Onderzoek Ilse Luyckx

Abstract

Met een prevalentie van 1-2% in de algemene bevolking is een bicuspide aortaklep (BAV) de meest aangeboren hartafwijking. Een subset van deze patiënten ontwikkelen kleplijden en/of vasculaire complicaties, zoals thoracale aorta aneurysma (TAA, 20-30%). TAA is een levensbedreigende ziekte, en een veelvoorkomende doodsoorzaak in de Westerse populatie. Historisch werd gedacht dat TAA vorming veroorzaakt werd door vaatwandverzwakking, ten gevolge van de aberrante bloedstroom door de klepafwijking. De huidige hypothese stelt dat, naast hemodynamische, ook genetische factoren bijdragen tot de ontwikkeling van BAV en TAA. Momenteel zijn 30 ziekte geassocieerde genen geïdentificeerd, die ongeveer 6% van de BAV/TAA patiënten kunnen verklaren. Identificatie van deze genen, en diepgaande moleculaire studies zijn al essentieel gebleken om de ziekte beter te begrijpen. Echter blijft onze kennis te beperkt om tijdig BAV patiënten met risico op TAA te identificeren, en TAA curatief te behandelen met therapeutische middelen. Onze onderzoeksgroep heeft het SMAD6 gen als nieuw ziekte-veroorzakende gen geïdentificeerd. Moleculaire defecten in SMAD6 verklaart 80% van de genetisch opgeloste BAV/TAA patiënten. Recentelijk heb ik een Smad6 knockout muismodel ontwikkelt, die de humane BAV/TAA ziekte nabootst. In dit project tracht ik om onze kennis significant te verbeteren door vroege cel-specifieke ziektegenen voor BAV/TAA te identificeren aan de hand van transcriptoomwijde en ruimtelijke profilering van een representatief Smad6 mutant muismodel. De resultaten van dit project zal onze kennis over BAV/TAA ziekte aanzienlijk verbeteren door de belangrijkste gekende moleculaire speler in BAV/TAA ziekte in mens te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Luyckx Ilse

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bicuspide aortaklep (BAV) is de meest aangeboren hartafwijking en treft 1-2% van de algemene bevolking. Vele BAV patiënten ontwikkelen kleplijden en/of vasculaire complicaties, zoals thoracale aorta aneurysma (TAA, 20-30%). TAA is een veelvoorkomende doodsoorzaak in de Westerse populatie. In de voorbije tientallen jaren werden reeds 30 ziekte geassocieerde genen geïdentificeerd, die slechts 6% van de BAV/TAA patiënten verklaren. De identificatie en functionele karakterisatie van deze genen zijn onmisbaar geweest voor onze moleculaire kennis van deze ziekte. Toch blijft onze kennis te beperkt om (1) BAV patiënten met risico op TAA vroegtijdig op te sporen, en (2) TAA progressie een halt toe te roepen aan de hand van therapeutische middelen. Tijdens mijn PhD heeft onze onderzoeksgroep het belangrijkste ziekte-veroorzakende gen voor BAV/TAA ziekte geïdentificeerd, namelijk het SMAD6 gen. Echter wordt de genetische counseling van SMAD6-mutatie positieve BAV/TAA patiënten bemoeilijkt door de onvoorspelbare verminderde penetrantie van de ziekte. Bovendien kan éénzelfde SMAD6 mutatie in één familie aanleiding geven tot BAV/TAA ziekte, en in een andere familie tot een schedeldefect. Beide afwijkingen komen nooit tezamen voor in éénzelfde SMAD6-mutatie positieve familie. Het doel van dit project is om het (epi)genetisch landschap van BAV/TAA ziekte in SMAD6¬-mutatie positieve patiënten grondig te doorspitten, waarbij de nadruk gelegd wordt op niet-Mendeliaanse overerving, om het leven van de BAV/TAA patiënten te verbeteren. Specifiek test ik drie potentiële genetische mechanismen om bijkomende moleculaire hits te identificeren in SMAD6-mutatie positieve BAV/TAA patiënten: (1) ik pas computationele methoden toe om ziekte-veroorzakende bi-allelische combinaties in niet-gerelateerde patiënten te voorspellen; (2) ik voer een genoomwijde DNA-methylatie analyse uit om de penetrante ziekte-gerelateerde DNA methylatie patronen te identificeren; (3) bepaal het ziekte-gerelateerde risico haplotype in SMAD6-mutatie positieve trio's door middel van lange-read sequenering. De geanticipeerde uitkomsten van dit project zal counseling van BAV/TAA patiënten verbeteren, en belangrijke inzichten geven in het moleculair landschap van andere SMAD6-gerelateerde fenotypes.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Luyckx Ilse

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bicuspide aortaklep (BAV) is de meest voorkomende aangeboren hartafwijking. Het treft 1-2% van de algemene bevolking, en komt vaker in mannen voor dan in vrouwen. Het aortaklepdefect wordt gekenmerkt door twee halvemaanvormige klepblaadjes in plaats van de normale drie. BAV blijft meestal onopgemerkt totdat patiënten klinische complicaties ontwikkelen, zoals klepdysfunctie en/of thoracale aorta aneurysma (TAA, 20-30%). TAA is een pathologische verwijdering van de aorta in de borstholte ten gevolge van een verzwakte vaatwand, dewelke geassocieerd is met een hoog risico op aorta dissectie en/of ruptuur (sterftecijfers ≥70%). In de afgelopen decennia werden vele studies uitgevoerd om genen te identificeren die aan de basis liggen van deze aandoening. Momenteel worden een 30-tal genen geassocieerd met BAV/TAA. Ook al verklaren ze minder dan 6% van de patiënten, de identificatie en functionele karakterisatie zijn al wel van cruciaal belang geweest. Toch blijft onze kennis over het ziekteverloop te beperkt, waardoor wij niet in staat zijn om risico-individuen voor TAA vroegtijdig op te sporen, en om nieuwe therapeutische aangrijpingspunten te identificeren die de TAA ziekte kan genezen. Onlangs heeft onze onderzoeksgroep een belangrijk nieuw ziekteveroorzakend BAV/TAA gen geïdentificeerd, namelijk SMAD6. Mutaties in dit gen verklaren 4.8% van de 6% van de BAV/TAA patiënten. Zeer recentelijk hebben wij een nieuw Smad6 muismodel ontwikkeld, die de humane BAV/TAA pathologie nabootst. In dit project is het doel om de ziekte-geassocieerde genen te identificeren door middel van transcriptoom-wijde profilering van ons Smad6 muismodel teneinde genen te prioriteren, en genetische links van nieuwe en kandidaatgenen met BAV/TAA in mens te versterken. De verwachte resultaten van dit project zal een belangrijke bijdrage leveren aan onze huidige moleculaire kennis.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Luyckx Ilse

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Thoracale aorta aneurysma's (TAAs) zijn abnormale verwijdingen van de hoofdslagader (aorta) en worden veroorzaakt door zwakte van de bloedvatwand. Deze verwijdingen maken de aorta meer vatbaar voor bloedvatscheuren, welke vaak tot plotse dood leiden. Deze dramatische gebeurtenis laat de familie achter met vragen en bezorgdheid. Tot op heden zijn genetische veranderingen in meer dan 30 genen bekend als oorzaak van TAA. Deze mutaties bieden een verklaring voor circa 30% van alle TAA-patiënten. De ontdekking en karakterisatie van deze genetische vormen heeft sterk bijgedragen aan de huidige kennis aangaande het ontstaan van TAAs. Toch zijn de inzichten betreffende de ontwikkeling van TAA nog onvolledig, zijn er weinig voorspellende merkers voor het optreden van een aortascheur en zijn er geen behandelingen die verdere aortaverwijding kunnen tegenhouden. Bij de zoektocht naar nieuwe genetische oorzaken hebben wij recent een nieuwe recessieve ernstige vorm van syndromale TAAs ontdekt, veroorzaakt door mutaties in het IPO8 gen. Voortbouwend op deze ontdekking, wil het voorgestelde project de bestaande inzichten in het ontstaan en de behandeling van TAA verbeteren door (1) het aortafenotype van een Ipo8 knock out muismodel te bepalen alsook dit muismodel functioneel te karakteriseren, (2) de pathomechanistische muisbevindingen in de humane context te confirmeren in patiënt en controle iPSC-VSMCs en (3) medicaties die IPO8-gerelateerde aortopathie kunnen voorkomen te identificeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verstraeten Aline
• Co-promotor: Luyckx Ilse

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bicuspide aortaklep (BAV) wordt gekarakteriseerd door een aortaklep met slechts twee klepblaadjes in plaats van de normale drie. Het heeft een geschatte prevalentie van 1-2% en is daarmee de meest frequente congenitale hartafwijking. Hoewel de meeste BAV individuen geen symptomen vertonen, ontwikkelt tot 35% van deze personen ernstige cardiovasculaire complicaties, waaronder thoracale aorta aneurysmata (TAA) en dissecties. Deze laatsten gaan met significante morbiditeit en mortaliteit gepaard. BAV/TAA vormt momenteel een aanzienlijk gezondheidsprobleem omwille van de hoge BAV frequentie en het feit dat efficiënte farmacologische therapieën voor (BAV-gerelateerde) TAA niet voorhanden zijn. Recent identificeerden wij een aanrijking aan schadelijke SMAD6 varianten in BAV/TAA patiënten ten opzichte van de algemene populatie. SMAD6 komt sterk tot expressie in het cardiovasculair stelsel, waaronder ook in endotheelcellen. Het codeert voor een inhiberend SMAD eiwit dat zowel BMP als TGF-β signalisatie negatief reguleert, dewelke beiden reeds eerder met ontwikkeling van de aortaklep en aneurysmavorming gerelateerd werden. Bovendien wordt een dysfunctie van endotheelcellen vaker beschreven als belangrijke component in klepdefecten en aneurysmavorming. Dit project bouwt verder op onze genetische SMAD6 data en heeft als doel om kennis omtrent de BAV/TAA pathomechanismes te verbeteren door de moleculaire factoren en cellulaire processen die SMAD6 deficiëntie linken aan aortaklep- en aortawandafwijkingen te identificeren. Hiervoor zullen we gebruik maken van embryonale endotheelcellen geïsoleerd uit een Madh6 muismodel. De geanticipeerde resultaten zullen bijdragen tot het beter begrijpen van de ziekteontwikkeling, alsook kunnen deze resultaten leiden tot identificatie van nieuwe therapeutische doeleiwitten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Luyckx Ilse

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De bicuspide aortaklep (BAV) is met een prevalentie van 1–2% de meest voorkomende congenitale hartafwijking. Tien tot twintig procent van de BAV patiënten ontwikkelen thoracale aorta-aneurysma's (TAA). Wanneer TAA niet behandeld worden, kunnen deze leiden tot levensbedreigende aorta dissecties en –rupturen. Het is daarom van essentieel belang om TAA tijdig te identificeren in BAV patiënten, om de progressie continu op te volgen en om ze te behandelen. Het algemeen doel is om de genetische basis van BAV/TAA te identificeren, de geïdentificeerde genen te karakteriseren en de pathogenese op te helderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Van Laer Lut
• Mandaathouder: Luyckx Ilse

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject