelijk doelwit voor de ontwikkeling van op kennis gebaseerde therapeutische interventies over individuele NDD's die mogelijk nuttig kunnen zijn voor het ontwerpen van interventies die geschikt zijn voor meerdere gerelateerde zeldzame neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fysische en functionele interacties tussen biomoleculen spelen een doorslaggevende rol in alle aspecten van de humane fysio- en pathologie. Een beter inzicht in deze biomoleculaire interacties zou ons begrip van ziekten zoals kanker, metabole en neurodegeneratieve aandoeningen verbreden. Aan de UAntwerpen, hebben 7 onderzoeksgroepen de handen in mekaar geslagen om een Biomoleculair Interactie Platform (BIP) te bekomen, cruciaal voor het meten van deze interacties. Met een BIP kunnen bindingsaffiniteiten nauwkeurig worden bepaald tussen elk type molecule, van ionen en kleine moleculen tot hoogmoleculair gewicht en multi-eiwit complexen. Met een BIP kunnen ook off-targets worden gedetecteerd, tegenwoordig onmisbaar in het geneesmiddelenonderzoek. Toegang tot een BIP zou de lopende onderzoeksprojecten een belangrijke ondersteuning bieden en de impact van de bevindingen vergroten. Aangezien het meten van biomoleculaire interacties sterk afhangt van de methodologie, is het aangeraden om steeds te meten met verschillende technieken en vervolgens te optimaliseren met de meeste geschikte techniek. Daarom vraagt het consortium een BIP aan, bestaande uit verschillende complementaire toestellen die elk biomoleculaire interacties meten op basis van verschillende fysische principes. Het reeds aanwezige Isothermale Titratie Calorimetrie toestel zal worden uitgebreid met 2 complementaire state-of-the-art technieken: MicroScale Thermophoresis en Grating-Coupled waveguide Interferometrie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Delputte Peter
• Co-promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoewel de introductie van next generation sequencing leidde tot een doorbraak in de ontdekking van nieuwe genen die verantwoordelijk zijn voor neurologische ontwikkelingsstoornissen, voornamelijk de verstandelijke beperking en autisme, blijft ons begrip van de onderliggende pathologie achter, mede als gevolg van de extreme genetische heterogeniteit van deze ziektebeelden. Hoewel veel onderzoekers het erover een zijn dat veel genen die verantwoordelijk zijn voor neurologische aandoeningen in een relatief beperkt aantal eiwitproteïne interactie (PPI) netwerken samenkomen, is tot nu toe weinig experimenteel onderzoek verricht naar de subtiele fenotypische effecten die verstoringen van een dergelijk netwerk kunnen veroorzaken. In dit project zoomen we daarom voor het eerst in op de effecten van de gecombineerde genetische variatie die aanwezig is in een PPI-netwerk als geheel, in plaats van op het effect van mutaties in de individuele genen. We hebben het AnkyrinG-interactoom geselecteerd, omdat het een goed gedefinieerd interactienetwerk is dat sterk verbonden is met meerdere neurologische ontwikkelingsstoornissen. Door een de genetische variatie binnen het AnkyrinG-interactoom die aanwezig is in een groot patiënten cohorte in kaar te brengen en deze kennis te integreren met datasets verkregen uit transcriptomics en proteomics studies, willen we de rol van dit PPI-netwerk als geheel in neurologische ontwikkelingsstoornissen ontrafelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Klinische trials voor fragiele X syndroom patiënten zijn geinitieerd op basis van onderzoeksresultaten. Tot nu toe zijn de resultaten van deze trials teleurstellend, onder andere vanwege een gebrek aan goed gevalideerde outcome measures. In de afgelopen jaren werd aangetoond dat de fosforylering van specifieke eiwitten is veranderd in het bloed van patienten met dit syndroom. In dit project willen we de fosforylering abnormaliteiten van meer dan 144 peptiden in een keer te meten, met behulp van een nieuwe array-gebaseerde technologie die is ontwikkeld door de firma PamGene. Het is de bedoeling specifieke fosforylatie afwijkingen in de toekomst te gebruiken om het effect van de interventie in een toekomstige trial te meten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent zijn technologieën ontwikkeld ​​die in staat zijn om volledige humane genoom te screenen op genetische afwijkingen en die de productie van grote hoeveelheden gegevens met zich meebrengen. Deze technieken omvatten microarrays voor detectie van gedupliceerde of ontbrekend genomisch materiaal en next generation sequencing technologieën voor de detectie van variatie op nucleotide niveau. Tegelijkertijd beschikken wij over uigebreide databases die ons helpen de gevonden informatie te interpreteren. Terwijl het de klinische consequenties van sommige varianten eenduidig zijn, kunnen anderen aanwezig in zowel ogenschijnlijk gezonde en ernstig gestoord familieleden zijn, wat aangeeft dat disease modifying varianten een rol in de klinische presentatie spelen. Dit leidde tot het formuleren van een multiple genes, common pathways paradigma. Dit project beoogd om genetische variatie te studeren onder dit paradigma. We willen we onderzoeken hoe we state-of-the-art data mining methoden kunnen toepassen om verborgen relaties tussen varianten te onthullen, met als doel het verwerven van nieuwe inzichten in de moleculaire pathologie van erfelijke ziekten, met de nadruk op de cognitieve stoornissen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Laukens Kris
• Mandaathouder: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Klinische trials voor fragiele X syndroom patiënten zijn geinitieerd op basis van onderzoeksresultaten. Tot nu toe zijn de resultaten van deze trials teleurstellend, onder andere vanwege een gebrek aan goed gevalideerde outcome measures. In de afgelopen jaren werd aangetoond dat de fosforylering van specifieke eiwitten is veranderd in het bloed van patienten met dit syndroom. In dit project willen we de fosforylering abnormaliteiten van meer dan 144 peptiden in een keer te meten, met behulp van een nieuwe array-gebaseerde technologie die is ontwikkeld door de firma PamGene. Het is de bedoeling specifieke fosforylatie afwijkingen in de toekomst te gebruiken om het effect van de interventie in een toekomstige trial te meten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het fragiele X syndroom is de meest voorkomende vorm van een erfelijke verstandelijke beperking en autisme. Het is tevens een van de meest frequente erfelijke ziekten. Deze aandoening is in de afgelopen decennia geworden tot een model van een neurologische ontwikkelingsstoornis, waar door middel van de studie van de moleculaire mechanismen van de aandoening therapeutische targets zijn ontdekt, die momenteel in klinische trials worden getest. In Europa bevindt de kern van het fragiele X onderzoek zich in traditioneel in de Benelux. Deze WOG verenigt deze groepen en wil een platform zijn voor translationeel onderzoek bij het fragiele X syndroom.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Autisme, gekenmerkt door een gebrek aan sociale vaardigheden, is een slecht begrepen aandoening. Hoewel duidelijk is dat de genetica een belangrijke rol speelt bij de etiologie van het ziektebeeld, is van weinige vormen van autisme de oorzaak bekend exact bekend. In dit project willen we een relatief frequente vorm van autisme veroorzaakt door mutatie in het ADNP gen beter bestuderen. Mutaties in dit gen leiden tot autisme bij bijna alle patiënten op dit moment kennen. Door middel van de ontwikkeling van een muismodel willen we de ziekte in een diermodel bestuderen. Ook kunnen we in dit diermodel gebruiken potentiele. drugs testen. Het is namelijk bekend dat een specifiek deel van de ADNP eiwit genaamd NAP, de functie van het gehele eiwit kan vervangen. Bovendien, willen we door gebruik te maken van de techniek van geïnduceerde pluripotente stamcellen de verstoorde netwerken in de cel beter in kaart brengen. Ook willen we het mutatie mechanisme beter in kaart brengen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks het feit dat in silico onderzoek aantoonde dat veel genen verantwoordelijk voor neurologische stoornissen clusteren in een relatief beperkt aantal eiwit-eiwit interactie (PPI) netwerken, is nog geen experimentele werk verricht naar de subtiele fenotypische effecten als gevolg van een aantasting van de functie van een dergelijk netwerk. In deze applicatie is het voor de eerste keer dat we inzoomen op de effecten van de gecombineerde genetische variatie aanwezig in een geheel PPI-netwerk, in plaats van dat we mutaties in één gen bestuderen. Wij selecteerden het AnkyrinG interactoom, omdat het een goed gedefinieerde interactienetwerk is, waarvan reeds aangetoond is dat het sterk verbonden met verschillende ontwikkelingsstoornissen. Door een gedetailleerde karakterisering van de genetische variatie aanwezig is in het AnkyrinG interactoom in een grote groep patiënten in combinatie met transcriptomics, proteomics en validatie studies in diermodellen, willen we de rol van dit PPI netwerk als een verbindende factor in neurologische aandoeningen definiëren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Vandeweyer Geert
• Mandaathouder: Cappuyns Elisa

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mortier Geert
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Hul Wim

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is om inzicht te verkrijgen in hoe variatie in het ANK3 gen leidt tot een verscheidenheid aan neurologische ontwikkelingsstoornissen. Recent werden in een artikel van onze groep ANK3 mutaties beschreven die leiden tot autisme, ADHD en cognitieve problemen in een patiënt en tot een verstandelijke beperking en gedragsproblemen in een andere familie. ANK3 werd eerder ook gelinkt aan schizofrenie en bipolaire stoornis. Dit project zal uiteindelijk leiden tot een verbeterd inzicht in de gemeenschappelijke moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de verschillende neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: van der Werf Ilse

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds JLF. UA levert aan JLF de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van den Bulcke Tim
• Mandaathouder: Vandeweyer Geert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het humane genoomproject heeft de afgelopen jaren geleid tot de opheldering van de volledige basenpaarvolgorde van het menselijke genoom. Ook hebben technologische doorbraken ervoor gezorgd dat het bepalen van de volgorde van de basenparen van alle coderende exonen van elk individu nu binnen het bereik is van genetische centra als het onze. Een verstandelijke beperking komt voor bij 2-3% van de bevolking. Dit betekent dat er alleen al in Vlaanderen tussen de 120.000 en 180.000 patiënten zijn. Slechts in ongeveer de helft van de gevallen is een diagnose gesteld. Geen diagnose betekent dat er geen toegespitste behandeling mogelijk is en dat er in de familie geen informatie over het herhalingsrisico gegeven kan worden. Door gebruik te maken van de laatste technologische doorbraken willen wij nu een aantal van deze ziektebeelden ophelderen. Dit willen wij bereiken door het exoom (= de basenpaarvolgorde van alle coderende sequenties van het genoom) van patiënten te vergelijken met die van hun ouders. Op deze manier kunnen we de novo mutaties in het genoom van onze patiënten opsporen die causaal zijn voor de verstandelijke beperking in de patiënt. We zullen de functies van de genen waarin mutaties gevonden worden bestuderen door diermodellen te verwerven en te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: Helsmoortel Céline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het programma CNV-WebStore is een software pakket wat het toelaat om op een eenvoudige en intuïtieve manier Copy Number Variatie in het genoom te annoteren en op te slaan. Het wordt op dit moment in het onderzoek en in de diagnostiek van de afdeling gebruikt. De bedoeling van deze aanvraag is het pakket uit te bouwen en te professionaliseren, zodat het commercieel toepasbaar wordt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Rooms Liesbeth

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met dit project willen we aantonen dat correctie van het GABAerge systeem in diermodellen de klinische symptomen van het fragiele X syndroom, een frequent voorkomend type van een verstandelijke handicap, kan verlichten. Daartoe wilen wij een genetisch gemanipuleert "rescue" muismodel ontwikkelen en dit onderwerpen aan een groot aantal verschillende testen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project willen we onderzoeken of een correctie van het GABAerge systeem de klinische symptomen van het fragiele X syndroom gunstig kan beïnvloeden in diermodellen. Enerzijds zullen we de effecten van een genetische correctie van de deficiënte GABA-synthese in de fragiele X muis analyseren en anderzijds zullen we de therapeutische efficiëntie van specifieke medicijnen die interageren met de GABA-A receptor evalueren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: Braat Sien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met dit project willen we onze inzichten in de rol van dynamische mutaties bij mentale retardatie vergroten. Aan de hand van moleculaire technieken (MS-MLPA, MSP, array-MLPA) zullen we nieuwe zeldzame fragiele plaatsen ter hoogte van een CGG-repeat in het genoom identificeren en de bijhorende genen karakteriseren. Geselecteerde genen waarvan de betrokkenheid bij het ontstaan van mentale retardatie bij de mens het meest waarschijnlijk lijkt, worden vervolgens onderworpen aan een gedetailleerde functionele karakterisering o.a. door gebruik te maken van diermodellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: Metsu Sofie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De laatste jaren zijn onze inzichten in de pathosfysiologie van het fragiele X syndroom enorm toegenomen. Echter, een gerichte behandeling is nog niet mogelijk. In eerdere studies toonden wij aan dat de hoeveelheid GABA(A) receptoren significant is verminderd bij in diermodellen van het fragiele X syndroom. De GABA(A) receptor is een uitermate geschikte target voor drug therapie. Echter, voor we drug trials kunnen initiëren op patiënten met het fragiele X syndroom, moeten we de bevindingen van diermodellen bevestigen op patiënten. Metingen van de GABA(A) receptor in patiënten kunnen op een non-invasieve manier door middel van project position emission tomography (PET) scan na toediening van gelabeld flumazenil. In dit project stellen wij voor om PET scans van een aantal patiënten te vergelijken met die van een aantal controles. Op deze manier willen wij onze hypothese versterken en drug trials op patiënten stimuleren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project wil in detail onderzoeken, welke moleculaire en cellulaire mechanismen ten grondslag liggen aan de deficiëntie van het GABAerge system in diermodellen van het fragiele X syndroom. Voor een gerichte behandeling is het immers van groot belang te weten welke componenten van het GABAerge systeem in welke cellen op welke tijdstippen veranderd zijn. Ook zullen farmacologische en genetische rescue experimenten uitgevoerd worden om te kijken welke componenten van dit systeem het beste als target gekozen kunnen worden om een optimaal effect te krijgen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project wil onderzoeken of het GABAerge systeem een geschikt target is voor gerichte behandeling van het fragiele X syndroom. We zullen daarom onderzoeken of door correctie van deficiënte GABAsynthese, de afwijkingen in de fragiele X knockout muizen kunnen hersteld worden. Daartoe zal een genetische rescue muis gegenereerd en vervolgens geanalyseerd worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: Rooms Liesbeth

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De hypothese is dat er veel meer nieuwe genoom ziektebeelden bestaan dan tot nu toe beschreven. Doel van dit project is een aantal van deze nieuwe mentale retardatiesyndromen te identificeren. Ik wil hierbij aantonen dat een "genotype eerst" strategie, waarbij personen met onverklaarde mentale retardatie eerst gekarakteriseerd worden door hun genomische afwijking vooraleer de gemeenschappelijke kliniek wordt afgelijnd, in het huidige tijdperk de aangewezen manier is om nieuwe mentale retardatiesyndromen te definiëren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: Van der Aa Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het fragiele X syndroom is de meest voorkomende vorm van erfelijke mentale retardatie, met een incidentie van 1:2500. Ondanks het dat het causatieve FMR1 gen gekloneerd werd in 1991, is weinig bekend over de precieze functie van het FMR1 eiwit, FMRP en de rol daarvan in de pathophysiologie van het ziektebeeld. Er is geen gerichte behandeling van dit syndroom mogelijk. In de afgelopen periode hebben wij en anderen een afwijking aan het GABAerge systeem is in diermodellen van het fragiele X syndroom vastgesteld. Het GABAerge systeem is het voornaaste indicerende systeem in de hersenen en een verminderde functie hiervan is compatibel met de klinische symptomen waargenomen bij patiënten, inclusief hyperactiviteit, anxiety en epilepsie. Er zijn diverse drugs op de markt die aan de GABA(A) receptor binden. Dergelijke drugs zijn dus kandidaat-drugs voor behandeling van het fragiele X syndroom. Echter, voor we dergelijke trials kunnen initiëren, moeten de observaties in diermodellen gevalideerd worden op humane patiënten. Daar autopsie materiaal van patiënten niet voorhanden is, willen wij de hoeveelheid GABA(A) receptor in fragiele X patiënten meten met Positron Emission Tomografie (PET) met [11C]flumazenil. Wij zullen de hoeveelheid GABA(A) receptoren tussen fragiele X patiënten en controles vergelijken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Met dit project willen we onze inzichten in de rol van dynamische mutaties bij mentale retardatie vergroten. Aan de hand van moleculaire technieken (MS-MLPA, MSP, array-MLPA) zullen we nieuwe zeldzame fragiele plaatsen ter hoogte van een CGG-repeat in het genoom identificeren en de bijhorende genen karakteriseren. Geselecteerde genen waarvan de betrokkenheid bij het ontstaan van mentale retardatie bij de mens het meest waarschijnlijk lijkt, worden vervolgens onderworpen aan een gedetailleerde functionele karakterisering o.a. door gebruik te maken van diermodellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: Metsu Sofie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Doel van dit project is het ontwikkelen van een geautomatiseerde detectiemethode om cytogenetisch onzichtbare chromosoomafwijkingen op te sporen bij patiënten met een mentale handicap en dit op een snelle en efficiënte manier. Wij zullen gebruik maken van de array-gebaseerde MLPA (Multiplex Ligation-dependent probe Amplification)-methode. Dit zal ultiem leiden tot een sterk verhoogd detectiepercentage bij deze groep patiënten en daaruit voortvloeiend een betere prognose voor de patiënt en een betere inschatting van het herhalingsrisico bij de familieleden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Rooms Liesbeth

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project wil de introductie van SNP arrays voor de diagnose van mentaal gehandicapten op punt stellen. Daartoe zullen 400 geselecteerde patiënten (100 patiënten/jaar) met idiopathische metale retardatie geanalyseerd worden op een Affymetrix platform met een 950 K chip. Dit zal naar schatting leiden tot de identificatie van 20/40 subtelomete deleties/duplicaties en 20-40 interstitiële deleties, waaronder ook nieuwe , tot nu toe onbekende syndromen. Van al deze nieuw ontdekte deleties/duplicaties zal de grootte van de deletie/duplicatie bepaald worden. Analyse van de breukpunten zal ons inzicht verschaffen in de mechanismen die tot het ontstaan van dergelijke genomische herschikkingen leiden. Van een geselecteerd aantal gevallen met kleine deleties die slechts weinig genen bevatten zullen kandidaat-genen geïdentificeerd worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Ceulemans Berten

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

We willen een array-gebaseerde MLPA (Multiplex Ligation-dependent probe Amplification)-methode ontwikkelen om chromosoom afwijkingen op te sporen. Tot op heden is er geen eenvoudige test beschikbaar die gelijktijdig al deze zogeheten microdeleties kan diagnosticeren. Wij streven ernaar dat onze test simultaan alle bekende interstitiële en subtelomere loci kan detecteren. Het is de bedoeling dat dit project bijdraagt aan de ontwikkeling van een diagnostische test ter vervanging van de karyotypering.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het fragiele X syndroom is de meest voorkomende vorm van mentale retardatie. Behalve aan een mentale achterstand leiden de patiënten ook aan gedragsproblemen, zoals hyperactiviteit en contactstoornissen, epilepsie en een verhoogde prikkelbaarheid. De gedragsproblemen kunnen in de praktijk even belastend voor de patiënt en zijn directe omgeving zijn als de mentale achterstand. Wij hebben in fragiele X diermodellen een onderexpressie van het GABA systeem ontdekt. GABA receptoren zijn de belangrijkste inhiberende receptoren in het brein, en een gebrek daaraan is volledig in lijn met de symptomen waargenomen bij patiënten. Interessant is dat de farmacologie van de GABA receptor uitvoerig bestudeerd is: er zijn een groot aantal drugs in de handel die inwerken op het GABA systeem. Doel van dit onderzoek is op diermodellen te testen of de GABA receptor een geschikte target is de gedragsproblemen en de epilepsie geassocieerd met het fragiele X syndroom te behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De doelstelling van deze studie is de ontwikkeling van een array-gebaseerde MLPA-methode (Multiplex Ligation-dependent Amplification) om microdeleties en duplicaties op te sporen bij mentaal gehandicapten. De test moet snel een éénduidig en betrouwbaar resultaat kunnen geven. Hiervoor, zal gebruik gemaakt worden van de 4-MAT technologie die het mogelijk maakt om simultaan alle bekende interstitiële en subtelomere loci te testen bij een groot aantal patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: Rooms Liesbeth

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het fragiele X syndroom is de meest voorkomende vorm van mentale retardatie. Behalve aan een mentale achterstand leiden de patienen ook aan gedragsproblemen, zoals hyperactiviteit en contacstoornissen, epilepsie en een verhoogde prikkelbaarheid. De gedragsproblemen kunnen in de praktijk even belastend voor de patient en zijn directe omgeving zijn als de mentale achterstand. Wij hebben in fragiele X diermodellen een onderexpressie van het GABA systeem bij de vlieg ontdekt. GABA receptoren zijn de belangrijkste inhiberrende receptoren in het brein, en een gebrek daaraan is volledig in lijn met de symptomen waargenomen bij patienten. Interesant is dat de farmacologie van de GABA receptor uitvoerig bestudeerd is: er zijn een groot aantal drugs in de handel die inwerken op het GABA systeem. Doel van dit onderzoek is op diermodellen te testen of de GABA receptor een geschike target is de gedragsproblemen en de epilepsy geassocieert met het fragiel X sydroom te behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent vonden wij differentiële expressie van de the delta subunit van de -aminobutyric acid type A (GABAA) receptor in de hersenen van de fragiele X knockout muis, een diermodel voor de meest frequente vorm van familiaire mentale retardatie. GABAA receptors spelen moelijk een rol in anxiety, epilepsie, en leer- geheugenprocessen Diverse drugs binden aan de receptor. Dit project beoogt ons inzicht in de rol van de GABAA receptor in het fragiele X syndroom op te helderen gebruik makend van moleculaire technieken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent vonden wij differentiële expressie van de the delta subunit van de ?-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor in de hersenen van de fragiele X knockout muis, een diermodel voor de meest frequente vorm van familiaire mentale retardatie. GABAA receptors spelen moelijk een rol in anxiety, epilepsie, en leer- geheugenprocessen Diverse drugs binden aan de receptor. Dit project beoogt ons inzicht in de rol van de GABAA receptor in het fragiele X syndroom op te helderen gebruik makend van moleculaire technieken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In tegenstelling tot ernstige mentale retardatie, dat meestal veroorzaakt wordt door defecten in een enkel gen, wordt milde mentale retardatie veroorzaakt door een veelvoud aan genetische factoren of QTLs. Wij willen een QTL verantwoordelijk voor milde mentale retardatie identificeren gebruik makende van een outbred HS muismodel. Twee extreem presterende kolonies zullen gefokt worden uitgaande van een enkele outbred kolonie door backcross en selectie. Merker analyse zal de QTLs verantwoordelijk voor het leerdefect opsporen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: De Deyn Peter

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Mentale retardatie komt voor bij naar schatting 1-3% van de totale bevolking. Cytogenetisch onzichtbare subtelomere afwijkingen veroorzaken 5-10% van alle gevallen van idiopathische mentale retardatie. Het opsporen van herschikkingen in deze genrijke subtelomere regio's is belangrijk zowel vanuit diagnostisch als vanuit wetenschappelijk oogpunt. Doel van dit onderzoek is mentale retardatie patiënten te screenen op het voorkomen van deze subtelomere deleties en na te gaan welke genen gedeleteerd zijn.Tevens zal een nieuwe, snellere diagnostische methode op punt gesteld worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recente inzichten leren dat de ernst van het fragiele X syndroom, de meest voorkomende vorm van erfelijke mentale retardatie mede door andere genetische factoren naast de fragiele X mutatie bepaald wordt. Doel van dit project is deze additionele genetisch factoren to identificeren met behulp van muismodellen. Cognitieve prestaties van de muizen zullen bepaald worden met behulp van de Morris water maze test. Vergelijking van de analyses van merkers over het gele genoom verspreidt tussen de best en de slechts presterende dieren zal ons in staat stellen de modifier gene to identificeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project groepeert 4 onderzoeksteams van het Centrum Medische Genetica van de Universiteit Antwerpen die onderzoek verrichten betreffende erfelijke botaandoeningen, doofheid, mentale retardatie en psychiatrische ziektebeelden. De algemene doelstellingen van deze onderzoeksprojecten zijn de localisatie en identificatie van ziektegenen, de functionele analyse van nieuw geidentificeerde genen, en het onderzoeken van therapeutische toepassingen in diermodellen op basis van de resultaten van de functionele analyse.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Nöthen Markus
• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Van Hul Wim

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Mentale retardatie, met een geschatte frequentie van 1-3% van de bevolking, is in 50% van alle gevallen te wijten aan een genetisch defect. Doel van dit project is ons inzicht in factoren die mentale retardatie bij patiënten veroorzaken te vergroten. Dit zal enerzijds gebeuren door genen te identificeren en te analyseren bij vormen van mentale retardatie waarvan het moleculaire defect nog niet bekend is, en anderzijds door factoren van invloed op het fragiele X gen te inventariseren. Dit laatste houdt in dat genen van invloed op de cognitieve prestaties van fragiele X patiënten als ook genen waarvan de expressie beïnvloed wordt door de afwezigheid van het fragiele X gen (in het muismodel) geïdentificeerd en gekarakteriseerd zullen worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Een mentale handicap komt voor bij naar schatting 1-3% van de totale bevolking. Als geen andere handicap heeft de mentale achterstand een allesbepalende invloed op het leven van de patiënt en zijn directe familieleden In naar schatting de helft van alle gevallen heeft de mentale handicap een genetische oorzaak. Echter in de helft van de gevallen blijft de oorzaak van de mentale handicap onbekend. Dit houdt in dat geen enkele uitspraak gedaan kan worden over de oorzaak van de mentale handicap. Dit betekend oa voor de ouders en de naaste familieleden dat geen advies gegeven kan worden over het herhalingsrisico op het krijgen van een kind met een dergelijke handicap. Recent werd beschreven dat bepaalde subtiele herschikkingen aan de telomeren (of chromosoom uiteinden) een frequente oorzaak kunnen zijn van mentale retardatie. Dergelijke tot nu toe nooit opgemerkte herschikkingen zouden voor tot 10% van alle gevallen van mentale retardatie verantwoordlijk zijn. Doel van dit project is het belang van dergelijke subtiele chromosoom afwijkingen binnen België te detecteren. De toegekende beurs zal ons in staat stellen 100 mentaal gehandicapte patiënten uit de Antwerpse populatie met speciale daarvoor geschikte technieken op deze 'nieuwe' afwijkingen te onderzoeken. De resultaten van dit onderzoek zullen ons een staat stellen het belang van deze afwijkingen binnen de onze populatie van mentaal gehandicapten vast te stellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De fragiele X muis is een waardevol diermodel om de moleculaire abnormaliteiten van het fragiele X syndroom te bestuderen. Doel van dit project is te analyseren of het fenotype van de knock-out muis hersteld kan worden door introductie van een transgen in de kiembaan. Redding van het fenotype zou demonstreren dat, tenminste in het muis model, het fragiele X syndroom een corrigeerbaar defect is, een resultaat met significante diagnostische implicaties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Door middel van in situ hybridisatie op cellen van patiënten met fragiele plaats expressie zal een kunstmatige gistchromosoom (YAC) geïsoleerd worden dat deze fragiele plaats op chromosoom 12 overspant. De sequentie verantwoordelijk voor deze plaats, vermoedelijk een verlengde CGG repeat, zal gekloneerd worden. De graad van repeat amplificatie in patiënten en controle personen zal vergeleken worden. Het gen geassocieerd met de repeat zal geïsoleerd en gekarakteriseerd worden, en de rol ervan in de pathogenese van mentale retardatie bestudeerd, o.a. door de constructie van een knock-out muis voor dit gen

Onderzoeker(s)

• Promotor: Kooy Frank
• Mandaathouder: Winnepenninckx Birgitta

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject