Onderzoek Hans Prenen

Abstract

In België worden jaarlijks ongeveer 1600 patiënten gediagnosticeerd met uitgezaaide dikkedarmkanker (mCRC), met een 5-jaars overlevingskans (OS) van minder dan 20%. De therapie bestaat over het algemeen uit chemotherapie en doelgerichte therapie en de respons op de therapie wordt om de 8 weken geëvalueerd met beeldvormingstechnieken (zoals CT-scans en tumormarkers). Deze follow-upmethode is echter niet optimaal en vertraagt de detectie van progressieve ziekte (PD). Dit zorgt voor uitdagingen in de zorg voor deze patiënten gezien hun slechtere prognose in vergelijking met andere veel voorkomende kankertypes. Late detectie van PD vertraagt de overstap van de huidige therapie naar een nieuwe therapie. In dit geval wordt het optimale therapeutische venster voor de nieuwe therapie gemist en is er een langere blootstelling aan ongewenste toxiciteiten van de huidige therapie. Deze factoren dragen bij aan een slechtere kwaliteit van leven (QoL), zowel direct als indirect, en hebben dus invloed op de uitkomst voor de patiënt. Nieuwe biomarkers zoals circulerend tumoraal DNA (ctDNA) hebben aangetoond deze tekortkomingen van de huidige opvolgingstechnieken te kunnen verhelpen. Deze biomarkers worden verkregen via LB's, die ctDNA bevatten dat rechtstreeks van de tumor afkomstig is. De analyse van ctDNA heeft zijn nut bewezen in verschillende settings in de oncologie. Specifiek voor mCRC geven pilotstudies, waaronder ons onderzoek, aan dat follow-up van patiënten met ctDNA-analyse op basis van NPY-methylering PD eerder kan detecteren dan conventionele technieken. Eén zo'n pilotstudie is de FOLICOLOR lead-in studie, die liet zien dat LB's PD eerder kunnen detecteren dan de huidige technieken (manuscript in voorbereiding). De op NPY-methylering gebaseerde ctDNA-analyse werd gevalideerd tijdens dit onderzoek en de optimale cut-off voor PD-detectie werd bepaald. Binnen de gerandomiseerde FOLICOLOR-studie wordt deze veelbelovende NPY-methyleringsgebaseerde ctDNA-analyse toegepast om de follow-up van de behandeling via LB's te vergelijken met de follow-up via de huidige technieken. We veronderstellen dat eerdere detectie van PD zal leiden tot eerdere identificatie van patiënten die niet reageren op de huidige therapielijn, waardoor eerder kan worden overgeschakeld naar een nieuwe therapielijn. Dit voorkomt onnodige toxiciteit van de huidige therapie en maakt de start van een nieuwe therapielijn in een meer geschikte therapeutische omgeving mogelijk. Dit leidt mogelijks tot een betere OS en QoL. In de prospectieve, gerandomiseerde, open-label, multicentrische, fase II FOLICOLOR-studie worden 150 mCRC-patiënten die met een eerstelijnstherapie beginnen, gerandomiseerd naar een van de twee studiearmen: de controlearm (met follow-up door middel van CT-scans en CEA om de 8 weken als onderdeel van de standaardbehandeling (SOC)) of de studie-arm (met follow-up door middel van LB's om de 4 weken, terwijl ze nog steeds elke 8 weken CT-scans en CEA ontvangen als onderdeel van de SOC). Aangezien het doel van dit project is om de toxiciteit bij deze patiënten te verminderen om de kwaliteit van leven te verbeteren, is het primaire eindpunt om het verschil in tijd tot verslechtering (TTD) van QoL in beide armen te beoordelen. Secundaire eindpunten zijn het verschil tussen beide armen wat betreft progressievrije overleving (PFS), 3-jaars OS, toxiciteit, en lange termijn QoL. Ten slotte zijn er verkennende eindpunten zoals de vergelijking van ctDNA en CEA in PD-voorspelling, en de associatie van ctDNA en PFS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vandamme Timon
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Digestieve tumoren omvatten een breed scala aan tumortypes in het bovenste en onderste spijsverteringskanaal. In België werden 12.740 nieuwe gevallen van digestieve tumoren gerapporteerd (16% van het totale aantal nieuw gemelde kankerdiagnoses) (bron: Belgisch Kankerregister). Een groot deel van deze tumoren wordt in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd, wat resulteert in hoge morbiditeits- en sterftecijfers omdat het ideale therapeutische venster wordt gemist. Ondanks hun hoge incidentie en prevalentie is er een tekort aan (1) hulpmiddelen voor vroege diagnose en een tekort aan (2) kwalitatief goede opvolgingsinstrumenten om progressieve ziekte (PD) eerder te detecteren. Er is een dringende behoefte aan de ontwikkeling van nauwkeurige niet-invasieve biomarkers om aan deze onvervulde behoeften te voldoen. Neuro-endocriene neoplasma's (NEN) vormen een groep van relatief zeldzame maligniteiten en ontstaan vaak in organen van het spijsverteringskanaal. In België werden in 2018 meer dan 1000 nieuwe NEN-gevallen gemeld en de 5-jaarsprevalentie van alle NEN-gevallen werd geschat op 3400 patiënten (Belgisch Kankerregister). Vanwege hun relatief indolente karakter is langdurige follow-up noodzakelijk om tumorgroei en respons op de behandeling te beoordelen. Momenteel wordt de follow-up uitgevoerd met technieken gebaseerd op beeldvorming en de evaluatie van eiwitbiomarkers, die geen van beide ideaal zijn. De ontwikkeling van nauwkeurige niet-invasieve biomarkers voor NEN-patiënten vertegenwoordigt volgens de European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) een van de belangrijkste onvervulde behoeften. Recentelijk hebben we aangetoond dat sequentiële genoomwijde copy number alteration (CNA)-profilering van circulerend celvrij DNA (ccfDNA) kan dienen als een nieuwe, niet-invasieve biomarker voor de follow-up van patiënten met gemetastaseerde NEN. Bovendien toont de literatuur aan dat een soortgelijk principe van analyse van ccfDNA bij digestieve tumoren ook veel potentieel heeft als een niet-invasieve biomarker voor vroege diagnose van deze tumoren en betere follow-up van patiënten met gemetastaseerde ziekte. Bovendien is gebleken dat zelfs ccfDNA zonder duidelijke CNA's informatieve genomische handtekeningen bevat die een betere differentiatie mogelijk maken tussen gezonde individuen en kankerpatiënten. Daarnaast hebben voorlopige studies al groot potentieel aangetoond voor methylatieprofilering van ccfDNA als biomarker bij NEN en digestieve tumoren. Het onderzoeken van de potentiële klinische impact van ccfDNA in uitgebreide cohorten van NEN-patiënten en patiënten met digestieve tumoren blijft echter moeilijk vanwege het beperkte aantal patiënten en/of onvolledige datasets. Het project heeft tot doel de mogelijke impact van ccfDNA op klinische besluitvorming te onderzoeken en de implementatie van ccfDNA-testen in een klinische setting te vergemakkelijken, met als uiteindelijk doel de zorg en uitkomst van patiënten met NEN en digestieve tumoren te verbeteren. Om dit te bereiken, streven we de volgende doelstellingen na: 1. Het opzetten van een systematische verzameling van vloeibare biopten en klinische gegevens van een grote populatie patiënten met NEN en digestieve tumoren om een adequaat steekproefgrootte te bereiken voor ccfDNA-analyse. 2. Het valideren van twee nieuwe ccfDNA-analysetechnieken voor de beoordeling van de aanwezigheid en kwantificering van circulerend tumor-DNA (ctDNA) in vloeibare biopten van een uitgebreide cohort van patiënten met NEN en digestieve tumoren. 3. Het monitoren van tumorfractie (d.w.z. ctDNA-hoeveelheden) in de tijd in sequentiële plasmamonsters van NEN-patiënten met behulp van twee ccfDNA-testen en dit correleren met de tijd tot progressie (volgens de RECIST 1.1-criteria) om de voorspellende effectiviteit van ccfDNA-analyse te verkennen en zo het biomarkerpotentieel voor patiëntopvolging te evalueren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Prenen Hans
• Promotor: Vandamme Timon

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het is aangetoond dat precisie-oncologie de resultaten van kankerpatiënten aanzienlijk verbetert, met op maat gemaakte behandelingsstrategieën op basis van de moleculaire kenmerken van een patiënt. Desondanks vormen chemo- en radiotherapie nog steeds de basis van de meeste standaardbehandelingsregimes, vooral voor gastro-intestinale (GI) kankerpatiënten. Belangrijk is dat er significante verschillen zijn in de manier waarop GI-kankerpatiënten reageren op standard-of-care (SOC) chemotherapie (CT) en chemoradiatie (CRT), waardoor een meerderheid van de patiënten over- of onderbehandeling ervaart wat leidt tot een vertraging van het starten van de optimale behandeling. Zonder bestaande voorspellende biomarkers voor CT/CRT en genomische profilering die op dit front tekortschiet, is er daarom een duidelijke onvervulde medische behoefte aan een nieuw model dat CT/CRT-responders en non-responders bij GI-kankerpatiënten kan onderscheiden. Patiënt-afgeleide tumor-organoïden (PDO's), een functionele precisie-oncologiestrategie, zijn 3D ex vivo-modellen die zijn gegenereerd op basis van tumorweefsel van individuele patiënten en zijn onlangs naar voren gekomen als een veelbelovend hulpmiddel voor het voorspellen van CT / CRT-responsen bij kankerpatiënten. PDO-geleide behandeling is nog niet geïmplementeerd in de kliniek, omdat eerst enkele beperkingen moeten worden overwonnen. Met deze studie willen we de belangrijkste beperkingen overwinnen door een multiparametrische, op microscopische afbeeldingen gebaseerde signatuur te ontwikkelen om medicijnrespons bij ex vivo PDO-geneesmiddelscreenings beter in kaart te brengen. We veronderstellen dat dit de voorspellende waarde van PDO's en de haalbaarheid van het gebruik van PDO-geneesmiddelscreening in de dagelijkse klinische praktijk drastisch zal verbeteren. Om dit te testen en als proof-of-concept zullen we ook een multicentrische prospectieve observationele cohortstudie uitvoeren met ons nieuwe PDO-screeningplatform voor de voorspelling van neoadjuvante CT/CRT-respons bij rectum- en slokdarmkankerpatiënten in regionale ziekenhuizen. Als dit lukt, streven we ernaar om in de toekomst een prospectieve klinische fase-1-studie op te zetten en op de lange termijn onze PDO-signatuur voor medicijnrespons te implementeren als een hulpmiddel om de klinische besluitvorming over CT / CRT-behandelingskeuzes voor GI-kankerpatiënten te helpen begeleiden .

Onderzoeker(s)

• Promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Deben Christophe
• Co-promotor: Komen Niels
• Mandaathouder: Peeters Sofía
• Mandaathouder: Seghers Sofie

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Borstkanker(BK)- en baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BK en BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Verder bouwend op de resultaten van onze klinische studies, zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te selecteren die baat zullen hebben bij deze therapie om zo de behandelings- en financiële last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In 2016 werden 2 694 patiënten in België gediagnosticeerd met hoofd-halskanker. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 50% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Deze behandelingen hebben echter vaak een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de behandeling met cetuximab (een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de epidermale groeifactor receptor, EGFR) en chemotherapie, slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Momenteel is er een grote verandering aan de gang voor de behandeling van hoofd-halskanker. In juni 2019 werd de immuuncheckpoint-remmer pembrolizumab, gericht tegen de immuuncheckpoint PD-1, goedgekeurd door de Amerikaanse "Food and Drug Administration" (FDA) agentschap voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met terugkomende of uitgezaaide hoofd-halskanker. Pembrolizumab zorgt namelijk voor een verbetering in de overleving van hoofd-halskankerpatiënten maar dit blijft beperkt tot een gemiddelde overleving van 13 maanden. Bovendien blijft het percentage hoofd-halskankerpatiënten die een respons vertonen op deze therapie te laag. Hierdoor blijft behandeling met cetuximab nog steeds belangrijk voor deze groep van patiënten die geen voordeel hebben bij de behandeling met pembrolizumab. Innovatieve, weldoordachte behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapieën en immuuncheckpoint-remmers, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. Het doel van dit project is om een nieuwe en veelbelovende combinatie uit te werken waarbij twee doelgerichte therapieën, waaronder cetuximab, gecombineerd zullen worden met een immuuncheckpoint-remmer. Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV. Het voorgestelde onderzoek omvat preklinisch onderzoek waarbij we gebruik maken van organoïden. Deze organoïden zijn 3-dimensionale tumor-achtige structuren die in een laboratorium gekweekt kunnen worden uit tumorweefsel afkomstig van de kankerpatiënt. Ze vertonen dezelfde eigenschappen als de oorspronkelijk tumor van de patiënt. Deze organoïden kunnen gebruikt worden om nieuwe behandelingsstrategieën te testen. Belangrijk hierbij is dat voorgaand onderzoek heeft aangetoond dat deze organoïden kunnen gebruikt worden om de respons van kankerpatiënten op verschillende therapieën in het ziekenhuis te kunnen voorspellen. Deze organoïden kunnen dus beschouwd worden als een 'patiënt in het laboratorium'.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject