Onderzoek Inez Wens

Abstract

Multiple sclerose (MS) is een ongeneeslijke inflammatoire neurodegeneratieve ziekte van het centraal zenuwstelsel. Het is de belangrijkste oorzaak van niet-traumatische invaliderende neurologische aandoeningen bij jongvolwassenen met meer dan 6.500 patiënten in Vlaanderen. Aangezien MS toeslaat tijdens de productieve tijd van iemands persoonlijke en professionele leven, leidt het tot een grote fysieke en sociaaleconomische last voor de patiënt, het gezin en de samenleving. Daarom zijn nieuwe therapieën met een verbeterde werkzaamheid t.o.v. bestaande geneesmiddelen en een goede verdraagbaarheid nodig. Aangezien chronische ontstekingsprocessen de neurodegeneratie aansturen, stellen we dat een betere klinische uitkomst afhangt van het herstel van de balans tussen ontsteking en de resterende capaciteit van neuronale zelfvernieuwing. Daarom is celtherapie die gericht is op de schadelijke immuunreacties die MS veroorzaken en tolerantie induceert zonder de immuniteit tegen pathogenen en kanker aan te tasten een veelbelovende benadering. Onlangs heeft een EU consortium de krachten gebundeld om antigeenspecifieke therapie voor MS naar de kliniek te brengen. Er werden twee single-center fase I klinische studies uitgevoerd om het gebruik van tolerantie-inducerende dendritische cellen (tolDC) bij MS-patiënten te evalueren (gefinancierd door IWT-TBM en H2020). Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Nu willen we de werkzaamheid van de tolDC-behandeling aantonen in een fase II klinische studie bij patiënten met MS. Gecoördineerde patiënt-, MRI- en immunomonitoring zullen ons in staat stellen de werkzaamheid van tolDC aan te tonen en toekomstige inspanningen op het gebied van MS-therapie te ondersteunen. Een effectieve therapie die de morbiditeit verlaagt met minder bijwerkingen en minder ziekenhuisopnames, zal de kwaliteit van leven van patiënten verbeteren en de economische last verminderen. Dit zou een doorbraak betekenen voor de MS gezondheidszorg.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Wens Inez

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het ultieme doel van dit onderzoeksproject is het ontwikkelen van een klinisch veilige en regeneratieve cel therapie voor de behandeling van (progressieve) multiple sclerose (MS), aangezien remyelinisatie een grote onvervulde behoefte blijft. We hebben onlangs met succes "designer" Tregs ontwikkeld die zijn ontworpen om hoge niveaus van BDNF tot expressie te brengen. Nu zijn we klaar om het remyeliniserende vermogen van deze transgene Tregs te onderzoeken, waarbij we veronderstellen dat deze Tregs, naast hun rol tijdens immunomodulatie, zullen uitblinken in hun pro-regeneratieve eigenschappen, waardoor oligodendrocytdifferentiatie en remyelinisatie wordt gestimuleerd. Dit zou tot een doorbraak in de MS-gezondheidszorg kunnen leiden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wens Inez

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het algemene doel van dit onderzoeksproject is de ontwikkeling van een klinsich veilig vaccin voor de behandeling van (progressieve) MS, gebasseerd op regulerende T cellen (Tregs) die BDNF tot expressie brengen. Aan de hand van state-of-the-art technieken zullen we "designer" Tregs ontwikkelen, die in staat zijn om hoge concentraties BDNF tot expressie te brengen. Zodoende zullen deze designer Tregs bijdragen tot oligodendrocyte differentiatie en remyelinatie in MS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wens Inez
• Co-promotor: Cools Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is een neurodegeneratieve aandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS), gekenmerkt door inflammatoire aanvallen tegen de myeline schede. Er bestaan meer dan 10 therapieën, die zich voornamelijk focussen op immuunmodulatie. Remyelinatie blijft echter een grote onvervulde klinische behoefte in de (progressieve) MS behandeling. Vandaag worden reeds inspanning geleverd om de/remyelinatie mechanismen verder te ontrafelen. In die context lijkt BDNF een interessant eiwit, aangezien het neuroprotectie en (re)myelinatie bevordert. Bovendien werd reeds aangetoond dat BDNF concentraties verlaagd zijn in MS. Hoewel neuronen de belangrijkste bron van BDNF in het CZS zijn, kunnen ook immuuncellen BDNF secreteren, wat de mogelijkheid vergroot dat BDNF de interactie tussen het immuunsysteem en CZS medieert. Onlangs nam het onderzoek naar regulerende T cellen (Treg) toe, gezien hun sleutelrol in MS. Bovendien werd een nieuwe pro-regeneratieve functie van Treg onthuld, gemedieerd door de secretie van factoren die remyelinatie bevorderen. De relatie tussen BDNF, die door immuuncellen tot expressie wordt gebracht, en remyelinatie blijft echter onduidelijk in MS. Daarom zullen we de invloed van door immuuncellen geproduceerde BDNF op remyelinatie verder onderzoeken aan de hand van state-of-the art technieken en patiënten stalen. Onze bevindingen zullen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe strategieën om remyelinatie te verbeteren, voornamelijk voor de behandeling van progressieve MS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Wens Inez
• Mandaathouder: El Ouaamari Yousra

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Celtherapie is een van de meest veelbelovende toekomstige klinische opties voor de behandeling van patiënten die lijden aan ernstige aandoeningen waar nog geen afdoende behandeling voor voorhanden is. Doorbraken in cel- en moleculaire biologie hebben de ontwikkeling van celgebaseerde vaccins mogelijk gemaakt en vandaag worden celtherapieën voor de behandeling van auto-immuunziekten, waaronder multiple sclerose (MS), geëvalueerd in de eerste klinische studies. Hoewel het therapeutisch landschap van MS constant in ontwikkeling is, resulteert geen van de momenteel beschikbare behandelingen in een permanente stabilisatie van de ziekte, en de meeste van hen onderdrukken zonder onderscheid het immuunsysteem. In dit perspectief heeft immuunmodulerende celtherapie het potentieel om onderliggende mechanismen op een specifiekere manier te benaderen. In het bijzonder bieden regulerende T-cellen (Tregs) de mogelijkheid om zich te richten op cellen die mogelijk betrokken zijn bij de inductie en progressie van de ziekte. In het huidige voorstel willen we TCR-transgene Tregs ontwikkelen die een verhoogde interactie kunnen aangaan met cellen, die cruciaal zijn in de pathogenese van de ziekte. Daarbij proberen we uiteindelijk autoimmuniteit te beheersen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Wens Inez

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het therapeutische landschap van MS evolueert voortdurend en men zou de vraag kunnen stellen of we nog steeds nood hebben aan nieuwe behandelinsmethoden voor MS? Desalniettemin, ondanks de beschikbaarheid van verbeterde therapieën en de aanzienlijke vooruitgang in het begrip van wat de ziekte veroorzaakt, blijven patiënten terugvallen ervaren en worden, in sommige gevallen, blootgesteld aan potentiële levensbedreigende bijwerkingen. Vandaar dat de huidige uitdaging erin bestaat om een hernieuwd evenwicht te vinden tussen de noodzaak de onderliggende ziektepathogenese te moduleren en de het risico op langetermijnrisico's te wijzigen. In dit perspectief heeft immunomodulerende celtherapie een nieuwe hoop op een breed spectrum van ziekten gebracht. Tregs bieden de mogelijkheid om cellen te targeten die mogelijk betrokken zijn bij de voortgang van de ziekte. Echter, ondanks het potentieel dat Treg-therapie biedt, zijn er nog steeds enkele uitdagingen, niet in het minst om de interactie van Tregs met belangrijke ziektegerelateerde immuuncellen op een antigeenspecifieke manier te sturen. Om deze aan te pakken, zijn de volgende doelstellingen uiteengezet in het voorliggende projectvoorstel: Ons eerste doel is het selecteren van antigeenspecifieke effector T-cellen door middel van tetrameeranalyse, waardoor een myeline-herkenbare TCR wordt geïdentificeerd en gekloneerd. Ten tweede zullen we een klinisch veilig mRNA-elektroporatieprotocol optimaliseren om expressie van mRNA dat codeert voor de TCR te induceren in vers geïsoleerde en geëxpandeerde Tregs van MS-patiënten. Ten derde zorgen we voor de stabiliteit van het fenotype en de suppressieve functie van door TCR-gemodificeerde Tregs. Ten slotte zullen we onderzoeken of TCR-transgene Tregs onderliggende ziekteprocessen kunnen moduleren door het effect ervan op het fenotype en de functie van DC's van gezonde vrijwilligers en MS-patiënten te onderzoeken. Uiteindelijk voorzien we dat deze technologie een duurzame klinische toepassing biedt zonder een risico op algemene immunosuppressie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cools Nathalie
• Co-promotor: Wens Inez
• Mandaathouder: Janssens Ibo

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject