Onderzoek Ingrid De Meester

Abstract

Chronische ontsteking speelt een belangrijke rol in zowel het ontstaan als de progressie van veel ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, hart- en vaatziekten, chronische infecties, kanker en inflammatoire orgaanziekten zoals COPD, MASLD en IBD. Bovendien kunnen acute infecties ook chronische ontstekingen en daarmee gepaard gaande langdurige gevolgen veroorzaken. Aangezien de prevalentie van deze ziekten in westerse samenlevingen toeneemt en ook in andere regio's in opkomst is, kan onderzoek in dit domein een grote maatschappelijke en wetenschappelijke impact hebben. Gereguleerde celdood, barrièredysfunctie en immuunmodulatie zijn belangrijke oorzaken van chronische ontstekingsprocessen (Fig. 1). Er is toenemend bewijs voor een beperkt aantal gemeenschappelijke moleculaire pathways die aan de basis liggen van de regulatie van deze processen, en dus voor een complexe interactie in hun pathofysiologie. In dit opzicht brengt Infla-Med de toonaangevende basis- en translationele onderzoekers van de UAntwerpen in deze drie domeinen samen in een 'bench-to-bedside en terug' consortium. De samenwerking van complementaire krachten heeft wetenschappelijke doorbraken mogelijk gemaakt in ontstekingsgericht onderzoek en heeft bewezen cruciaal te zijn in het aantrekken van samenwerkingen en financiering in dit competitieve onderzoeksdomein. Zo resulteerde de eerste termijn van Infla-Med (2016-2019) in meer dan € 23M aan toegekende financiering met een gemiddeld stabiel succespercentage van 45% sinds 2016. Bovendien hebben we halverwege de tweede termijn van Infla- Med (2020-2022) al hetzelfde bedrag aan competitieve fondsen verworven. In termen van excellentie hebben de hoofdonderzoekers van Infla- Med opmerkelijk succes geboekt bij het verwerven van grote, zeer competitieve fondsen voor interdisciplinair onderzoek op lokaal (BOF-GOA/IMPULS), nationaal (FWO-EOS, SBO, iBOF) en internationaal (ERA.Net, Innovative Medicines Initiative, coördinatie van H2020-MSCA-ITN en HEMSCA- DN projecten) niveau. Dit toont aan dat Infla-Med een zeer goed presterend synergetisch onderzoekskader heeft opgezet met haar hoofdonderzoekers. De volgende termijn van Infla-Med zal zich richten op bijkomende wetenschappelijke doorbraken en het vergroten van onze betrokkenheid bij toonaangevende internationale onderzoeksnetwerken en het verwerven van internationale financiering voor toponderzoek (ERC). Vier belangrijke strategische beslissingen ondersteunen deze ambitieuze doelen voor de volgende fase van Infla-Med.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Caljon Guy
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Francque Sven
• Co-promotor: Segers Vincent
• Co-promotor: Smet Annemieke
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Wullaert Andy

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een protease biomarker die selectief tot expressie worden gebracht op geactiveerde fibroblasten. Sterke FAP+ fibroblasten worden aangetroffen in >90% van alle tumoren, in fibrotisch weefsel en bij weefselremodellering. Op de UAntwerpen werd eerder UAMC1110 ontdekt: een zeer krachtige en selectieve FAP-remmer. Radiogelabelde derivaten van UAMC1110, FAPI's genaamd, kunnen gebruikt worden als diagnostica of als therapeutica ('theranostics'). Tegenwoordig worden er steeds meer FAPI's gesynthetiseerd. Echter zijn er geen goede voorspellingen voor het in vivo gedrag van nieuwe FAPI's en is de kennis over de FAP-FAPI interacties nog beperkt. Met dit FWO-SB project overbruggen we de kloof tussen de huidige in vitro biochemische evaluatie en de in vivo preklinische experimenten en breiden we bovendien onze kennis over FAP-FAPI interacties uit. Meer inzicht zal worden gerealiseerd door: 1) FAPI-PLA, een zeer interdisciplinair in vitro platform om de preklinische ontwikkeling van FAP-gerichte theranostica te versnellen. FAPI-PLA zal een grondige evaluatie van nieuwe FAPI's mogelijk maken door een combinatie van biofysische karakterisering en beoordeling van hun gedrag in een cellulaire context, zodat ze uiteindelijk kunnen worden gebruikt als theranostica. 2) de opheldering van FAP-FAPI-interacties door structuurbepaling op nanoschaal om onze kennis over de interacties uit te breiden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: de Groot Anke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Thymus specifiek serine protease (TSSP) is een serine protease dat voor het eerst werd ontdekt in de late jaren negentig. Het komt sterk tot expressie in de thymus en is nauwelijks te vinden in andere organen. TSSP is het derde lid van de S28 familie van serine proteasen, samen met dipeptidyl peptidase II (DPPII) en prolyl carboxypeptidase (PRCP). Het wordt een serine protease genoemd omdat zijn voorspelde enzymatische activiteit zou worden veroorzaakt door de aanwezigheid van drie aminozuren (serine, aspartaat and histidine) op posities die sterk overeenkomen met diegenen die de katalytische site van PRCP vormen. PRCP knipt een C-terminaal aminozuur af dat volgt op een proline, terwijl DPPII enkel korte peptiden kan knippen als er een proline op de tweede positie vanaf de N-terminus staat. Dit verschil in substraatspecificiteit maakt het moeilijk om de knippingsspecificiteit van TSSP te voorspellen. Waarom moeten we TSSP verder bestuderen? In de thymus komt TSSP sterk tot expressie in de corticale epitheliale cellen en in mindere mate in de thymus dendritische cellen. In de thymus wordt het functionele T-cel repertoire gevormd door positieve en negatieve selectie op basis van interacties met Major Histocomptibiliteits Complex (MHC)-peptide complexen. Mogelijks is TSSP betrokken bij deze processen. Peptiden die binden aan de MHC klasse II worden gegenereerd door sequentiële proteolyse van endosomale eiwitten. Verder is er tijdens de rijping van T cellen in de thymus een massieve celdood in de corticale regio omdat alle thymocyten die zelf-antigenen herkennen, moeten verwijderd worden. Het moleculaire mechanisme achter deze 'thymocyt opruimingscampagne' en de zeer hoge expressie van TSSP in deze regio blijven onbeantwoorde vragen in dit onderzoeksdomein. Op de lange termijn kan een betere kennis van de structuur-activiteit relatie van TSSP bijdragen tot een beter inzicht in het T-cel selectie proces in de thymus. Het wordt vooropgesteld dat een primaire functie van TSSP erin zou bestaan om de centrale tolerantie te beperken en zo de diversiteit van het functionele CD4 T cel repertoire te vergroten. Het is duidelijk dat de karakterisatie van TSSP's enzymatische activiteit een essentiële volgende stap is naar het inzicht in zijn functie in de vorming van het immuun repertoire. In dit fundamenteel onderzoeksproject willen we de studie van dit tot hiertoe niet gekarakteriseerde eiwit starten door 1) de recombinante productie van muis en humaan TSSP; 2) de bepaling van de substraat specificiteit en vergelijking met DPPII en PRCP en 3) de selectie en ontwikkeling van antilichamen en inhibitoren as verdere hulpmiddelen om de TSSP biologie te bestuderen. Om de kans te vergroten om waardevolle antilichamen te bekomen, zullen twee strategieën gebruikt worden: i) de selectie van 'Camelidae single domain' antilichamen uit een beschikbare bibliotheek en ii) de aanmaak van 'klassieke' monoklonale antilichamen. Als een eerste stap in de ontwikkeling van krachtige en selectieve inhibitoren, zullen we een bibliotheek van protease inhibitoren screenen om een 'lead' molecule te selecteren die als startpunt kan dienen voor follow-up onderzoek. Het is verbazingwekkend dat dit thymus-specifiek enzyme nog niet beter is onderzocht in het verleden. Een reden kan zijn dat tot vandaag de recombinante productie van TSSP nog niet is gerapporteerd tot op vandaag. Het Laboratorium Medische Biochemie (LMB) heeft een lange ervaring met de andere leden van de S28 protease familie. Daarom is er een momentum om de recente AlfaFold 2 gebaseerde structurele kennis en de experimentele ervaring met gerelateerde eiwitten te combineren om de katalytische activiteit van TSSP te ontrafelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Mandaathouder: Van Meel Kim

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het gebruik van bioorthogonale reacties werd reeds succesvol uitgebreid om fluorogene turn-on probes, biomoleculen en prodrugs op innovatieve wijze toe te dienen, te activeren en vrij te stellen met spatiotemporele controle, waarbij gebruik wordt gemaakt van een reactie die gewoonlijk click- to-release wordt genoemd. Deze aanpak is gebaseerd op de aanwezigheid van splitsbare linkers waarbij de payload vrijgesteld wordt na een bioorthogonale reactie. In dit project zullen wij het toepassingsgebied van de click-to-release strategie uitbreiden tot de gerichte toediening van radiofarmaca, waarbij gebruik wordt gemaakt van residuerende groepen om de opname en retentie van radiofarmaca in tumoren te verbeteren en de renale retentie te verminderen om potentiële toxiciteit te verminderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Da Silva Gustavo

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een proteasebiomerker die selectief tot expressie komt op geactiveerde fibroblasten. FAP+ fibroblasten zijn aanwezig in > 90% van alle tumortypen, in fibrotisch weefsel en in andere pathologieën met weefsel-remodelering. UAntwerpen onderzoekers ontdekten eerder UAMC1110: tot nu toe de meest potente en selectieve FAP-remmer die beschreven is. UAMC1110 wordt gebruikt als FAP-targeting vector in de zogenaamde FAPI's: radioactief gemerkte derivaten van UAMC1110. Deze FAPI's kunnen worden aangewend voor diagnostiek of therapie ('theranostiek'), afhankelijk van het aanwezige radiolabel. Veel UAMC1110-afgeleide FAPI's zijn in klinische ontwikkeling. Hoewel deze FAPI's indrukwekkende klinische resultaten laten zien voor oncodiagnose, blijven radiotherapie toepassingen achterop. Dit is omdat de oorspronkelijke FAPI's doorgaans een korte weefselretentie hebben, wat leidt tot snel wegwassen van de radioactiviteit. Tot nu toe werden voornamelijk optimalisatiestrategieën onderzocht die leidden tot niet-'druglike' moleculen. Voorbeelden hiervan zijn het gebruik van 'multivalentie' en de toevoeging van albumine-bindende groepen. Slechts een beperkt aantal artikels werd gepubliceerd die de farmacofoor zelf van UAMC1110 proberen optimaliseren. Sommige hiervan leidden opnieuw tot zeer grote moleculen. Druglikeness is weliswaar geen kritische parameter voor veel oncologische toepassingen, gezien de doorlaatbare tumorvasculatuur en het losse weefsel. In zeer dense weefsels zoals bij fibrose, kan druglikeness echter een sleutelrol gaan spelen. UAntwerpen heeft recent verschillende series druglike, farmacofoor-geoptimaliseerde FAPI's ontdekt, waarvoor in 2022 en 2023 patentaanvragen werden ingediend. Voor de laatste van die patentaanvragen (ingediend in augustus 2023), willen we extra data genereren die de claims ondersteunen en toelichten. Meer specifiek willen we nieuwe, druglike FAPIs maken die onder de Markush Formule van de patentaanvraag vallen en geassocieerde biologische data.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) is een proline-selectief protease. Recent werd gevonden dat DPP9 inhibitie selectief pyroptose veroorzaakt in acute myeloïde leukemie cellen. Pyroptose is een lytische vorm van geprogrammeerde celdood die leidt tot rekrutering van immuuncellen en inflammatoire mediatoren. Tot op heden werden geen selectieve remmers van DPP9 gerapporteerd. Eerder dit jaar werd door de aanvragende onderzoeksgroepen een reeks van sub-nanomolaire DPP9 remmers ontdekt die selectiviteitsindices hebben > 103 tegenover alle andere proline-selectieve proteasen. Deze moleculen zullen structureel geoptimaliseerd en onderzocht worden voor drie specifieke toepassingen: 1) Inhibitoren met een maximaal pyroptose-inducerend effect. Structurele parameters zullen geïdentificeerd worden die zo efficiënt mogelijk de proteïne-proteïne interactie (PPI) verbreken tussen DPP9 en de inflammasoom sensoren CARD8 en NLRP1. Verbreking van deze PPIs is de directe aanleiding voor pyroptose inductie. 2) Selectieve activiteitsgebaseerde probes voor DPP9. De bruikbaarheid van deze moleculen zal ook nagegaan worden door de distributie en abundantie van DPP9 te onderzoeken via 'live cell imaging' en voor het bepalen van actief DPP9 in cel lysaat. 3) Inhibitoren met geoptimaliseerde in vivo farmacokinetiek. Dit zal de impact en het klinische translatie potentieel van ons onderzoek maximaliseren. Optimale moleculen kunnen geneesmiddelkandidaten worden, bijvoorbeeld voor myeloïde leukemieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: Peeters Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) is een proline-selectief protease. Recent werd gevonden dat DPP9 inhibitie selectief pyroptose veroorzaakt in acute myeloïde leukemie cellen. Pyroptose is een lytische vorm van geprogrammeerde celdood die leidt tot rekrutering van immuuncellen en inflammatoire mediatoren. Hierbij treedt lokaal een sterke activering op van het aangeboren immuunsysteem. Dit is van belang voor de behandeling van leukemie, omdat het immuunantwoord op leukemische cellen typisch onderdrukt is. Mechanistisch inzicht toont aan dat DPP9 pyroptose onderdrukt via een stabiliserende proteine-proteine interactie (PPI) met de NLRP1 en CARD8 inflammasoom sensors. DPP9 inhibitie zorgt voor een verstoring van deze interactie, waardoor een deel van het NLRP1 en CARD8 wordt vrijgesteld. Dit zorgt voor inductie van pyroptose. Wij veronderstellen dat verwijdering van DPP9 uit het cytoplasma een meer effectieve manier kan zijn om pyroptose te induceren dan inhibitie. Met dit doel zullen PROTAC en AUTAC benaderingen onderzocht worden in dit project. PROTACs en AUTACs zijn heterobifunctionele moleculen die degradatie veroorzaken van een proteïne waar ze affiniteit voor hebben, respectievelijk via het proteasoom en autofagie. Het project omvat naast synthese ook gedetailleerd biologisch onderzoek van de nieuwe moleculen. Het kan een belangrijke bijdrage leveren aan de stand der techniek in het domein van DPP9-onderzoek, gerichte proteïne afbraak en de behandeling van leukemie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Martinet Wim
• Mandaathouder: Nozal García Vanesa

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activatie proteïne (FAP) is een celoppervlakte marker van Cancer- Associated Fibroblasts (CAFs) in de meeste sarcomen en in > 90% van de carcinomen. Samen met zijn verwaarloosbare expressie in de meeste andere weefsels maakt dit FAP tot een bijna universele biomarker van tumoren. De afgelopen jaren heeft de diagnostische en therapeutische aanpak van FAP met zogenaamde "FAPIs" veel aandacht gekregen van specialisten in nucleaire geneeskunde/oncologie. Opmerkelijk is dat alle FAPIs hun opmerkelijke tumorhomogeniteit te danken hebben aan een krachtige en selectieve FAP-bindende subeenheid: UAMC1110, ontworpen door de indieners van deze aanvraag. Omdat voor FAPIs een verdere optimalisering van de retentietijd in de tumor nodig is, streven wij ernaar meerdere FAPIs of FAPI-subeenheden te koppelen aan gouden nanodeeltjes (AuNP's). Op deze manier hopen we FAP-targeting AuNPs te verkrijgen met een ongeziene FAP-affiniteit en tumorretentie, als gevolg van het 'multivalentie effect'. De nanodeeltjes zullen worden onderzocht als kankertherapeutica in een muismodel van colorectale kanker en als diagnostica in een laterale flowtest.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inflammatie is een immuunrespons waarbij de cytosolische multiproteïne complexen, inflammasomen, cruciale signaalplatformen zijn. Recent werd er een belangrijke inflammasoom regulator ontdekt: het intracellulaire serine protease dipeptidyl peptidase 9 (DPP9). Meer specifiek is DPP9 een bindingspartner en een negatieve regulator van twee verwante pathogeen herkenningsreceptoren (PRRs), genaamd 'NLRP1' en 'CARD8'. Echter ontbreekt het inzicht in het exacte mechanisme aangezien er tot op heden geen selectieve DPP9 remmers zijn gerapporteerd. Interessant is dat onze voorlopige gegevens erop wijzen dat er verschillen zijn in DPP9 (co)lokalisatie/complexvorming met deze PRRs tussen verschillende humane bloedceltypes. UAntwerpen ontwikkelde veelbelovende DPP9 inhibitoren (Benramdane S, ingediend) en PROTACs (heterobifunctionele moleculen die een eiwit afbreken), en creëerde een momentum om ze te karakteriseren en te valideren voor gebruik in een cellulaire context. Het doel van dit doctoraat is om in aan-en afwezigheid van de twee beste DPP9 remmers [DPP9-CARD8] en [DPP9-NLRP1] interacties in situ te visualiseren in primaire menselijke bloedcellen en, op moleculair niveau, de bindingsparameters van deze interacties te bepalen. Om na te gaan of de effecten 'on-target' zijn, zullen controle-experimenten met PROTACs en een DPP9-/- cellijn worden geïncludeerd. Inzicht in de interacties tussen DPP9-inflammatoire eiwitten is noodzakelijk om hun potentieel als drug-targets te evalueren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Mertens Kathleen

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Europa heeft een hoge incidentie aan kankers: in 2020 werd bij 2,7 miljoen EU-burgers de ziekte vastgesteld en verloren 1,3 miljoen burgers hun leven eraan. eraan. Deze tol zal naar verwachting verder stijgen, vooral omdat de Europese bevolking vergrijst: in 2035 zal kanker de belangrijkste doodsoorzaak in de EU zijn. In 2021 publiceerde de EC haar "Europe's Beating Cancer Plan" (EBCP), waarin wordt opgeroepen tot een grote impuls voor kankeronderzoek. Kankerdiagnostiek en -therapieën moeten snel effectiever en selectiever, patiëntvriendelijker en gepersonaliseerd worden. Al deze doelstellingen worden rechtstreeks aangepakt door de ontwikkeling van betere strategieën om tumoren aan te pakken. Kenmerkend is dat diagnostica en therapeutica worden uitgerust met een vectorunit. De vector bindt aan een eiwit dat op kankercellen of in de tumormicro-omgeving (TME) tot overexpressie komt, waardoor de diagnostische of therapeutische lading in de tumor accumuleert. De laatste decennia is veel energie gestoken in benaderingen waarbij antilichamen als vectoren worden gebruikt, maar het rendement van de investeringen was over het algemeen vrij laag. Interessante recente innovaties zijn gebaseerd op vectoren met kleine moleculen die gericht zijn op TME-proteasen. Proteasen zijn ideale kandidaten voor tumor targeting: ze zijn vaak sterk overgeëxpresseerd in de TME en bezitten een actief centrum dat hoge affiniteitsverankering van vectoren mogelijk maakt. Leden van dit consortium hebben een leidende rol gespeeld in deze ontwikkelingen. OncoProTools wil doorbraken in kankerdiagnose en -therapie forceren door: 1) Het verkennen van innovatieve locaties voor protease targeting in CAR T-celtherapie. 2) Het ontdekken van nieuwe vectoren die binden aan andere TME proteasen: cathepsins S, B, L en granzyme B 3) Het personaliseren van toepassingen van protease targeting: het leveren van innovatieve diagnostiek door een beter begrip van de TME biologie. Tegelijkertijd zal OncoProTools aan 10 doctoraatskandidaten een opleidingsprogramma aanbieden dat de MSCA-waarden weerspiegelt. Zij zullen via hzet OncoProTools netwerk alle kansen krijgen om de toekomstige leiders te worden van Onderzoek & Innovatie in Europa.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Mandaathouder: Shikut Nikita
• Mandaathouder: Thanopoulou Magdalini

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

DPP9 is een cytosol protease dat verwant is aan, onder andere, diabetes doelwit DPP4 en aan DPP8. Vooral DPP8 is zeer homoloog aan DPP9 en beide enzymen komen meestal tegelijkertijd voor in cellen. Recent onderzoek toont dat DPP9 een NLRP1-inflammasoom inhibitor is en, zeer relevant, inflammatoire celdood induceert in de meeste Acute Myeloïde Leukemie (AML) cellijnen. Dit effect is ook aanwezig in muismodellen van AML, wat aantoont dat DPP9-inhibitie een innovatieve strategie kan zijn voor de behandeling van AML en verwante maligniteiten. Tot op heden echter werden enkel niet-selectieve DPP8/9 remmers gerapporteerd en deze verbindingen hebben gekende toxiciteit en stabiliteitsproblemen. Hierdoor wordt hun toepassing beperkt tot preklinische settings. Recente, preliminaire data van de onderzoeksgroepen die deze doctorandus zullen begeleiden, tonen dat specifieke structurele modificaties van de klinisch gebruikte DPP4-remmer vildagliptine nieuwe verbindingen oplevert met ongeziene DPP9 selectiviteit. Deze molecules zullen gebruikt worden als basis voor nieuwe remmers met verder gemaximaliseerde DPP9 selectiviteit. Voor alle molecules zal de DPP9 affiniteit/selectiviteit bepaald worden. De beste remmers zullen verder onderzocht worden in cellen en voor de meest veelbelovende molecule zal de farmacokinetiek in muizen bepaald worden. Dezelfde meest veelbelovende remmer zal ook gebruikt worden als structurele basis voor selectieve activiteitsgebaseerde biomerkerprobes van DPP9.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Filippi Nicolò

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Preliminaire data tonen dat het enzym dipeptidyl peptidase 9 (DPP9), dat aanwezig is in macrofagen, ontstekingsreacties en de daarmee samenhangende celdood controleert. Ontsteking is een normale reactie van weefsels tegen infecties, chemische aanvallen en lichamelijke letsels, maar in sommige gevallen wordt ontsteking chronisch en veroorzaakt het schade. Een beter begrip van het ontstekingsproces biedt nieuwe therapeutische mogelijkheden. In dit project zullen we ons richten op de rol van het intracellulaire protease DPP9 in macrofagen afkomstig van menselijke witte bloedcellen. De kristalstructuur van DPP9 is onlangs opgehelderd en kan nu gebruikt worden om krachtige en selectieve DPP9-remmers, alsook substraten te ontwikkelen. We zullen ook de menselijke THP-1 cellijn modificeren om DPP9 te elimineren. Met behulp van de DPP9-remmers en gemanipuleerde cellijnen zullen we bepalen onder welke omstandigheden DPP9 een sleutelrol speelt in de macrofaagfunctie. Tenslotte zullen de moleculaire bindingspartners van DPP9 geïdentificeerd worden. We zullen zowel natuurlijke substraten als niet-substraat interactiepartners van DPP9 in macrofagen bestuderen. De interacties zullen gekarakteriseerd worden op moleculair niveau. Onze fundamentele biochemische bevindingen en nieuwe chemische tools zullen de ontwikkeling van toekomstige therapieën voor ziekten waarbij DPP9 een rol speelt, aanzienlijk bevorderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het onderzoeksexcellentie consortium Infla-Med combineert de multidisciplinaire expertise van acht onderzoeksgroepen van twee faculteiten om fundamenteel en translationeel onderzoek op inflammatie te voeren, waaronder: inflammatoire aandoeningen ter hoogte van het gastro-intestinaal en cardiovasculair stelsel, de longen en nieren, alsook sepsis en allergieën, parasitaire ziekten met een focus op specifieke inflammatoire celpopulaties zoals monocyten/macrofagen, mestcellen, basofielen en lymfocyten. De aanpak van Infla-Med is tweeledig. Ten eerste worden fundamentele studies uitgevoerd om de pathofysiologische mechanismen te ontrafelen die aan de grondslag liggen van inflammatoire aandoeningen, om op die manier meer rationele, gefocuste en efficiënte interventiestrategieën mogelijk te maken. Ten tweede is de doelstelling van Infla-Med ook om nieuwe therapeutische targets te identificeren en valideren door het screenen van chemische verbindingen in geneesmiddelenonderzoek en door gebruik te maken van een uitgebreid platform van in vitro testen en in vivo modellen. De nauwe samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) geeft Infla-Med de kans om zijn experimentele bevindingen te vertalen naar een klinische omgeving. Infla-Med draagt bij tot twee speerpunten van de Universiteit Antwerpen nl. 'Geneesmiddelenonderzoek' en 'Infectieziekten'. De voorbije vier 2 jaar hebben de multidisciplinaire samenwerkingen binnen Infla-Med aangetoond succesvol en productief te zijn. Door de integratie van Infla-Med's unieke expertise op het vlak van geneesmiddelenonderzoek, in vitro werk en klinisch relevante diermodellen (gevalideerd met patiëntenstalen) werd er competitieve fondswerving bekomen op Europees, nationaal en universitair niveau met een slaagpercentage van meer dan 45%, hetgeen ver boven het (inter)nationale gemiddelde ligt. Meerdere Infla-Med projecten hebben ondertussen ook de overgang gemaakt naar valorisatie, wat aantoont dat de bekomen resultaten uit fundamenteel en doordachte preklinische studies succesvol kunnen vertaald worden naar klinische trials.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Caljon Guy
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Ebo Didier
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Promotor: Hendriks Dirk

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een protease biomerker die selectief tot expressie komt in geactiveerde fibroblasten. Sterke FAP+ fibroblasten zijn aanwezig in >90% van alle tumoren en in weefsel remodellering. Onderzoekers aan de UAntwerpen ontdekten eerder UAMC1110: vandaag nog steeds de krachtigste en meest selectieve FAP inhibitor. Radiogelabelde derivaten van UAMC1110, FAPIs genoemd, kunnen gebruikt worden als diagnostica of als therapeutica (theranostics'). Er worden tegenwoordig een sterk stijgend aantal FAPIs gesynthetiseerd. Dit onderzoeksvoorstel wil de huidige in vitro 'gap' die er bestaat tussen design, synthese en initiële biochemische karakterisatie enerzijds en de preklinische in vivo evaluatie anderzijds overbruggen. Dit kan gerealiseerd worden door de ontwikkeling van FAPi-PLA, een testplatform dat het volgende omvat: (1) gevalideerde methode voor de structuuropheldering van FAP-FAPI complexen (2) heel gevoelige biosensor-gebaseerde FAP-FAPI binding assays voor de kinetische analyse van FAP-FAPI interacties en (3) relevante cel-gebaseerde methode om de FAPI-doelwit residentietijd te bepalen in een biologische context. Het project wil data verzamelen voor drie referentie FAPIs en minstens twee nieuwe producten. Om de ontwikkeling van FAPIs te versnellen is er een grote nood aan zo een eficiënt gecentraliseerd platform. Binnen deze applicatie ontwikkelen we de technologie om 'FAPi-PLA' te creëren, een compleet en modulair in vitro FAPI test platform.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: de Groot Anke

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Verschillende proteasen spelen een belangrijke rol in de tumor micro-omgeving (TME). Het bestrijden van tumoren door modulatie van deze TME-proteasen is dan ook een veelbelovende benadering in de strijd tegen kanker. FAPIs, zeer krachtige en selectieve probes voor Fibroblast Activation Protein (FAP), gebaseerd op UAMC1110, een inhibitor ontwikkeld aan de UAntwerpen, worden momenteel in klinische studies geëvalueerd. De aandacht voor andere zeer relevante TME-proteasen is daarentegen eerder beperkt. Granzyme B (GRZB) is het meest voorkomende protease dat aanwezig is in de granules van cytotoxische immuuncellen aanwezig in de TME en speelt ook een rol in de gerichte vernietiging van tumorcellen. Ondanks tientallen jaren van onderzoek, blijven vele aspecten van de immunobiologie van GRZB enigmatisch. Het is momenteel onbekend welk percentage van het GRZB actief is in de TME. Om te bestuderen of beeldvorming of het meten van actief GRZB voordelen heeft t.o.v. het visualiseren van totaal GRZB, is er behoefte aan selectieve en krachtige GRZB probes. Gezien het belang van GRZB in kankerdiagnose en -behandeling, is het doel van deze postdoc challenge om de zoektocht naar het genereren van zeer selectieve GRZB verbindingen te activeren startende van een 'lead compound' uit de literatuur. De postdoc zal worden uitgedaagd om de hoge-resolutie structuur van dit inhibitor-GRZB complex te bepalen om verder rationeel ligand ontwerp te faciliteren. De labo's die deelnemen aan deze oproep zijn betrokken in het recent gefinancierde OncoProTools (Protease-guided tumor targeting tools to revolutionize cancer diagnostics and treatment) HE-MSCA-Doctoral Network (toegekend bij eerste indiening, UAntwerpen als hoofdaanvrager). UAntwerpen zal twee doctoraatsstudenten (PhD1 en PhD2) aanstellen vanaf januari 2023. Aangezien dit internationale project de start zal zijn van een nieuwe GRZB-onderzoekslijn binnen het 'TME' thema, is versterking van het team met een postdoc sterk aangewezen. De postdoc van deze 'challenge oproep' zal zich verdiepen in de biochemische en structurele karakterisering van GRZB in complex met inhibitoren om de ontwikkeling van geoptimaliseerde GRZB tools/probes te versnellen (zie figuur en legende volgende paragraaf). Het project zal ook ondersteund worden door docking studies voor in silico design van nieuwe inhibitoren (UAMC, Hans De Winter). Verder bieden we in-house toegang tot granzyme activiteitsassays, recombinant eiwit productie- en opzuiveringsinfrastructuur, eiwit-ligand interactie assays en een volledig uitgerust labo voor structurele biologie (LMB, Y. Sterckx). Van de postdoc kandidaat wordt verwacht dat hij/zij eigen experimentele expertise met eiwitexpressie en structurele biologie in het GRZB brengt. Tegelijkertijd zal hij /zij ingebed worden in een dynamisch internationaal netwerk van academische en industriële partners in het domein van de oncologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Pimenta Fernandes Andreia

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dipeptidyl peptidase 9 (DPP9) is een cytosolisch serine protease. Dit enzym geniet sinds kort ruime internationale onderzoeksaandacht, door de recent ontdekte rol die het speelt bij inflammatoire celdood (pyroptose). Er werd ondermeer aangetoond dat inhibitie of knock-down van DPP9 leidt tot inductie van pyroptose in acute myeloïde leukemie cellen, zowel in vitro als in vivo. Ook in andere oncologie domeinen wordt momenteel onderzocht of DPP9 inhibitie kan gebruikt worden voor pyroptose inductie. Bij deze vorm van geprogrammeerde celdood worden de kankercellen niet alleen afgedood, maar stellen zij ook eiwitten vrij die voor een sterke lokale opregulering van het aangeboren immuunsysteem zorgen. Dit immunotherapeutisch effect wordt algemeen als bijzonder veelbelovend beschouwd. Tot op heden werden geen klinisch bruikbare en selectieve DPP9 remmers gerapporteerd. Zeer recent echter identificeerden de aanvragers een reeks laag nanomolaire, kleine molecule remmers van DPP9 met ongeziene selectiviteitsindices ten opzichte van alle aan DPP9 verwante enzymen. Gezien de eigenschappen van deze verbindingen en hun aanzienlijke valorisatiepotentieel werd een patentaanvraag ingediend tijdens juni 2022. Dit IOF-POC project moet wetenschappelijke data genereren die de ingediende patentaanvraag verder versterken. Daarnaast moeten de data industriële partners kunnen overhalen om een licentie op het ingediende patent te nemen. Naast nieuwe chemische data, omvat deze aanvraag daarom in vivo farmacokinetisch, farmacodynamisch en in vitro fenotypisch onderzoek naar de nieuwe remmers.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Caljon Guy
• Co-promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt bij > 90% van alle epitheliale kankertypes, terwijl het nauwelijks aanwezig is in normale weefseltypes. Daarnaast komt FAP transiënt en zeer gelokaliseerd tot expressie gedurende wondheling, inflammatie en fibrose, en dan hoofdzakelijk op geactiveerde fibroblasten. Deze zeer focale expressie maakt van FAP een veelbelovende diagnostische merker en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit: niet alleen bij kanker maar ook bij fibrotische en cardiovasculaire ziekte. UAntwerpen heeft een toegekend patent voor de enige zeer krachtige, selectieve en oraal bio-beschikbare kleine molecule remmers van FAP die tot op heden gerapporteerd werd (US9346814 en EP2804859). Eén van deze moleculen (UAMC1110) heeft toepassing gevonden als de basisstructuur voor Positron Emmissie Tommografie (PET) probes die binden aan FAP en ook voor structureel gerelateerde radiotherapeutische probes die gebruikt kunnen worden voor radionuclide therapie. De farmaceutische industrie heeft momenteel grote interesse in beide moleculetypes. Ook aan UAntwerpen gebeurt onderzoek naar dergelijke moleculen. In een vorig IOF-POC project, werkten de aanvragers van dit project samen aan 18F-gelabelde PET probes die kunnen gebruikt worden in oncologie, fibrose en verwante domeinen. De moleculen die we ontwikkelden, bleken een veelbelovende stabiliteit, farmacokinetiek en affiniteit voor tumoren te hebben in vivo, meer bepaald in xenogaften van humaan glioblastoom en colorectale kanker. Over deze moleculen werd recent een patentaanvraag ingediend. Niettemin is een verdere optimalisatie van deze moleculen mogelijk, voornamelijk op vlak van gastro-intestinale excretie. Dit laatste aspect is onder meer zeer relevant in het kader van radionuclide therapie. Via structurele optimalisatie (verhogen van de probe-polariteit), wil dit POC project maximaal geoptimaliseerde FAP probes bekomen. De geoptimaliseerde moleculen en de geassocieerde biologische data (in vitro en in vivo), zullen opgenomen worden in een patentaanvraag die begin juni 2022 werd ingediend. Dit zou deze nieuwe patentaanvraag zo robuust mogelijk moeten maken en op korte termijn industriële in-licentiëring ervan moeten faciliteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project situeert zich in de geneesmiddelenontwikkeling en beoogt een verdere validatie en implementatie van een in huis ontwikkelde hoge doorvoerscreening (HTS) voor enzyminhibitoren op basis van extracellulaire vesikels (EVs) als eiwitbron. Het acroniem EVZYM verwijst naar onze bevinding dat EVs een nieuwe bron zijn voor natieve, actieve doelwitenzymen waartegen in HTS gescreend kan worden. Dit gegeven biedt een groot voordeel bij het zoeken naar geneesmiddelen die de activiteit van doelwitenzymen inhiberen omdat de beschikbaarheid van actieve enzympreparaten essentieel is voor een succesvolle HTS. In de zoektocht naar geneesmiddelen is HTS vaak een eerste stap: grote bibliotheken van bestaande stoffen worden gescreend en de 'hits' vormen de start voor verdere optimalisatie. Een eerste doel van dit project omvat de opschaling van de EV isolatie en het bepalen van de optimale EV stabiliteits- en bewaarcondities om hun industriële toepasbaarheid te vergroten. Een tweede doel bestaat erin de in huis ontwikkelde en op EVZYM gebaseerde screeningsmethode voor een doelwit protease dat natuurlijk aanwezig is en aangerijkt in EVs, verder te valideren en implementeren. Het doelwit protease is TMPRSS2 is een humaan serine-type protease dat op het celoppervlak tot expressie komt en opname van coronavirussen en influenzavirussen bevordert. TMPRSS2 is daarom een potentieel doelwit voor antivirale therapie. In het kader van de tweede doelstelling, beogen we eveneens een recombinante, enzymatisch actieve vorm van humaan TMPRSS2 te produceren. Dit is zeker een meerwaarde aangezien het i) een alternatieve bron is voor het doelwitenzym van de hoge doorvoerscreening en ii) er geen preparaten van recombinant TMPRSS2 te verkrijgen zijn van hoge en gedocumenteerde kwaliteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Sterckx Yann

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het coronavirus SARS-CoV-2, oorzaak van de COVID-19 aandoening, veroorzaakt momenteel een ongeziene pandemie. Twee processen ter hoogte van de humane-virale interface zijn nodig voor infectie. De binding van het virus aan de humane cel wordt veroorzaakt door de interactie tussen het virale SARS-CoV-2 'spike' eiwit en zijn gastheer receptor het angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2). Daarnaast wordt het virus geprimed om de gastheercel binnen te dringen door een proteolytische splitsing van het SARS-CoV-2 'spike' eiwit door andere proteasen die aan het oppervlak van de cel tot uiting komen, zoals het TMPRSS2. Inhibitie van TMPRSS2-priming remt de infectiviteit van SARS-CoV-2. Spijtig genoeg zijn de huidig beschikbare inhibitoren niet specifiek. Voor de ontwikkeling van meer krachtige en specifieke TMPRSS2 inhibitoren, is een betere kennis van de karakteristieken van het protease TMPRSS2 dringend nodig. Dit project wil voorzien in het noodzakelijke fundament voor het rationeel ontwikkelen van specifieke TMPRSS2 inhibitoren in de strijd tegen SARS-CoV-2 en COVID-19. Het project omvat daartoe 2 werkpaketten en 6 onderling verwante en meetbare resultaten ( 'deliverables'). De volgende vragen zullen beantwoord worden (1) Wat is de uitgebreide substraatspecificiteit van TMPRSS2? en (2) Wat is de correlatie tussen TMPRSS2 inhibitie en de neutralisatie van SARS-CoV-2 infectiviteit in vitro? De concrete deliverables van het project omvatten de beschikbaarheid van recombinant human TMPRSS2, methoden om zijn activiteit te kwantificeren, data over de uitgebreide substraatspecificiteit en over de inhibitiekarakteristieken van een set van 100 moleculen uit de bibliotheek van proteaseremmers van de onderzoeksgroep Medicinale Chemie (UAMC). De correlatie tussen de sterkte van TMPRSS2-inhibitie met hun effect op in vitro SARS-CoV-2 infectiviteit, samen met data over de uitgebreide substraatspecificiteit van TMPRSS2 vormen een onmisbare basis voor de optimale planning van grote samenwerkingsprojecten rond gastheer protease targeting als therapeutische strategie in de strijd tegen COVID-19. Gezien de recent bijgekomen expertise rond structurele biologie in het laboratorium, zal dit project ook de basis leggen voor toekomstige structurele studies van inhibitoren in complex met TMPRSS2, wat op zijn beurt rationale geneesmiddelen-ontwikkeling kan stimuleren en kan leiden tot krachtiger en meer specifieke producten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Bracke An
• Co-promotor: Sterckx Yann

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fibroblast activation protein (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt op stromale cellen van ruim 90% van alle epitheliale tumoren. Daarnaast komt het voor in pathologische lesies waarin weefselremodellering optreedt. FAP is zo goed als afwezig in normale, gezonde weefsels. FAP wordt als therapeutisch target bestudeerd en, recenter, ook als biomerker: niet enkel in de oncologie, maar ook in bijvoorbeeld verschillende types fibrose en in cardiovasculaire aandoeningen. UAntwerpen heeft een toegekend patent voor de enige tot op heden bekende oraal biobeschikbare, zeer selectieve remmers van FAP (US9346814 and EP2804859). Eén van de verbindingen in dit patent (UAMC1110) krijgt uitgebreid aandacht als een potentieel therapeuticum, en ook als structurele basis voor diagnostische probes. Ook aan de UAntwerpen loopt onderzoek naar UAMC1110 derivaten die hun voornaamste toepassing in de diagnostiek hebben. Een VLAIO-O&O project met HistoGeneX werd recent geïnitieerd, waarbij fluorescente en colorigene UAMC1110 derivaten gebruikt worden om onco-biopten te karakteriseren. De aanvragers van dit project willen de aanwezige expertise in dit domein verder gebruiken voor de aanmaak van FAP-targetende PET probes die gebruikt kunnen worden in de diagnostiek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks de aanwezigheid van een sterke expertise is de structurele biologie als discipline nog niet goed ingebed aan de Universiteit van Antwerpen. Hierdoor zijn onderzoekers van de UAntwerpen afhankelijk van samenwerkingen met externe partners, hetgeen hun productiviteit en competitiviteit in dit domein belemmert. Structurele biologie aan de UAntwerpen kan enkel volledig tot haar recht komen door te investeren in basisinfrastructuur die de bestaande expertise op voldoende wijze kan ondersteunen. In dit projectvoorstel worden fondsen aangevraagd voor de aankoop van de "Mosquito Xtal3", de huidige standaard wat betreft kristallisatierobotten en een onmisbaar werkpaard in elk structurele biologie laboratorium. De "Mosquito Xtal3" laat toe om op robuuste wijze en met hoge doorvoer biologische macromoleculen te kristalliseren, hetgeen een absolute basisvereiste is voor structuurbepaling door middel van macromoleculaire X-stralenkristallografie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Cappoen Davie
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent werd duidelijk aangetoond dat het enzym dipeptidyl peptidase (DPP) 9 betrokken is in inflammatie en celdood in macrofagen. Er blijven echter vele vragen rond de exacte onderliggende mechanismen. Het onderzoek is hoofdzakelijk beperkt gebleven tot macrofaag cellijnen en muriene primaire macrofagen. Daarom is ons eerste doel het bestuderen van het effect van de DPP8/9 inhibitor 1G244, momenteel de meest selectieve inhibitor die beschikbaar is, op de productie en secretie van cytokines en chemokines door humane perifeer bloed mononucleaire cellen, monocyt-afgeleide macrofagen, M1, M2 en M4 macrofagen. Het effect op de celviabiliteit zal ook worden geëvalueerd in deze primaire cellen. Ons tweede doel is de identificatie van DPP9 interactiepartners in de monocytaire cellijn THP-1 en humane primaire macrofagen. Pull-down experimenten, met recombinant humaan DPP9 als aas, gevolgd door LC-MS/MS identificatie, en 'proximity ligation assays' zullen worden toegepast. We voorzien om ten minste één extra interactiepartner te identificeren naast het FIIND domein in NLRP1/CARD8. Het derde doel is om de interactie tussen DPP9 en de interactiepartner(s) uit doel 2 te karakteriseren op het moleculair niveau en dit met isotherme titratie calorimetrie en 'grating-coupled' interferometrie. Na de initiële karakterisatie van de interacties, zullen we anti-DPP9 antilichamen met gekende epitopen gebruiken om de regio's in DPP9 te kunnen identificeren die betrokken zijn in de interactie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Mandaathouder: De Loose Joni

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Immunotherapie is een veelbelovende behandeling voor kanker. Helaas treedt primaire resistentie vaak op. Om die reden is er een grote vraag naar predictieve biomerkers. Fibroblast activatie proteïne (FAP), een enzym dat selectief tot expressie komt in kankergeassocieerde fibroblasten (CAFs) in 90% van alle humane epitheliale carcinoma's, is een veelbelovende predictieve biomerker voor immunotherapie resistentie. Vandaag ontbreekt het aan specifieke technieken en methoden die de expressie en/of activiteit van FAP kunnen nagaan in de tumor micro-omgeving. Om die reden is het eerste doel van dit project, het ontwikkelen van specifieke reagentia en accurate methoden om FAP te bepalen in de tumor micro-omgeving. We zullen 2 fluorescente methoden ontwikkelen, één gebaseerd op een fluorescent gemerkte inhibitor en één gebaseerd op een fluorescent gemerkt antilichaam. De derde methode is gebaseerd op een FAP-specifiek substraat voor histochemie en laat in situ amplificatie van het signaal toe. Vroege detectie van uitzaaiingen blijft een belangrijke hinderpaal in de diagnose en er is noodzaak aan nieuwe biomerkers die metastasen in een vroegtijdig stadium zouden kunnen opsporen. Recentelijk werd gesuggereerd dat circulerende FAP+CAFs een interessante biomerker zouden kunnen zijn voor uitzaaiingen. Het tweede doel van dit project is dan ook het ontwikkelen van specifieke, accurate methoden om FAP+CAFs aan te reiken en te detecteren in het bloed van patiënten met uitzaaiingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Van Rymenant Yentl

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Immunotherapie brengt een revolutie teweeg in het management van verschillende kankertypes met inbegrip van repair-deficiënte tumoren. Zelfs in deze gepreselecteerde groep, wordt slechts in 1 op 5 patiënten een volledige respons gezien. Kanker geassocieerde fibroblasten (CAFs) zorgen voor een onbalans in biomechanische kracht via verschillende mechanismen. Via cellulaire en in vivo modellen zal de rol van de CAFs verder worden onderzocht.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit research project wenst diepgaande kennis over het eiwit 'Fibroblast activatie protein', verder 'FAP' genaamd, te vergaren in de context van gepersonaliseerde immunotherapie. We zullen nagaan of de analyse van FAP een biomerker kan zijn voor resistentie tegenover immunotherapie bij urotheliale kankers. Daarenboven wensen we te exploreren of de aanwezigheid van FAP in de urine (als een niet-invasieve biologische biomatrix) nuttig is om de respons op therapie te monitoren of te voorspellen bij urotheliale carcinoma's.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Analyse van off target effecten van experimentele compounds volgens de overeenkomst tussen de Universiteit Antwerpen en de universiteit van Helsinki. verdere details zijn confidentieel----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De aangevraagde infrastructuur (performante vloeistofchromatografie-ion mobiliteit-quadrupoolvluchttijd-massaspectrometer LCxLC-IM-QTOFMS) combineert drie state-of-the art technieken in één innovatief platform. Hiermee wensen wij het metabolomics onderzoek aan de UAntwerpen tot een uitmuntend niveau te brengen. Het toestel is in staat een 5-dimensionele scheiding uit te voeren en zou het eerste op Belgische bodem zijn. Het instrument is voorbestemd voor metabolomics onderzoek, de studie van endogene metabolieten in cellen, weefsels en organismen. De beoogde infrastructuur kan de complexe en uitgebreide chemische mengsels (van polaire aminozuren tot apolaire lipiden en hormonen) op een efficiënte wijze scheiden, detecteren én identificeren tot op nanomolaire concentraties. Tot op heden zijn metabolomics inspanningen aan de UA versnipperd en er ontbreekt een 'toegewijd' toestel. Metabolomics onderzoek omvat geneesmiddelenonderzoek (werkingsmechanisme en farmacokinetiek), biomerker- en toxiciteitsstudies alsook data-analyse en systeembiologie studies. Een investering in een uniek, hyperanalytisch platform biedt de mogelijkheid om negen onderzoeksgroepen van vijf departementen en twee faculteiten te laten samenwerken in één kernfaciliteit om zo het metabolomics onderzoek aan de UA te stroomlijnen en deze groeipool om te zetten in een speerpunt. Deze aanpak is revolutionair en zal de UA op de kaart zetten bij de (metabol)omics-onderzoeksgroepen van de BeNeLux en wereldwijd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Covaci Adrian
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Baggerman Geert
• Co-promotor: Bervoets Lieven
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Hermans Nina
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Lemière Filip
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: van Nuijs Alexander

Onderzoeksgroep(en)

• Toxicologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Fysische en functionele interacties tussen biomoleculen spelen een doorslaggevende rol in alle aspecten van de humane fysio- en pathologie. Een beter inzicht in deze biomoleculaire interacties zou ons begrip van ziekten zoals kanker, metabole en neurodegeneratieve aandoeningen verbreden. Aan de UAntwerpen, hebben 7 onderzoeksgroepen de handen in mekaar geslagen om een Biomoleculair Interactie Platform (BIP) te bekomen, cruciaal voor het meten van deze interacties. Met een BIP kunnen bindingsaffiniteiten nauwkeurig worden bepaald tussen elk type molecule, van ionen en kleine moleculen tot hoogmoleculair gewicht en multi-eiwit complexen. Met een BIP kunnen ook off-targets worden gedetecteerd, tegenwoordig onmisbaar in het geneesmiddelenonderzoek. Toegang tot een BIP zou de lopende onderzoeksprojecten een belangrijke ondersteuning bieden en de impact van de bevindingen vergroten. Aangezien het meten van biomoleculaire interacties sterk afhangt van de methodologie, is het aangeraden om steeds te meten met verschillende technieken en vervolgens te optimaliseren met de meeste geschikte techniek. Daarom vraagt het consortium een BIP aan, bestaande uit verschillende complementaire toestellen die elk biomoleculaire interacties meten op basis van verschillende fysische principes. Het reeds aanwezige Isothermale Titratie Calorimetrie toestel zal worden uitgebreid met 2 complementaire state-of-the-art technieken: MicroScale Thermophoresis en Grating-Coupled waveguide Interferometrie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Delputte Peter
• Co-promotor: De Wael Karolien
• Co-promotor: Dewilde Sylvia
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Kooy Frank
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Van Ostade Xaveer

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ontoereikende perfusie, zuurstof beperking en celmetabolische veranderingen zijn belangrijke factoren die bijdragen aan de vorming van een zure micro-omgeving in tumoren. Twee cruciale aanpassingen van tumorcellen, gerelateerd aan het handhaven van de intracellulaire pH en homeostase in een zure omgeving, hebben onlangs veel aandacht gekregen: (1) de aanwezigheid van chronische autofagie en (2) de overexpressie van koolzuuranhydrasen (CA's), voornamelijk CA IX en CA XII. Om deze essentiële overlevingsprocessen van tumoren te remmen, richt het voorstel zich op het ontdekken en grondig evalueren van nieuwe autofagie-remmers en en dubbele [autofagie-CA] -remmers. In de loop van het project worden de volgende drie werkpakketten uitgewerkt: 1) Biofarmaceutische optimalisatie van de host Atg4B-remmerset. 2) Ontwerp en synthese van dubbele [Atg4B-CA] remmers. 3) Biologische karakterisering van Atg4B- en hybride [Atg4B-CA] remmers in zure kankercelkweken en in een diermodel van colorectale kanker.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Mandaathouder: Vrijdag Johannes

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ongeveer 18% van de bevolking lijdt aan IBS, 1 van de meest voorkomende aandoeningen gezien door artsen. De IBS markt is echter commercieel zwak vanwege een gebrek aan inzicht in de pathofysiologie en de beperkte therapeutische opties. IBS wordt eigenlijk eerder beschouwd als syndroom dan als ziekte. Door het ziekte-inzicht te verbeteren en therapeutische en diagnostische doelen te valideren, hebben we de ambitie om IBS van syndroom te veranderen in een ziekte. Hiervoor willen we een academisch kennisplatform realiseren en een industrieel netwerk opzetten binnen Vlaanderen dat in staat is om de belangrijkste uitdagingen in het IBS veld aan te pakken, om nieuwe therapeutische en diagnostische doelen te identificeren en te valideren en om deze te ontwikkelen tot nieuwe therapeutische en diagnostische oplossingen. Dit netwerk zal Vlaanderen in de frontlinie zetten op gebied van innovatie in het IBS veld.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het complexe mechanisme betrokken in de pathogenese van metabole aandoeningen is nog steeds niet opgehelderd. Recente bevindingen tonen aan dat het enzym prolyl carboxypeptidase een rol speelt in gewichtscontrole en glucose homeostasis door de inactivatie van het hormoon alfa melanocyt stimulating hormoon, een neuropeptide dat een verlies aan eetlust veroorzaakt. We wensen na te gaan of perifere (buiten het centraal zenuwstelsel) acties van PRCP ook bijdragen aan deze functie. In preliminaire experimenten is apelin, een peptide eveneens betrokken in glucose huishouding en eetlust, geïdentificeerd als een nieuw PRCP substraat. Eerst zullen we de knipping van apelin en andere substraten in vitro karakteriseren en nagaan of knipping door PRCP de functie beïnvloedt. Vervolgens zullen we de rol van PRCP op in vivo knipping van apelin bestuderen. Het effect van farmacologische inhibitie van PRCP zal bestudeerd worden met een nadruk op apelin activiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: De Hert Emilie

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het complexe mechanisme betrokken in de pathogenese van metabole aandoeningen is nog steeds niet opgehelderd. Recente bevindingen tonen aan dat het enzym prolyl carboxypeptidase een rol speelt in gewichtscontrole en glucose homeostasis door de inactivatie van het hormoon alfa melanocyt stimulating hormoon, een neuropeptide dat een verlies aan eetlust veroorzaakt. We wensen na te gaan of perifere (buiten het centraal zenuwstelsel) acties van PRCP ook bijdragen aan deze functie. In preliminaire experimenten is apelin, een peptide eveneens betrokken in glucose huishouding en eetlust, geïdentificeerd als een nieuw PRCP substraat. Eerst zullen we de knipping van apelin en andere substraten in vitro karakteriseren en nagaan of knipping door PRCP de functie beïnvloedt. Vervolgens zullen we de rol van PRCP op in vivo knipping van apelin bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Mandaathouder: De Hert Emilie

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Apers Sandra
• Co-promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Delputte Peter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Hermans Nina
• Co-promotor: Kiekens Filip
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Pieters Luc
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Joossens Jurgen
• Mandaathouder: Pauwels Maxim
• Mandaathouder: Verhoeven Kristien

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Infla-Med consortium behelst het fundamenteel onderzoek naar pathofysiologische processen van inflammatoire aandoeningen (cardiovasculaire, gastro-intestinale, renale en infectieuze zieke) door gebruik te maken van een multidisciplinaire benadering (pathofysiologie, farmacologie, biochemie en medicinale chemie).

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Vrints Christiaan

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acute longschade blijft wereldwijd de derde belangrijkste doodsoorzaak, en het wordt verondersteld dat buitensporige inflammatoire reacties betrokken zouden zijn. De precieze rol van dipeptidyl peptidasen (DPPs; een familie van enzymen die dipeptiden afsplitsen van de aminoterminus van peptiden) in de pathofysiologie van acute longschade is onvoldoende begrepen. Ruim gezien bestaat de DPP-familie uit DPPIV, fibroblast activerend proteïne α (FAP), prolyl oligopeptidase (PREP), DPP8 en DPP9. DPPIV-inhibitoren worden gebruikt bij de behandeling van diabetes type 2, maar er zijn ook meer en meer aanwijzingen voor andere functies van DPPIV. Ondanks een vermeende rol van individuele peptidasen bij longaandoeningen blijft de kennis over DPPs bij acute longschade beperkt. Eerder hebben we aangetoond dat DPPIV-inhibitoren beschermen tegen schade ten gevolge van ischemie-reperfusie van de long. Los daarvan hebben we vastgesteld dat DPP9 een rol speelt bij de activering van macrofagen, welke een belangrijke speler zijn bij acute longschade. Doel van het huidige project is om de hypothese te verkennen dat DPPIV, DPP9 en verwante peptidasen een rol spelen in de pathofysiologie van acute longschade. We zullen de expressie van DPPs bestuderen in muismodellen voor zowel infectieuze als niet-infectieuze acute longschade. Vervolgens, zullen we het effect bepalen van de remming van DPPIV op de uiteindelijke letsels, en zal nagegaan worden of DPPs een rol hebben in longmacrofagen. We zullen de bevindingen bij proefdieren vergelijken met metingen in menselijk weefsel om het translationele potentieel van onze resultaten te bestuderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Adriaensen Dirk
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Van Schil Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Obesitas is wereldwijd een ernstig en groeiend gezondheidsprobleem waarvan vele pathofysiologische aspecten nog ongekend zijn. Verschillende neurotransmitters en hormonen zijn betrokken bij de regulatie van de voedselinname en de energiebalans. Terwijl er reeds veel geweten is over hun synthese en afgifte, zijn de enzymen betrokken in de degradatie van deze peptiden vaak slecht gekend. Momenteel is er een hernieuwde interesse voor het enzym prolylcarboxypeptidase (PRCP) omwille van zijn rol in de regulatie van het lichaamsgewicht. Biochemische studies hebben namelijk aangetoond dat PRCP een anorexigene neuromodulator inactief maakt. We onderzoeken welke perifere peptiden, betrokken in regulatie van de voedselinname, mogelijks ook een substraat kunnen zijn van PRCP.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Mandaathouder: Kehoe Kaat

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit onderzoek zal focussen op de expressie en functie van dipeptidyl peptidase (DPP) 4, DPP8 en DPP9 in de long. Hierbij wordt de nadruk gelegd op DPP9 wegens de associatie van het DPP9-gen met idiopathische pulmonale fibrose en een mogelijke rol voor DPP9 in astma en longontwikkeling. We zullen nagaan waar de DPP's tot expressie komen en welke effecten DPP-inhibitie heeft op alveolaire macrofagen, die een belangrijke rol spelen in pro-fibrotische processen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Mandaathouder: Vliegen Gwendolyn

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aandoeningen aan het oppervlak van het oog, zoals droge ogen, vertonen een prevalentie tussen 15 en 29%. De enige FDA goedgekeurde behandeling op voorschrift is cyclosporine 0.05% (Restasis®), maar deze formulatie is niet beschikbaar in de EU. Nieuwe therapieën voor ziekte aan het oogoppervlak zijn dus noodzakelijk. De expertise aanwezig in ADDN creëert een unieke opportuniteit om hierrond een onderzoeksplatform op te zetten met als doel een verhoogde samenwerking met bedrijven.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Joossens Jurgen
• Co-promotor: Kiekens Filip
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De invloed van vaccinatie tijdens de zwangerschap op bioactieve componenten in moedermelk (specifieke antistoffen tegen kinkhoest en influenza, de totale hoeveelheid SIgA en zijn subclasses en lactoferrine) zal in een eerste luik onderzocht worden. Daarenboven bestuderen we het effect van de bewaaromstandigheden op de bioactieve componenten. Verschillen tussen moedermelk van preterm en at term bevallen moeders zal geanalyseerd worden in samenwerking met de dienst Neonatologie van UZA.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Van Damme Pierre
• Mandaathouder: De Schutter Sara

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Obesitas is wereldwijd een ernstig en groeiend gezondheidsprobleem waarvan vele pathofysiologische aspecten nog ongekend zijn. Verschillende neurotransmitters en hormonen zijn betrokken bij de regulatie van de voedselinname en de energiebalans. Terwijl er reeds veel geweten is over hun synthese en afgifte, zijn de enzymen betrokken in de degradatie van deze peptiden vaak slecht gekend. Momenteel is er een hernieuwde interesse voor het enzym prolylcarboxypeptidase (PRCP) omwille van zijn rol in de regulatie van het lichaamsgewicht. Biochemische studies hebben namelijk aangetoond dat PRCP een anorexigene neuromodulator inactief maakt. We onderzoeken welke perifere peptiden, betrokken in regulatie van de voedselinname, mogelijks ook een substraat kunnen zijn van PRCP.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Mandaathouder: Kehoe Kaat

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het project wordt gefocust op de rol van het dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) in leukocyten. Dit enzym is in staat dipeptides van een peptide af te knippen na een proline op de voorlaatste positie. De ware fysiologische rol blijft echter ongekend. We willen deze kwestie het hoofd bieden door het antwoord te zoeken op drie sleutelvragen. Waar is DPP9 exact te vinden in leukocyten? Het is belangrijk te weten waar DPP9 zich in de cel bevindt en of het zich verplaatst na cellulaire activatie. Vinden we bovendien gelijkaardige hoeveelheden DPP9 in verschillende soorten leukocyten? Tijdens de Masterthesis is een overexpressie van DPP9 gevonden in de primaire cellen van twee leukemie patiënten tegenover die van een gezond controle individu. De expressie van DPP9 in de cellen van leukemie patiënten zal verder onderzocht worden. Kunnen we interactie partners identificeren voor dit grote intracellulaire proteïne? Te weten met welke proteïnes DPP9 interageert, kan ons helpen de functie ervan te bepalen. Namelijk, indien de functie van zulke proteïnes gekend is, is het erg waarschijnlijk dat DPP9 een functie heeft in dezelfde pathway. Kunnen we cellulaire functies beïnvloeden door de expressie en/of enzym activiteit van DPP9 te veranderen? We kunnen DPP9 functie inhiberen door oftewel de vorming ervan of de enzym activiteit te inhiberen. Beide methodes kunnen leiden tot (verschillende) effecten op het cellulair niveau en aangeven in welke cellulaire processen DPP9 betrokken is. Met deze drie aanpakken zou de fysiologische rol van DPP9 eindelijk uitgeklaard kunnen worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: Waumans Yannick

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Behets Geert
• Co-promotor: Covaci Adrian

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het project wordt gefocust op de rol van het dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) in leukocyten. Dit enzym is in staat dipeptides van een peptide af te knippen na een proline op de voorlaatste positie. De ware fysiologische rol blijft echter ongekend. We willen deze kwestie het hoofd bieden door het antwoord te zoeken op drie sleutelvragen. Waar is DPP9 exact te vinden in leukocyten? Het is belangrijk te weten waar DPP9 zich in de cel bevindt en of het zich verplaatst na cellulaire activatie. Vinden we bovendien gelijkaardige hoeveelheden DPP9 in verschillende soorten leukocyten? Tijdens de Masterthesis is een overexpressie van DPP9 gevonden in de primaire cellen van twee leukemie patiënten tegenover die van een gezond controle individu. De expressie van DPP9 in de cellen van leukemie patiënten zal verder onderzocht worden. Kunnen we interactie partners identificeren voor dit grote intracellulaire proteïne? Te weten met welke proteïnes DPP9 interageert, kan ons helpen de functie ervan te bepalen. Namelijk, indien de functie van zulke proteïnes gekend is, is het erg waarschijnlijk dat DPP9 een functie heeft in dezelfde pathway. Kunnen we cellulaire functies beïnvloeden door de expressie en/of enzym activiteit van DPP9 te veranderen? We kunnen DPP9 functie inhiberen door oftewel de vorming ervan of de enzym activiteit te inhiberen. Beide methodes kunnen leiden tot (verschillende) effecten op het cellulair niveau en aangeven in welke cellulaire processen DPP9 betrokken is. Met deze drie aanpakken zou de fysiologische rol van DPP9 eindelijk uitgeklaard kunnen worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: Waumans Yannick

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Binnen het voorliggende onderzoeksproject willen we I) de rol van DPPIV/CD26 in ischemie-reperfusieschade verder onderzoeken en II) het (de) mechanisme(n) ontrafelen waardoor de DPPIV inhibitor AB192 bescherming biedt tegen ischemie-reperfusieschade in de long. We kunnen hiervoor voortbouwen op de expertise opgedaan tijdens de DPPIV projecten binnen de onderzoeksgroep en via de verscheidene samenwerkingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: Matheeussen Veerle

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze aanvraag betreft het onderzoek naar proline specifieke peptidasen. Dit project heeft de volgende concrete doelstellingen: 1.Karakterisatie van inhibitoren en selectie van krachtige en specifieke inhibitoren van aan DPP4 verwante enzymen, met name DPP8, DPP9 en FAP. 2. De studie van de expressie van verschillende DPPs (DPP2, DPP4, DPP8, FAP en DPP9) in endothelia van verschillende oorsprong en dit zowel onder normoxie als hypoxie. 3.Het in vitro bestuderen van het effect van selectieve en niet-selectieve DPP remming op endotheelcel activatie. 4. Het in vitro bestuderen van het effect van selectieve en niet-selectieve DPP remming op het collageenmetabolisme van fibroblasten

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Scharpe Simon

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project heeft als doel inzicht te verwerven in de effecten van chronische dipeptidyl peptidase (DPP) inhibitie op bepaalde aspecten van de (patho)fysiologie van het hart, de nier en het bot. Selectieve remmers worden ontwikkeld als onderzoeksinstrument. Expressie en inhibitie van DPP4 en verwante peptidasen worden bestudeerd op moleculair niveau, in celcultuur en in rat modellen van ischemie/reperfusie schade van hart en nier.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Binnen het voorliggende onderzoeksproject willen we I) de rol van DPPIV/CD26 in ischemie-reperfusieschade verder onderzoeken en II) het (de) mechanisme(n) ontrafelen waardoor de DPPIV inhibitor AB192 bescherming biedt tegen ischemie-reperfusieschade in de long. We kunnen hiervoor voortbouwen op de expertise opgedaan tijdens de DPPIV projecten binnen de onderzoeksgroep en via de verscheidene samenwerkingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: Matheeussen Veerle

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het voorgelegde project behelst moleculair en biochemisch onderzoek van nieuwe humane dipeptidyl peptidasen (DPPs). Het project heeft tot doel (1) na te gaan welke dipeptidyl peptidasen naast DPPIV voorkomen in humane leukocyten, (2) die 'andere' peptidasen te identificeren en fysicochemisch te karakteriseren, (3) te onderzoeken welke substraten door deze peptidasen worden geknipt en (4) gekende remmers van dipeptidyl peptidasen te testen op hun selectiviteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Via dit onderzoeksproject willen we bijdragen tot de karakterisering van de familie der dipeptidyl peptidasen, meer bepaald FAP, DPPII, DP8 en DP9. Het eerste luik van het project omvat voor elk van die enzymen het bestuderen van de substraatspecificiteit en efficientie van peptidesplitsing. Het tweede luik behelst het bestuderen van inhibitoren. De identificatie van peptidesubstraten en de beschikbaarheid en karakterisatie van selectieve remmers zijn belangrijk voor verder functioneel onderzoek. Afhankelijk van de resultaten zal gestart worden met het onderzoek naar de functie van een of meerdere van de peptidasen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Scharpe Simon

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: Maes Marie-Berthe

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Tijdens de studie van het CD26/DPPIV in humane leukocyten, was gebleken dat de X-Pro-afsplitsende dipeptidyl peptidase activiteit in sommige leukocyten niet werd geremd door DPPIV-specifieke inhibitoren. Preliminaire experimenten toonden aan dat minstens een deel van de X-Pro-afsplitsende enzymactiviteit te wijten was aan verschillende andere dipeptidylpeptidasen. In de eerste faze van het onderzoek zal humaan dipeptidyl-peptidase II (DPPII) opgezuiverd en nadien biochemisch en enzymologisch (zowel op synthetische substraten als natuurlijke peptiden) gekarakterizeerd worden. Verder zullen humane leukocytaire cellijnen en humane perifeer bloed leukocyten gescreend worden. Na biologische evaluatie van nieuwe DPPII inhibitoren (samenwerking met het laboratorium voor farmaceutische scheikunde, Prof. A. Haemers en Prof. K. Augustyns), zal de functie van DPPII in leukocyten met behulp van specifieke inhibitoren bestudeerd worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Mandaathouder: Maes Marie-Berthe

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het belang van post-translationele modificatie van bioactieve peptiden wordt meer en meer onderkend in verschillende fysiologische processen waaronder een aantal immunologische 1-3. In het laboratorium voor medische biochemie wordt onderzoek verricht naar een aantal specifieke peptidasen die een rol spelen in deze processen. Proline bezit unieke eigenschappen omwille van zijn cyclische structuur. De conformationele restricties die door dit aminozuur aan een peptideketen worden opgelegd hebben belangrijke gevolgen voor de splitsbaarheid van amidebindingen in de omgeving. In het bijzonder wordt momenteel het proline-specifieke peptidase dipeptidyl peptidase IV (DPP IV, EC 3.4.14.5) , ook gekend als CD26, bestudeerd 4, 5. Dipeptidyl peptidase IV werd lang beschouwd als bet enige mammalia peptidase dat bij neutrale pH X-Pro-dipeptiden kon afsplitsen van de aminoterminus van een peptideketen. Later werd gerapporteerd dat andere enzymen een gelijkaardige enzymatische vrijstelling van X-Pro dipeptiden kunnen bewerkstelligen. Deze peptidasen omvatten attractine, het fibroblast activating protein a (=seprase, EC ), het dipeptidyl peptidase 8, dipeptidyl peptidase 11 (DPP II, EC 3.4.14.2) en het zogenaamde `quiescent cell proline dipeptidase (QPP)' dat vrijwel zeker identisch is aan dipeptidyl peptidase 11 6. Verschillende bioactieve peptiden met een proline of alanine op de 2de plaats worden geknipt door DPP IV/CD26. Die truncatie kan een inactiverend, modulerend of activerend effect hebben op hun biologische activiteit4. Tot de gekende in vitro substraten behoren een aantal neuropeptiden en groeifactoren maar ook peptiden die insuline-secretie bevorderen (incretinen) zoals glucagon-like peptide 1 en glucose-dependent insulinotropic peptide. De meest recent bestudeerde groep substraten betreft de familie van chemo-attractieve cytokinen (chemokinen). Het is gekend dat de chemokine N-terminus belangrijk is voor activatie van de receptor. Voor een aantal chemokinen heeft truncatie door DPP IV een gewijzigd activiteitsprofiel tot gevolgg-". De kinetische parameters wijzen erop dat chemokine-knipping door DPP IV in vivo relevant kan zijn en kan bijdragen tot de immunomodulerende effecten die door DPP IV worden veroorzaakt'4. Het gunstig effect van DPPIV remmers op de glucosetolerantie in diermodellen voor type 2 diabetes en in kortdurende beperkte klinische studies, wakkert de interesse voor dipeptidyl peptidase IV als therapeutisch doelwit aan'5-'6. Anderzijds zijn er aanwijzigingen dat enzymatische activiteit van DPP IV/CD26 een rol kan spelen in de activatie van bepaalde leukocyten en in de orchestratie van een immuun antwoord'7. Oplosbaar enzymatisch actief DPP IV kan in vitro compenseren voor een verminderde respons op "recall" antigen en in vivo werd een uitstel van transplantrejectie waargenomen na toediening van een DPP IV inhibitor'$. De moleculaire basis van die observaties (vb betrokken substra(a)t(en)) is momenteel niet duidelijk. Bovendien zijn er in de literatuur heel wat contradicties aangaande de eigenschappen van het enzym verantwoordelijk voor de post-proline dipeptidyl peptidase activiteit in bepaalde cellen en aangaande de in vitro en/of in vivo effecten van verschillende DPP IV inhibitoren. Een grondiger studie van de fysiologische rol van dipeptidyl peptidasen in de immuunrespons dringt zich op.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het voorgelegde project behelst het onderzoek naar de fysiologische substraten van het dipeptidyl peptidase IV (=CD26), een zeer specifiek aminopeptidase dat voorkomt in de bloedbaan en op gedifferentieerde epitheliale cellen. Het heeft tot doel na te gaan (1) welke natuurlijke peptiden worden gehydrolyseerd, (2) de splitsing kinetisch te karakteriseren en (3) de biologische gevolgen ervan te bestuderen. De nadruk wordt gelegd op peptide substraten uit de chemokine en glucagon superfamilie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Scharpe Simon
• Co-promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het enzyme dipeptidyl peptidase IV ook gedefinieerd als het activatie-antigeen CD26, wordt bestudeerd. Er wordt getracht een beter inzicht te verkrijgen in de structuur en functie van dit proline-specifieke exopeptidase dat voorkomt als ectopeptidase op geactiveerde lymfocyten en op bepaalde endotheel en epitheelcellen. Momenteel gaat de aandacht vooral uit naar de identificatie van de natuurlijke substraten. Kandidaat substraten omvatten welbepaalde chemokinen, neuropeptiden en groeifactoren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Scharpe Simon

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het bewijs dat CD26 betrokken is in T cell activatie wordt geleverd door het gebruik van mAb en CD26 transfectie in menselijke leukemie T cell lijnen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Scharpe Simon
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In deze studie exploreren we de structuur en de functie van het lymfocytaire activatieantigen CD26, dat werd geïdentificeerd als het proline-specifieke serine-protease dipeptidyl peptidase IV. Met behulp van specifieke inhibitoren en monoclonale antilichamen trachten we de rol van CD 26 in lymfocytactivatie na te gaan. Om structurele info te bekomen, zullen we trachten het proteasedomein tot expressie te brengen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Scharpe Simon
• Mandaathouder: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het bewijs dat CD26 betrokken is in T cell activatie wordt geleverd door het gebruik van mAb en CD26 transfectie in menselijke leukemie T cell lijnen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Scharpe Simon
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Chronische pijn en depressie vertonen in diermodellen gemeenschappelijke kenmerken die via gedragsobservatie werden vastgesteld. Men kan veronderstellen dat hieraan ook een aantal gemeenschappelijke neurochemische mechanismen aan de basis liggen. Een diermodel van neuropathische pijn laat toe de evolutie van de inflammatoire parameters, zowel als endocrinologische veranderingen en aanpassingen in de serotonine turnover te bestuderen. De analogie met literatuurgegevens over neurochemische veranderingen uitgelokt door depressie wordt nagegaan.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Adriaensen Hugo
• Co-promotor: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In deze studie exploreren we de structuur en de functie van het lymfocytaire activatieantigen CD26, dat werd geïdentificeerd als het proline-specifieke serine-protease dipeptidyl peptidase IV. Met behulp van specifieke inhibitoren en monoclonale antilichamen trachten we de rol van CD 26 in lymfocytactivatie na te gaan. Om structurele info te bekomen, zullen we trachten het proteasedomein tot expressie te brengen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Scharpe Simon
• Mandaathouder: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In deze studie exploreren we de structuur en de functie van het lymfocytaire activatieantigen CD26, dat werd geïdentificeerd als het proline-specifieke serine-protease dipeptidyl peptidase IV. Met behulp van specifieke inhibitoren en monoclonale antilichamen trachten we de rol van CD 26 in lymfocytactivatie na te gaan. Om structurele info te bekomen, zullen we trachten het proteasedomein tot expressie te brengen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Scharpe Simon
• Mandaathouder: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het dipeptidyl peptidase IV wordt uit humane lymfocyten gezuiverd; de biochemische karakteristieken (zoals MW, isoelectrisch punt en glycrilatie) worden onderzocht envenals de enzymatische eigenschappen

Onderzoeker(s)

• Promotor: Scharpe Simon
• Mandaathouder: De Meester Ingrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject