Onderzoek Heiko De Schepper

Abstract

Bij een minderheid van de patiënten met chronische maagpijn worden lange, spiraalvormige non-Helicobacter pylori helicobacters (NHPH) aangetroffen. Deze helicobacters koloniseren de maag van mensen en dieren (zoals honden, katten en varkens) en worden beschouwd als zoönotische bacteriën. In het verleden werden NHPH aangeduid als H. heilmannii sensu lato group, die verschillende soorten omvat: H. suis, H. felis, H. bizzozeronii, H. salomonis, H. heilmannii, H. cynogastricus and H. baculiformis. Eerder werk suggereerde een rol van deze bacteriën in de etiologie van verschillende gastro-intestinale ziekten, variërend van chronische actieve gastritis zonder klinische symptomen tot peptische ulceratie, maagadenocarcinoom en maagmucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) lymfoom. NHPH-bacteriën worden ook geacht een rol te spelen in premaligne laesies van maagkanker zoals chronische gastritis, intestinale metaplasie en dysplasie. De exacte prevalentie van NHPH in deze aandoeningen is niet duidelijk. Volgens een recente studie van onze groep kan de prevalentie van NHPH variëren tussen 20% en 25% bij risicopatiënten en kan eradicatie met antibiotica klinisch en histologisch voordeel opleveren bij sommige patiënten. Tot nu toe zijn er echter 1/ geen grote multicentrische prospectieve epidemiologische studies naar NHPH bij patiënten met onverklaarde maagaandoeningen, 2/ geen placebo-gecontroleerde gerandomiseerde eradicatiestudies voor NHPHs en 3/ geen studies over de impact van NHPH op de structurele/functionele heterogeniteit van de mucine-expressie bekend. In dit project wensen we dan ook deze topics te onderzoeken en daarbij wensen we onze expertise in mucineonderzoek te koppelen aan het onderzoek naar NHPHs in maagaandoeningen. Eerst zullen we een beschrijvende observationele cross-sectionele studie uitvoeren naar de prevalentie van NHPH bij hoog-risico maagpatiënten. Vervolgens zal er een multicenter placebo gecontroleerde, gerandomiseerde studie met antibiotica (Tryplera®) worden uitgevoerd bij NHPH-positieve patiënten waarin het succes van de eradicatie en de klinische, endoscopische en histologische remissie zal worden geëvalueerd door middel van standaard genomische sequencing op maagbiopten. Maar ook nieuwe niet-invasieve diagnostics zoals vluchtige organische verbindingen (VOCS) en genomische testing op speeksel van patiënten zullen worden geëvalueerd op hun diagnostische performantie. Ten slotte zal de dynamiek in mucine-expressie, die de evolutie naar progressieve maagaandoeningen aanstuurt door toegenomen inflammatie en barrière dysfunctie, worden bestudeerd en gekoppeld worden aan de microbiële diversiteit en functie in de maag (i.e. de microbieel-mucine mRNA isovorm signatuur) in deze goed gedefinieerde maagaandoeningen en (pre-) maligniteiten bij NHPH-positieve patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: De Schepper Heiko
• Mandaathouder: Verstraelen Jona

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prikkelbare darmsyndroom (PDS) is een zeer prevalente chronische darmaandoening die gekenmerkt wordt door abdominale pijn en een abnormaal stoelgangspatroon in afwezigheid van organische pathologie. Het exacte mechanisme dat verantwoordelijk is voor het ontstaan van buikpijn bij PDS is nog niet geheel gekend, maar mestcellen spelen hier vermoedelijk een belangrijke rol, voornamelijk in PDS-D (diarree-predominante PDS). Na activatie stellen deze cellen verschillende mediatoren vrij die afferente zenuwuiteinden kunnen sensitiseren, wat leidt tot viscerale hypersensitiviteit en uiteindelijk buikpijn. Mestcellen kunnen geactiveerd worden op een IgE-gemedieerde of IgE-onafhankelijke manier. Recent toonden wetenschappers een belangrijke rol voor de Mas-related G-protein coupled receptor MRGPRX2/Mrgprb2 bij de IgE-onafhankelijke mestcel activatie die betrokken is bij jeuk. Mrgprb2 werd teruggevonden op mestcellen van het colon van de muis, in de nabijheid van afferente zenuwuiteinden. Bovendien komt de humane variant MRGPRX2 tot expressie in mestcellen van het humane colon en werd een verhoogde MRGPRX2 gen expressie gevonden bij subgroepen van PDS patiënten. Deze preliminaire gegevens wijzen op een potentieel interessante rol voor MRGPRX2/Mrgprb2 bij PDS-D. Daarom is het algemene doel van dit project onze kennis te vergroten betreffende de expressie en de functie van MRGPRX2 in het colon van PDS-D patiënten, en het therapeutisch potentieel van deze receptoren te onderzoeken door te kijken naar hun rol bij mestcel activatie en viscerale pijn in een fundamenteel muizenmodel. In een eerste werkpakket zullen we de expressie en locatie van MRGPRX2 receptoren onderzoeken in biopten van het colon van gezonde mensen en PDS-D patiënten, met behulp van qPCR, immunohistochemische technieken en in situ hybridizatie. In een tweede werkpakket bestuderen we de functionele rol van MRGPRX2 bij het ontwikkelen en activeren van mestcellen met behulp van een humane mestcelcultuur en een nieuw colon organoid model. In een derde werkpakket onderzoeken we de functionele rol van Mrgprb2 bij het ontstaan van viscerale hypersensitiviteit in een fundamenteel muizenmodel. Sensitiviteit wordt onderzocht door in vitro metingen van de afferente zenuwactiviteit van colonsegmenten, en door het bestuderen van de visceromotor respons op colorectale distensie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Schepper Heiko
• Co-promotor: Ceuleers Hannah
• Co-promotor: Van Remoortel Samuel
• Mandaathouder: Mertens Caro

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prikkelbare-darmsyndroom (PDS) is één van de meest prevalente gastro-intestinale aandoeningen, met ongeveer 11% van de bevolking die deze diagnose heeft. Klassiek beschouwen we drie subtypes in PDS, constipatie-predominant-, diarree-predominant- en het gemengde subtype. De onderliggende ethiologie van PDS is nog steeds grotendeels onbekend. Recente onderzoeken tonen aan dat er een belangrijke rol is weggelegd voor mastcellen (MC) en basofielen (BP). Deze immuuncellen worden sterk beïnvloedt door hun omgeving met vrijstelling van mediatoren die de sensitiviteit beïnvloeden. In dit onderzoeksproject willen we enerzijds de exacte rol van mastcellen en basofielen in het ontstaan van PDS onderzoeken. Dit door middel van nieuwe, maar gevalideerde immunologische technieken. Anderzijds willen we bestuderen welke mediatoren betrokken zijn bij MC en BP activatie in PDS, en dit voornamelijk bij het diarree-predominante subtype. We zullen deze patiënten verder onderverdelen op basis van de uitlokkende oorzaak, met focus op postinfectieuze start en centrale risicofactoren (depressie en angst). Eerst en vooral zullen we bestuderen of BP en geweekte MC van PDS patiënten immunologisch verschillend zijn van dezelfde cellen van gezonde controles. Vervolgens zullen we deze gekweekte MC bestuderen in aanwezigheid van colonbiopsie extracten van PDS patiënten en gezonde controles. Dit om te beoordelen of de lokale omgeving in de darmen een invloed heeft op MC reactiviteit. Uiteindelijk zullen we de rol van mas-related G protein-coupled receptors (MRGPR), een groep receptoren betroken bij MC activiteit en gastro-intestinale pijn, bestuderen als potentiële therapeutische targets in PDS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Schepper Heiko
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Sabato Vito
• Mandaathouder: Van Malderen Kathleen

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het prikkelbare darmsyndroom (PDS) is een vaak voorkomende maar moeilijk behandelbare darmaandoening. De voornaamste klachten zijn abdominale pijn en een veranderd stoelgangspatroon. Mestcellen zijn weefselgebonden ontstekingscellen die betrokken zijn bij het ontstaan van PDS, hoewel de exacte mechanismen en mediatoren niet gekend zijn. Het doel van dit onderzoek is om de rol van deze mestcellen te bestuderen aan de hand van een innovatieve mestcelcultuur ontwikkeld door het Laboratorium Immunologie van de Universiteit Antwerpen. Deze humane mestcelcultuur zal geïncubeerd worden met mediatoren die van belang zijn bij de pathofysiologie van PDS. Activatie / inhibitie merkers en histaminevrijstelling zullen gemeten worden door middel van flowcytometrie om te bepalen of mestcellen in een PDS omgeving effectief overgevoelig zijn aan prikkels uit hun onmiddelijke nabijheid. Het doel van dit project is om de pathofysiologie van PDS verder te ontrafelen, en om biomerkers te ontwikkelen die toelaten PDS therapie verder te personalizeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Schepper Heiko

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prikkelbare-darmsyndroom (PDS) is één van de meest prevalente gastro-intestinale aandoeningen, met ongeveer 11% van de bevolking die deze diagnose heeft. Klassiek beschouwen we drie subtypes in PDS, constipatie-predominant-, diarree-predominant- en het gemengde subtype. De onderliggende ethiologie van PDS is nog steeds grotendeels onbekend. Recente onderzoeken tonen aan dat er een belangrijke rol is weggelegd voor mastcellen (MC) en basofielen (BP). Deze immuuncellen worden sterk beïnvloedt door hun omgeving met vrijstelling van mediatoren die de sensitiviteit beïnvloeden. In dit onderzoeksproject willen we enerzijds de exacte rol van mastcellen en basofielen in het ontstaan van PDS onderzoeken. Dit door middel van nieuwe, maar gevalideerde immunologische technieken. Anderzijds willen we bestuderen welke mediatoren betrokken zijn bij MC en BP activatie in PDS, en dit voornamelijk bij het diarree-predominante subtype. We zullen deze patiënten verder onderverdelen op basis van de uitlokkende oorzaak, met focus op postinfectieuze start en centrale risicofactoren (depressie en angst). Eerst en vooral zullen we bestuderen of BP en geweekte MC van PDS patiënten immunologisch verschillend zijn van dezelfde cellen van gezonde controles. Vervolgens zullen we deze gekweekte MC bestuderen in aanwezigheid van colonbiopsie extracten van PDS patiënten en gezonde controles. Dit om te beoordelen of de lokale omgeving in de darmen een invloed heeft op MC reactiviteit. Uiteindelijk zullen we de rol van mas-related G protein-coupled receptors (MRGPR), een groep receptoren betroken bij MC activiteit en gastro-intestinale pijn, bestuderen als potentiële therapeutische targets in PDS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Schepper Heiko
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Sabato Vito
• Mandaathouder: Van Malderen Kathleen

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prikkelbare darm syndroom (IBS) is een ziekte zonder duidelijke oorzaak die wordt geassocieerd met buikpijn en veranderde stoelgang. Een verstoorde darm-permeabiliteit en een verhoogde gevoeligheid van inwendige organen zijn oorzakelijke ziektefactoren. Een belangrijke pathologische rol ligt in de 'darm-herseninteractie' waarbij signalen van de darm naar de hersenen worden overgebracht en omgekeerd. Deze interactie is essentieel voor een gezonde darmfunctie en omvat signaalmoleculen zoals histamine, proteasen, gal en vetzuren. Ook de microbiële inhoud (het 'microbioom') van de darm speelt een belangrijke rol in de darm-herseninteractie. In dit opzicht zijn we vooral geïnteresseerd in de darmbarrièrefunctie. De slijmvliezen in de darm zorgen voor een actieve barrière die de doorgang van voedingsstoffen mogelijk maakt en de doorgang van "niet-voedingsstoffen" en toxines belet. Het is goed gedocumenteerd dat bepaalde chronische ziekten worden geassocieerd met een verstoorde darmbarrière, ook wel 'leaky gut' genoemd. Mogelijk is een 'leaky gut' ook betrokken bij IBS en dat is wat we in dit project zullen onderzoeken. We zullen de rol van verschillende mediatoren zoals vasoactief intestinaal polypeptide (VIP), intestinaal alkalisch posphatase, serineproteaseremmers en mucoprotectanten bestuderen in een preklinisch rattenmodel en het belang van deze mediatoren vertalen voor de menselijke situatie waarbij we de activiteit van deze mediatoren zullen bepalen in humane colon biopten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: De Schepper Heiko
• Co-promotor: Smet Annemieke
• Mandaathouder: Hanning Nikita

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inleiding: Ontsteking van de gastro-intestinale tractus leidt tot een verstoring van de motiliteit en symptomen zoals nausea, dyspepsie en diarree. Na uitdoven van de inflammatie persisteren deze klachten bij 30 % der patiënten. Een rol voor de gastro-intestinale innervatie en meer bepaald afferente neuronen word gesuggereerd. Doelstelling: Onderzoeken van de rol van afferente neuronen in de pathogenese van gastro-intestinale motiliteitsafwijkingen bij TNBS-geïnduceerde colitis aan de hand van functionele en histologische studies bij de rat. Methoden: In vitro contractiliteitsstudies op geïsoleerde spierstrips enerzijds en peristaltiekmetingen op darmsegmenten anderzijds zullen worden gecombineerd met in vivo bepaling van maaglediging en intestinale transit. Een nieuwe techniek voor het rechtstreeks meten van afferente zenuwactiviteit zal op punt worden gesteld. Dit alles zal histologisch worden onderbouwd met routine en c-fos kleuringen). Werkplan: In een eerste deel zal de rol van synaptische neurotransmissie en extrinsieke afferente neuronen worden nagegaan in vivo en in vitro. Vervolgens zal het belang van ontstekingsmediatoren worden onderzocht. Een derde luik betreft de veranderde expressie van receptoren op afferente neuronen o.i.v. inflammatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Mandaathouder: De Schepper Heiko

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inleiding: Ontsteking van de gastro-intestinale tractus leidt tot een verstoring van de motiliteit en symptomen zoals nausea, dyspepsie en diarree. Na uitdoven van de inflammatie persisteren deze klachten bij 30 % der patiënten. Een rol voor de gastro-intestinale innervatie en meer bepaald afferente neuronen word gesuggereerd. Doelstelling: Onderzoeken van de rol van afferente neuronen in de pathogenese van gastro-intestinale motiliteitsafwijkingen bij TNBS-geïnduceerde colitis aan de hand van functionele en histologische studies bij de rat. Methoden: In vitro contractiliteitsstudies op geïsoleerde spierstrips enerzijds en peristaltiekmetingen op darmsegmenten anderzijds zullen worden gecombineerd met in vivo bepaling van maaglediging en intestinale transit. Een nieuwe techniek voor het rechtstreeks meten van afferente zenuwactiviteit zal op punt worden gesteld. Dit alles zal histologisch worden onderbouwd met routine en c-fos kleuringen). Werkplan: In een eerste deel zal de rol van synaptische neurotransmissie en extrinsieke afferente neuronen worden nagegaan in vivo en in vitro. Vervolgens zal het belang van ontstekingsmediatoren worden onderzocht. Een derde luik betreft de veranderde expressie van receptoren op afferente neuronen o.i.v. inflammatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pelckmans Paul
• Mandaathouder: De Schepper Heiko

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject