Abstract
Sporadische 'Inclusion Body' Myositis (sIBM) is de meest voorkomende myopathie boven de leeftijd van 50 jaar en wordt beschouwd als een verworven aandoening. De exacte verstrengeling van mogelijk mechanismen in sIBM-pathogenese blijft onzeker op dit moment, zoals duidelijk wordt geïllustreerd door de dubbele inflammatoire-degeneratieve pathologie in de aangetaste spier. Door het gebrek aan effectieve therapie vertonen patiënten een gestage achteruitgang van spierkracht wat resulteert in verlies van het zelfstandig stappen en ultiem ook in een verminderde levensverwachting door slikproblemen en ademhalingscomplicaties. De onzekerheid aangaande de cruciale pathomechanismen bemoeilijkt het ontwerpen van betrouwbare experimentele celmodellen of diermodellen en dit benadrukt meteen de relevantie van betrouwbare experimenten op basis van humaan ziekteweefsel. Op basis van de beschikbaarheid van spierweefsel van sIBM patiënten (zoals dat bekomen wordt via diagnostische spierbiopten) konden we een unieke hoge resolutie proteoom dataset tot stand brengen bestaande uit 28 sIBM patiënten en 28 controle individuen. Deze dataset leverde unieke inzichten op in het proteoom-landschap van sIBM en kon de cruciale elementen van de sIBM pathomechanismen vatten en op hetzelfde moment sterke signaturen in het licht stellen die duiden op selectief falen van myogenese. We identificeerden KDM5A als een cruciale stroomopwaartse factor in het ontstaan van de sIBM pathologie, namelijk door de verbinding te maken tussen DNA-damage respons, regulatie van celcyclus en de differentiatie en energie homeostase in sIBM skeletspier. De centrale doelstelling van dit project is om bijkomende functioneel bewijs te vinden dat een opregulatie van KDM5A, een histon-demethylase, betrokken is in de sIBM pathomechanismen en in het bijzonder in het falen van spier-regeneratie. Ultiem is het doel om naar een therapie voor sIBM te werken vermits dit momenteel nog steeds een invaliderende en onbehandelbare aandoening blijft. Eerst en vooral zullen we KDM5A expressie en activiteit bestuderen in geïmmortaliseerde myoblast cellijnen met geïnduceerde sIBM pathologie waarna het effect van KDM5A inhibitie zal worden onderzocht. Ten tweede zullen we het effect van KDM5A overexpressie onderzoeken in geïmmortaliseerde humane myoblasten van gezonde controle individuen. Ten slotte zullen we geïmmortaliseerde patiënt-myoblasten uit spier en uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) onderzoeken alsook het effect van KDM5A inhibitie in deze cellen. Dit project kan een majeure impact hebben op het sIBM-onderzoeksgebied door: 1) nieuwe mechanistische inzichten te beschrijven op basis van een alternatief in vitro model dat niet louter gericht op één van de twee basishypothesen in sIBM; 2) nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen en uit te testen voor sIBM. Bovendien stellen we tot doel om de sIBM patiënt-afgeleide geïmmortaliseerde myoblast cellijn te ontwikkelen alsook de eerste uit iPSC gedifferentieerde myotuben die later kunnen dienen als nieuwe instrument voor nieuwe in vitro pathomechanistische en therapeutische studies.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)