Onderzoek Hans De Winter

Abstract

Dit project focust zich op de dynamica die gepaard gaat met ligandbinding op dipeptidyl peptidasen (DPP) 4, 8 en 9. Ondanks het biologische belang van deze systemen, blijft het verkrijgen van selectiviteit een uitdaging door de vergelijkbare actieve site-architecturen. Zeer recent zijn echter verbindingen gesynthetiseerd die significant selectiever zijn voor DPP9 dan voor DPP8 en DPP4. Hoewel veelbelovend, blijft het probleem dat we de fysicochemische en structurele redenen voor deze selectiviteit niet begrijpen. Teneinde dit gebrek aan inzicht te beantwoorden, beoogt het voorstel om de dynamiek van ligandbinding aan DPP4, 8 en 9 te onderzoeken met behulp van een combinatie van moleculaire dynamica (MD)-gebaseerde simulaties en deep learning (DL)-technieken. Door grote datasets van MD-trajecten te genereren en DL te gebruiken om deze data te analyseren, zullen patronen worden onderzocht die ligandbinding beïnvloeden. Het project richt zich ook op de functionele rol van de twee kanalen die de interne bindingsplaats met de omgeving verbinden, met als doel nadien verbindingen te identificeren die kunnen binden in één van de twee kanalen. Verschillende studies gebruikten reeds MD om de dynamica van DPP's te bestuderen en om sleutelresiduen betrokken bij ligandbinding te identificeren. Er zijn echter geen studies die DL hebben toegepast om de ligandbindingsdynamiek in DPP's te onderzoeken. Dit project is een samenwerking tussen UAMC (FBD; UA) en IDLab (UA/IMEC).

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Oramas Mogrovejo José Antonio
• Mandaathouder: D'Hondt Stijn

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een proteasebiomerker die selectief tot expressie komt op geactiveerde fibroblasten. Sterk FAP+ fibroblasten zijn aanwezig in > 90% van alle tumortypen, in fibrotische lesies en in andere pathologieën met weefsel-remodelering. UAntwerpen onderzoekers ontdekten eerder UAMC1110: tot nu toe de meest potente en selectieve FAP-remmer die beschreven is. UAMC1110 wordt gebruikt als FAP-targeting vector in zogenaamde FAPI's: radioactief gemerkte derivaten van UAMC1110. Deze FAPI's kunnen worden aangewend voor diagnostiek of therapie ('theranostiek'), afhankelijk van het aanwezige radiolabel. Veel UAMC1110-afgeleide FAPI's zijn in klinische ontwikkeling in de oncologie, waarvan er 2 preklinisch werden co-ontwikkeld door UAntwerpen. Hoewel deze FAPI's indrukwekkende resultaten tonen bij oncodiagnose, blijven radiotherapie toepassingen achterop. Dit is omdat de oorspronkelijke FAPI's doorgaans een korte weefselretentie hebben, wat leidt tot snel wegwassen van de radioactiviteit. Druglikeness is weliswaar geen kritische parameter voor veel oncologische toepassingen, gezien de doorlaatbare tumorvasculatuur en het losse weefsel. In zeer dense weefsels zoals bij fibrose, kan druglikeness echter een sleutelrol gaan spelen. UAntwerpen heeft recent verschillende series druglike, farmacofoor-geoptimaliseerde FAPI's ontdekt, waarvoor in 2022 en 2023 3 patentaanvragen zijn ingediend. We willen deze moleculen verder onderzoeken en hun verbeterde FAP-residentie en druglikeness benutten in oncologische en fibrosetheranostiek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Francque Sven
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De huidige moleculaire ontwerptools zijn meestal uni-objectief en richten zich op de optimalisatie van één primaire eigenschap door gebruik te maken van ligand-gebaseerde modellen. In dit project beogen we de ontwikkeling van AI-gebaseerde moleculaire ontwerptools voor multi-objectief moleculair ontwerp die zich bewust zijn van de 3D-structuren van de receptor en ligandkandidaten, wat uitval als gevolg van onvervulde secundaire doelstellingen zal verminderen. De verrijking met structurele data zal ook het injecteren van meer fysische kennis in de interactie van eiwit-ligand ontwerpen omvatten door gebruik te maken van conformationele sampling en model verrijking door te leren van de kwantummechanische berekening van de moleculaire structuren. Het project zal worden georganiseerd in drie werkpakketten: 1) Het eerste werkpakket heeft betrekking op taken in verband met de integratie van structurele doelwitinformatie in voorspellende en generatieve modellen - 3D modellen: Introductie van een nieuw 3D DL model gebaseerd op structurele gegevens van het ligand-receptor complex. Dit model kan ook verfijnd worden in downstream taken voor het voorspellen van structuurgerelateerde eigenschappen zoals affiniteit en IC50. - 4D modellen: Integratie van de conformationele flexibiliteit in het model van de vorige taak. - Structuurgebaseerd generatief model: door gebruik te maken van de latente ruimte van de modellen (3D of 4D) om nieuwe moleculen te ontwerpen met nieuwe nieuwe interacties met de receptor 2) Het tweede werkpakket behandelt taken in verband met multi-objectieve optimalisatie van moleculen - Introductie van nieuwe vorm/conformationele energetische penalty/farmacophorische scoring functies die expliciet geïmplementeerd kunnen worden in een automatisch differentieerbaar raamwerk om end-to-end het optimalisatie proces mogelijk te maken met behulp van de krachtige DL optimizers. - Predictive2generative: gebruik directe discrete gradiënt-gebaseerde optimalisatie of gradiënt-gebaseerde distributionele optimalisatie om het gebruik van voorspellende modellen voor moleculaire optimalisatie mogelijk te maken - Gesuperviseerde moleculaire generator met behulp van controleerbare decoderingsmodellen of via conditionele generator 3) Het derde werkpakket heeft betrekking op het integreren van de geleverde modellen voor de WP's 1&2 in een uniform kader en het toepassen van de bovenstaande resultaten op reële toepassingen voor het ontwerpen van geneesmiddelen in alle therapeutische gebieden binnen Janssen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

CalcUA stimuleert het gebruik van wetenschappelijk en technisch rekenen door toegang te verlenen tot state-of-the-art computerinfrastructuur. CalcUA deelt kennis en expertise, en biedt training aan rond het efficiënt gebruik van deze rekeninfrastructuur in combinatie met de best beschikbare algoritmen. Dit maakt het mogelijk om grootschalige wetenschappelijke problemen op een gedistribueerde manier op te lossen. Zo kunnen onderzoekers gebruik maken van de meest recente ontwikkelingen op vlak van wetenschappelijk en technisch rekenen in hun onderzoek en R&D. CalcUA creëert een platform voor het uitwisselen van ideeën en expertise voor grootschalige simulaties, het verwerken van grote data sets en aanverwante wetenschappelijke problemen. CalcUA maakt deel uit van het Vlaams Supercomputer Centrum, dat mee voorziet in financiering van personeel en infrastructuur. Financiering als kernfaciliteit zal gebruikt worden om de rol die CalcUA kan spelen verder te versterken door te investeren in training, community building, de ontwikkeling van nieuwe toepassingen en het opzetten van extern gefinancierde projecten tussen onderzoeksgroepen, lokale bedrijven en CalcUA, en dit zowel op nationaal en internationaal vlak.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanroose Wim
• Co-promotor: Becuwe Stefan
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Herrebout Wouter
• Co-promotor: Latré Steven

Onderzoeksgroep(en)

• Toegepaste wiskunde

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

DPP9 is een cytosol protease dat verwant is aan, onder andere, diabetes doelwit DPP4 en aan DPP8. Vooral DPP8 is zeer homoloog aan DPP9 en beide enzymen komen meestal tegelijkertijd voor in cellen. Recent onderzoek toont dat DPP9 een NLRP1-inflammasoom inhibitor is en, zeer relevant, inflammatoire celdood induceert in de meeste Acute Myeloïde Leukemie (AML) cellijnen. Dit effect is ook aanwezig in muismodellen van AML, wat aantoont dat DPP9-inhibitie een innovatieve strategie kan zijn voor de behandeling van AML en verwante maligniteiten. Tot op heden echter werden enkel niet-selectieve DPP8/9 remmers gerapporteerd en deze verbindingen hebben gekende toxiciteit en stabiliteitsproblemen. Hierdoor wordt hun toepassing beperkt tot preklinische settings. Recente, preliminaire data van de onderzoeksgroepen die deze doctorandus zullen begeleiden, tonen dat specifieke structurele modificaties van de klinisch gebruikte DPP4-remmer vildagliptine nieuwe verbindingen oplevert met ongeziene DPP9 selectiviteit. Deze molecules zullen gebruikt worden als basis voor nieuwe remmers met verder gemaximaliseerde DPP9 selectiviteit. Voor alle molecules zal de DPP9 affiniteit/selectiviteit bepaald worden. De beste remmers zullen verder onderzocht worden in cellen en voor de meest veelbelovende molecule zal de farmacokinetiek in muizen bepaald worden. Dezelfde meest veelbelovende remmer zal ook gebruikt worden als structurele basis voor selectieve activiteitsgebaseerde biomerkerprobes van DPP9.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Filippi Nicolò

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) zoals Mycobacterium avium complex (MAC) en Mycobacterium abscessus veroorzaken long aandoeningen die gelijken op tuberculose (TBC). Deze infecties komen voornamelijk voor in patiënten met een verzwakt immuunsysteem en in patiënten die lijden aan andere longziekten zoals cystic fibrosis. De incidentie en prevalentie van de longziekten veroorzaakt door NTM neemt wereldwijd toe, voornamelijk in de Verenigde Staten en Japan en in andere delen van de wereld waar TBC verminderd is. NTM ziekten zijn reeds minstens driemaal meer prevalent dan TBC. Behandeling van NTM infecties gebeurt met combinaties van enkele bestaande antibiotica. Echter, de antibiotica gebruikt bij de meest voorkomende bacteriën (MAC en M. Abscessus) zijn veel minder actief dan de huidige behandelingsschema's bij TBC. Bovendien is het meestal noodzakelijk om de behandeling minstens 12 tot 24 maanden aan te houden. Deze lange en complexe behandeling verhoogt bovendien de kans op het induceren van resistentie in NTM en multiresistente NTM werden dan ook al aangetoond. De voornaamste doelstelling van het Respiri-NTM project is het ontdekken van nieuwe geneesmiddelkandidaten die gebruikt kunnen worden in meer efficiënte en kortere combinatie behandelingen van NTM en multiresistente NTM en die minder vatbaar zijn voor resistentie ontwikkeling. Deze nieuwe moleculen zullen het energie metabolisme van NTM als doelwit hebben en zullen ontwikkeld worden vanuit recente ontdekte inhibitoren van de mycobacteriële respiratory keten.Bovendien zal een nieuwe fenotypische screening gebeuren om nieuwe doelwitten in NTM te ontdekken. Tenslotte zullen we ook gastheer factoren die essentieel zijn voor het intracellulaire overleven van NTM als doelwit nemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Herrebout Wouter
• Co-promotor: Maes Bert
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks grote vooruitgang in biomedisch onderzoek is tuberculosis (TB), veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis (Mtb), nog steeds de dodelijkste infectieziekte in de wereld. De opties voor de behandelingen zijn beperkt, duur en niet altijd verkrijgbaar in ontwikkelingslanden en de patiënten vertonen vele nevenwerkingen van de huidige geneesmiddelen. Er is dus een grote nood aan de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën met meer efficiënte, kortere en veiligere behandelingen voor alle vormen van TB. Het doel van RESPIRI-TB is om nieuwe geneesmiddelkandidaten te bekomen die minder gevoelig zijn aan resistentie-ontwikkeling en die een kortere therapieduur geven voor TB en multi-drug TB. Zo'n geneesmiddelencombinatie zal synergistisch werken op het energiemetabolisme van Mtb of op complementaire doelwitten. Om dit te bereiken worden recent ontdekte inhibitoren van de Mtb respiratoire pathway verder ontwikkeld. Daarnaast richt het onderzoek zich op het Mtb moleculair mechanisme om reactieve zuurstofverbindingen te reduceren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Verschillende proteasen spelen een belangrijke rol in de tumor micro-omgeving (TME). Het bestrijden van tumoren door modulatie van deze TME-proteasen is dan ook een veelbelovende benadering in de strijd tegen kanker. FAPIs, zeer krachtige en selectieve probes voor Fibroblast Activation Protein (FAP), gebaseerd op UAMC1110, een inhibitor ontwikkeld aan de UAntwerpen, worden momenteel in klinische studies geëvalueerd. De aandacht voor andere zeer relevante TME-proteasen is daarentegen eerder beperkt. Granzyme B (GRZB) is het meest voorkomende protease dat aanwezig is in de granules van cytotoxische immuuncellen aanwezig in de TME en speelt ook een rol in de gerichte vernietiging van tumorcellen. Ondanks tientallen jaren van onderzoek, blijven vele aspecten van de immunobiologie van GRZB enigmatisch. Het is momenteel onbekend welk percentage van het GRZB actief is in de TME. Om te bestuderen of beeldvorming of het meten van actief GRZB voordelen heeft t.o.v. het visualiseren van totaal GRZB, is er behoefte aan selectieve en krachtige GRZB probes. Gezien het belang van GRZB in kankerdiagnose en -behandeling, is het doel van deze postdoc challenge om de zoektocht naar het genereren van zeer selectieve GRZB verbindingen te activeren startende van een 'lead compound' uit de literatuur. De postdoc zal worden uitgedaagd om de hoge-resolutie structuur van dit inhibitor-GRZB complex te bepalen om verder rationeel ligand ontwerp te faciliteren. De labo's die deelnemen aan deze oproep zijn betrokken in het recent gefinancierde OncoProTools (Protease-guided tumor targeting tools to revolutionize cancer diagnostics and treatment) HE-MSCA-Doctoral Network (toegekend bij eerste indiening, UAntwerpen als hoofdaanvrager). UAntwerpen zal twee doctoraatsstudenten (PhD1 en PhD2) aanstellen vanaf januari 2023. Aangezien dit internationale project de start zal zijn van een nieuwe GRZB-onderzoekslijn binnen het 'TME' thema, is versterking van het team met een postdoc sterk aangewezen. De postdoc van deze 'challenge oproep' zal zich verdiepen in de biochemische en structurele karakterisering van GRZB in complex met inhibitoren om de ontwikkeling van geoptimaliseerde GRZB tools/probes te versnellen (zie figuur en legende volgende paragraaf). Het project zal ook ondersteund worden door docking studies voor in silico design van nieuwe inhibitoren (UAMC, Hans De Winter). Verder bieden we in-house toegang tot granzyme activiteitsassays, recombinant eiwit productie- en opzuiveringsinfrastructuur, eiwit-ligand interactie assays en een volledig uitgerust labo voor structurele biologie (LMB, Y. Sterckx). Van de postdoc kandidaat wordt verwacht dat hij/zij eigen experimentele expertise met eiwitexpressie en structurele biologie in het GRZB brengt. Tegelijkertijd zal hij /zij ingebed worden in een dynamisch internationaal netwerk van academische en industriële partners in het domein van de oncologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Pimenta Fernandes Andreia

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In ons project, dat we met steun van het ESF aan de UAntwerpen, modelleren we het opleidingsonderdeel Chemo-Informatics and computational drug design naar een blended traject waarbij de ontwikkeling van een VR-tool een plaats inneemt. De vorm en structuur worden opgemaakt in functie van de fasen van het leerproces. In deze fasen van het leerproces zetten we in op diverse didactische componenten. Zelfgestuurd leren staat voorop en studenten worden geacht op verschillende momenten bij te dragen aan het eigen leerproces. In de fase van het zoeken, selecteren en aanbieden van informatie wordt beroep gedaan op de activiteit van de student. Hij bouwt al dan niet individueel de noodzakelijke voorkennis op. De verwerving, verwerking en toepassing kan zowel offline als online plaatsvinden. Volgens onze normen is het zoeken naar een passende blend cruciaal. Een passende blend moet een mix zijn van studiematerialen, werk- en evaluatievormen en leeractiviteiten die bijdragen aan de realisatie van de leerdoelstellingen, een hoger leereffect en waarbij de studenten gemotiveerd zijn en uitgedaagd worden om het beste van zichzelf te laten zien. In het kader van deze motivatie willen we technologisch-didactische VR tools en een LMS-platform inzetten waardoor we het aanbieden van de leerinhoud (informatie) tastbaarder maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project wil in meer detail begrijpen hoe cryo-EM verbeterd kan worden met computationele methodes die geïntegreerd worden in de generatie fase van de structuren en nagaan hoe deze structuren een verschillende impact kunnen hebben voor moleculair ontwerp en lead optimalisatie chemie. Door de interne cryo-EM-expertise van J&J te combineren met de externe fysisch-gebaseerde computationele expertise van de Universiteit van Antwerpen en KTH (Zweden), en Janssen medicinaal-chemische geneesmiddelenontdekking, verwachten we belangrijke bijdragen te kunnen leveren aan geselecteerde ontdekkingsprojecten door alternatieve eiwitconformatie te voorspellen, ligandbindingsplaatsen en bindingsmodi te begrijpen met behulp van cryo-EM, waardoor we uitdagende structuurgebaseerde geneesmiddelenontwerpdoelen beter kunnen behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Evaluatie van de bindingsaffiniteit van kleine moleculen tegen therapeutisch relevante eiwitten wordt momenteel uitgevoerd met behulp van in-vitrotests die zijn afgestemd op het specifieke probleem in kwestie. Ondanks hun bewezen nut zijn er echter dikwijls problemen met de oplosbaarheid en de beperkte chemische diversiteit van de input compound library. Recentelijk zijn er fragment-gebaseerde methoden ontwikkeld waarbij fragmenten worden gekoppeld teneinde uit te groeien tot geneesmiddelachtige moleculen. Omdat dergelijke fragmenten echter klein zijn is de binding zwak en niet altijd eenvoudig te detecteren. Daarom wordt in dit project, als alternatief voor de experimentele fragment-based screening, onderzocht of het mogelijk is om met behulp van computationele fragment-based drug design fragmenten te identificeren die als uitgangspunt kunnen dienen voor verdere optimalisatie. De methode maakt gebruik van metadynamics simulaties van een eiwit in combinatie met een aantal kleine fragmenten. De validiteit van de methode zal worden getest op drie 'real-world' eiwitdoelen, waaronder DPP4, DPP8 en DPP9. De kristalstructuren van deze drie dimeer enzymen zijn bepaald, en in ons laboratorium hebben we een groot aantal remmers gesynthetiseerd en hebben we hun corresponderende kruisreacties (selectiviteiten) biochemisch gekarakteriseerd, waardoor we kunnen evalueren of het computationele fragment-gebaseerde ontwerp kan worden toegepast om selectiviteitsproblemen te kunnen adresseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Beyens Olivier

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks de aanwezigheid van een sterke expertise is de structurele biologie als discipline nog niet goed ingebed aan de Universiteit van Antwerpen. Hierdoor zijn onderzoekers van de UAntwerpen afhankelijk van samenwerkingen met externe partners, hetgeen hun productiviteit en competitiviteit in dit domein belemmert. Structurele biologie aan de UAntwerpen kan enkel volledig tot haar recht komen door te investeren in basisinfrastructuur die de bestaande expertise op voldoende wijze kan ondersteunen. In dit projectvoorstel worden fondsen aangevraagd voor de aankoop van de "Mosquito Xtal3", de huidige standaard wat betreft kristallisatierobotten en een onmisbaar werkpaard in elk structurele biologie laboratorium. De "Mosquito Xtal3" laat toe om op robuuste wijze en met hoge doorvoer biologische macromoleculen te kristalliseren, hetgeen een absolute basisvereiste is voor structuurbepaling door middel van macromoleculaire X-stralenkristallografie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Cappoen Davie
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) veroorzaakt tuberculosis dat een belangrijk wereldwijd gezondheidsprobleem is. TB is verantwoordelijk voor meer dan 1.7 miljoen doden in 2016. De prevalentie van geneesmiddelenresistentie bij Mtb vraagt om nieuwe en specifieke doelwitten die zich richten op unieke pathways. Het project richt zich op een multidisciplinaire aanpak om de redox homeostasis bij Mtb te verstoren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Cappoen Davie
• Co-promotor: De Winter Hans

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Caspases are intracellular, aspartate selective cysteine proteases. Given their central role in cell death and inflammation, caspases have been studied intensively as drug targets to date. Most attention so far has gone to caspases 1 and 3: these are generally considered to be the prime end-effectors of cellular inflammation and apoptosis pathways, respectively.2 In spite of impressive preclinical results and significant investment in clinical evaluation, no caspase inhibitors have so far been approved as drugs by FDA or EMA. Two important reasons therefore are commonly cited: (1) The large structural homology of caspases that complicates the identification of selective compounds. (2) The limited biopharmaceutical quality of most compounds. Many contain an irreversible covalent warhead function that can potentially induce off-target effects. Most inhibitor families also contain a free carboxylate. Both the ionic character of this group and its potential for toxic metabolite formation, most probably discount critically on the permeability and ADME-Tox properties of inhibitors. Preliminary experiments at UAMC have identified the oxadiazolone moiety as a useful isosteric replacement for the carboxylate group in caspase inhibitors (unpublished data). Research in this proposal will investigate this finding by introducing an oxadiazolone group in several relevant classes of caspase inhibitors. In addition, synthetic methodology based on the Strecker reaction will be elaborated. The latter will allow efficient access to caspase inhibitors with less reactive warhead types. Finally, drug discovery methodology will be developed that should allow "on-target" synthesis of the inhibitor classes that are studied in this proposal.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Peeraer Anke

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fysische en functionele interacties tussen biomoleculen spelen een doorslaggevende rol in alle aspecten van de humane fysio- en pathologie. Een beter inzicht in deze biomoleculaire interacties zou ons begrip van ziekten zoals kanker, metabole en neurodegeneratieve aandoeningen verbreden. Aan de UAntwerpen, hebben 7 onderzoeksgroepen de handen in mekaar geslagen om een Biomoleculair Interactie Platform (BIP) te bekomen, cruciaal voor het meten van deze interacties. Met een BIP kunnen bindingsaffiniteiten nauwkeurig worden bepaald tussen elk type molecule, van ionen en kleine moleculen tot hoogmoleculair gewicht en multi-eiwit complexen. Met een BIP kunnen ook off-targets worden gedetecteerd, tegenwoordig onmisbaar in het geneesmiddelenonderzoek. Toegang tot een BIP zou de lopende onderzoeksprojecten een belangrijke ondersteuning bieden en de impact van de bevindingen vergroten. Aangezien het meten van biomoleculaire interacties sterk afhangt van de methodologie, is het aangeraden om steeds te meten met verschillende technieken en vervolgens te optimaliseren met de meeste geschikte techniek. Daarom vraagt het consortium een BIP aan, bestaande uit verschillende complementaire toestellen die elk biomoleculaire interacties meten op basis van verschillende fysische principes. Het reeds aanwezige Isothermale Titratie Calorimetrie toestel zal worden uitgebreid met 2 complementaire state-of-the-art technieken: MicroScale Thermophoresis en Grating-Coupled waveguide Interferometrie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Delputte Peter
• Co-promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prolyl oligopeptidase (PREP) en dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) zijn twee verwante serineproteasen. PREP komt voornamelijk tot uiting in het centrale zenuwstelsel. Dit voorstel onderzoekt de mogelijkheid om aggregatie van alfa-synucleïne (alfaSYN) te remmen met behulp van remmers van PREP. alfaSYN speelt een sleutelrol in de pathofysiologie van Parkinson en gerelateerde ziekten, waar aggregaten van alfaSYN precipiteren als neurotoxische Lewy-bodies. Er zijn momenteel geen PREP-inhibitoren die geoptimaliseerd zijn om alfaSYN-aggregatie te blokkeren en die een biologisch profiel hebben dat de ontwikkeling van geneesmiddelen mogelijk maakt. Het voorstel beoogt daarom geoptimaliseerde PREP-remmers opleveren. Bovendien zal een PREP-beeldvormingsprobe worden afgeleverd voor alphaSYN-imaging in de hersenen. DPP9 heeft een meer verspreide expressie in het menselijk lichaam dan PREP en is ook aanwezig in het menselijk brein. DPP9 is sterk gekoppeld aan ontstekingsprocessen, ook in de context van neuro-inflammatie. Het laatste is aanwezig in bijna alle neurodegeneratieve ziekten, inclusief in synucleinopathieën en de ziekte van Alzheimer. Het is ook een vroege marker van de ziekte die aanwezig is voordat de symptomen verschijnen. Van belang is dat er momenteel geen selectieve DPP9-remmers beschikbaar zijn. Beschikbaarheid van de laatste is essentieel voor het verkrijgen van preklinische validatie van DPP9-remmers als nieuwe middelen die gericht zijn op neurodegeneratie. Daarnaast beoogt het project de oplevering van een DPP9-selectieve imagingprobe voor gebruik bij neurodegeneratieve beeldvorming van ziekten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Benramdane Siham

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Geneesmiddelen-resistentie van bacteriën ten opzichte van de huidige antibiotica is een toenemend probleem dat ernstige gevolgen kan hebben indien er geen nieuwe oplossingen naar voor worden geschoven. De meeste penicilline antibiotica werken in op de celwand van de pathogenen via inhibitie van het transpeptidase eiwit dat mede instaat voor de synthese van de essentiële glycaan ketens in de celwand. Een alternatief eiwit dat eveneens essentieel is bij de synthese van dit glycaan is het transglycosylase enzyme. Dit eiwit is verantwoordelijk voor de polymerisatie van de suikerketens die het skelet van de glycaanstruktuur uitmaken. Op dit moment zijn er nog geen geneesmiddelen beschikbaar die een werkingsmechanisme hebben dat gebaseerd is op inhibitie van dit eiwit, maar inhibitie van het enzyme leidt tot inhibitie van de bacteriële groei. Het voorgestelde project gaat aan de hand van uitgebreide computersimulaties het werkingsmechanisme van dit transglycosylase eiwit bestuderen. Op basis van de resultaten van deze moleculaire dynamica studies zullen chemische voorstellen geformuleerd worden voor de synthese van nieuwe inhibitoren van het eiwit. De synthese zal plaatsvinden in een collaboratie met de Katholieke Universiteit van Leuven. De gesynthetiseerde stoffen zullen op hun antibacteriële eigenschappen getest worden in een collaboratie met de Universiteit van Luik.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Goossens Kenneth

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ontoereikende perfusie, zuurstof beperking en celmetabolische veranderingen zijn belangrijke factoren die bijdragen aan de vorming van een zure micro-omgeving in tumoren. Twee cruciale aanpassingen van tumorcellen, gerelateerd aan het handhaven van de intracellulaire pH en homeostase in een zure omgeving, hebben onlangs veel aandacht gekregen: (1) de aanwezigheid van chronische autofagie en (2) de overexpressie van koolzuuranhydrasen (CA's), voornamelijk CA IX en CA XII. Om deze essentiële overlevingsprocessen van tumoren te remmen, richt het voorstel zich op het ontdekken en grondig evalueren van nieuwe autofagie-remmers en en dubbele [autofagie-CA] -remmers. In de loop van het project worden de volgende drie werkpakketten uitgewerkt: 1) Biofarmaceutische optimalisatie van de host Atg4B-remmerset. 2) Ontwerp en synthese van dubbele [Atg4B-CA] remmers. 3) Biologische karakterisering van Atg4B- en hybride [Atg4B-CA] remmers in zure kankercelkweken en in een diermodel van colorectale kanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Mandaathouder: Vrijdag Johannes

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Binnen de moleculaire modeling groep van het UAMC worden een aantal technieken bestudeerd en ontwikkeld met als doel de verschillende mogelijkheden te bestuderen om op een de novo wijze nieuwe moleculen te ontwikkelen met farmacologische eigenschappen. Eén van deze technieken is atomaire resolutie moleculaire dynamica met inbegrip van expliciet solvent. De potentiële binding van kleine moleculaire fragmenten aan therapeutisch relevante eiwitten kan met deze methode bestudeerd worden door middel van simulaties op lange tijdsschaal. Het hier gepresenteerd project exploreert de mogelijkheid om experimentele technieken zoals klikchemie te combineren met virtuele technieken zoals geavanceerde moleculaire dynamica simulaties van de beweging en interacties van kleine moleculaire fragmenten in de nabijheid van een interessant therapeutisch eiwit. Het extensief gebruik van chemische synthese, biochemische testen en de combinatie van geavanceerde moleculaire dynamica berekeningen met moleculaire stereographics zullen de hoofdingrediënten zijn voor een succesvol eindresultaat van dit project.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VLIR. UA levert aan VLIR de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Het doel van het project is om een center of excellence te installeren in Centraal-Oost Cuba voor onderzoek naar traditioneel gebruikte bioactieve planten en hun metabolieten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cos Paul
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Pieters Luc

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Alle hedendaagse strategieën voor het ontdekken van geneesmiddelen gebruiken iteratieve cycli van ontwerp, synthese en potentie-evaluatie. Dit is over het algemeen een zeer tijd- en kostenintensief proces dat aanzienlijk kan worden verkort door het implementeren van zogenaamde 'on-target'-strategieën. De laatste steunen op directe hulp van het biomoleculair geneesmiddeldoelwit, dat dient als een fysieke matrijs die geneesmiddelfragmenten selecteert en deze samenvoegt tot gefinaliseerde liganden. Op deze manier worden synthese en potentiebepaling, samen met aspecten van moleculair ontwerp, samengevoegd tot een enkele, tijd-efficiënte experimentele stap. Dit project heeft tot doel (1) het beperkte bereik van chemietypen uit te breiden waarvan bekend is dat ze vatbaar zijn voor on-target benaderingen, (2) gericht op reacties die "medicijnachtige" moleculen afgeven. (3) Daarnaast zullen computationele modellen worden ontwikkeld die op moleculair niveau inzicht bieden in on-target reacties die zullen worden ontwikkeld om de experimentele benaderingen te rationaliseren en te verfijnen. Aangezien het modeldoel voor dit project gekozen is urokinase plasminogeen activator (uPA), een angstaanjagend maar veelbelovend medicijndoel. Het potentieel om nieuwe, medicamenteuze, lage nanomolaire remmers van uPA te leveren, zal worden gebruikt om de waarde van de benaderingen op doelwit te beoordelen. Gezien de status van uPA als een gevalideerd medicijndoel, hebben nieuwe remmers van dit enzym een ​​significante waarde voor het ontdekken van geneesmiddelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Gladysz Rafaela

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Caspases are intracellular, aspartate selective cysteine proteases. Given their central role in cell death and inflammation, caspases have been studied intensively as drug targets to date. Most attention so far has gone to caspases 1 and 3: these are generally considered to be the prime end-effectors of cellular inflammation and apoptosis pathways, respectively.2 In spite of impressive preclinical results and significant investment in clinical evaluation, no caspase inhibitors have so far been approved as drugs by FDA or EMA. Two important reasons therefore are commonly cited: (1) The large structural homology of caspases that complicates the identification of selective compounds. (2) The limited biopharmaceutical quality of most compounds. Many contain an irreversible covalent warhead function that can potentially induce off-target effects. Most inhibitor families also contain a free carboxylate. Both the ionic character of this group and its potential for toxic metabolite formation, most probably discount critically on the permeability and ADME-Tox properties of inhibitors. Preliminary experiments at UAMC have identified the oxadiazolone moiety as a useful isosteric replacement for the carboxylate group in caspase inhibitors (unpublished data). Research in this proposal will investigate this finding by introducing an oxadiazolone group in several relevant classes of caspase inhibitors. In addition, synthetic methodology based on the Strecker reaction will be elaborated. The latter will allow efficient access to caspase inhibitors with less reactive warhead types. Finally, drug discovery methodology will be developed that should allow "on-target" synthesis of the inhibitor classes that are studied in this proposal.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Peeraer Anke

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het hoofddoel van dit onderzoek is de synthese van nieuwe chemische tool compounds om verder onderzoek te kunnen voeren naar het fenotype van necroptose en ferroptose op een moleculair niveau. Het gebruik van dergelijke tool compounds zal aanleiding geven tot het beter begrijpen van de verschillende pathways van gereguleerde necrose en zal ook aantonen waar therapeutische interventies mogelijk zijn. Uiteindelijk leidt dit tot de identificatie van een target en de validatie van nieuwe en innovatieve behandelingsmogelijkheden in ziektebeelden die beïnvloed worden door ontsteking en necrotische celdood.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Devisscher Lars

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

"On target" -strategieën steunen op directe hulp van het medicijndoelwit, dat dient als een fysieke matrijs die bruikbare geneesmiddelfragmenten selecteert en samenvoegt tot gefinaliseerde liganden. Op deze manier worden synthese en potentiebepaling, samen met aspecten van moleculair ontwerp, samengevoegd tot een enkele, tijd-efficiënte experimentele stap. Beperkt maar overtuigend bewijs voor het "on-target" concept van het geneesmiddelontwerp is aanwezig in de literatuur en is gebaseerd op "klikchemie", reductieve aminering, hydrazonvorming en disulfide-uitwisseling. Om de praktische waarde van on-target-benaderingen voor het ontdekken van geneesmiddelen te vergroten, zijn drie factoren vereist: (1) uitbreiding van het bereik van (bio-orthogonale) chemietypen die vatbaar zijn voor on-target benaderingen en, in verband met de eerste, ( 2) verbetering van de "drugsachtigheid" van de soorten verbindingen die kunnen worden geproduceerd. (3) Bovendien zijn modellen die inzicht bieden in de fundamentele kinetische en thermodynamische factoren van "on-target" -reacties, naast een voorbeeld, vrijwel afwezig in de wetenschappelijke literatuur. 2) Huidige status in geneesmiddelontdekking voor urokinase plasminogeenactivator (uPA) en caspase 1. uPA en caspase 1 zijn geselecteerd als de modeldoelen voor dit werk. Langdurige expertise in het opsporen van remmers en biochemische screening bestaat voor deze doelen bij UAMC. Bovendien worden beide over het algemeen beschouwd als "ontmoedigende doelen" waarvoor het ontdekken van geneesmiddelen een uitdaging is gebleken. uPA is een trypsine-achtige serineprotease die tot overexpressie wordt gebracht bij het metastaseren van vaste tumoren. Het enzym is een waardevol oncologisch doelwit, maar de klinische ontwikkeling van zijn remmers was problematisch. Dit is hoogstwaarschijnlijk gerelateerd aan de twijfelachtige biofarmaceutische kwaliteit van ontwikkelde verbindingen en hun onvoldoende selectiviteit ten opzichte van andere, fylogenetisch gerelateerde trypsine-achtige proteases. Evenzo zijn selectiviteitsproblemen ook een constante zorg met caspase 1-remmers geweest. Caspase 1, ook bekend als interleukine 1 converting enzyme (ICE), is een cysteïneprotease en een zogenaamde "inflammatoire caspase". Gezien de betrokkenheid bij inflammasoomvorming, pyroptose en necrose is ICE een gevalideerd medicijndoelwit voor een reeks stoornissen die worden gekenmerkt door ontsteking en hermodellering van het weefsel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Winter Hans

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

TSLP (thymic stromal lymphopoietin) is een pro-inflammatoir cytokine geproduceerd door epitheel cellen. Het bindt aan zijn receptor die TSLPR wordt genoemd. Dit project tracht een aantal nieuwe inhibitoren te ontwikkelen die de complex vorming van het TSLP met zijn receptor kunnen inhaleren., en waarbij gebruik zal gemaakt worden van bio- en chemo-informatica tools.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Van Rompaey Dries

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Apers Sandra
• Co-promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Delputte Peter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Hermans Nina
• Co-promotor: Kiekens Filip
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Pieters Luc
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Joossens Jurgen
• Mandaathouder: Pauwels Maxim
• Mandaathouder: Verhoeven Kristien

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Atopische aandoeningen zijn een belangrijk probleem in de hedendaagse geneeskunde. Het pro-inflammatoire cytokine TSLP speelt een sleutelrol in deze pathologieën. Het doel van dit project is de ontwikkeling van kleine moleculen die in staat zijn TSLP signalisatie te verstoren, vertrekkende uit chemo- en bio-informatica. Dergelijke kleine moleculen zouden de rol van TSLP in verschillende ziektes kunnen ophelderen en zouden een vertrekpunt kunnen zijn voor verdere ontwikkeling van geneesmiddelen die ingrijpen op deze pathway.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Van Rompaey Dries

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het hoofddoel van dit onderzoek is de synthese van nieuwe chemische tool compounds om verder onderzoek te kunnen voeren naar het fenotype van necroptose en ferroptose op een moleculair niveau. Het gebruik van dergelijke tool compounds zal aanleiding geven tot het beter begrijpen van de verschillende pathways van gereguleerde necrose en zal ook aantonen waar therapeutische interventies mogelijk zijn. Uiteindelijk leidt dit tot de identificatie van een target en de validatie van nieuwe en innovatieve behandelingsmogelijkheden in ziektebeelden die beïnvloed worden door ontsteking en necrotische celdood.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Devisscher Lars

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een dienstverleningsopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Hans

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject