Onderzoek Jan van Meerbeeck

Abstract

Vluchtige en semivluchtige componenten zijn geoormerkt als producten van ziekteprocessen, waardoor analyse van vluchtige stoffen werd gestimuleerd als onvermijdelijk instrument om ziekte en gezondheid te monitoren, gezondheidszorg te personaliseren en verschillende therapeutische mogelijkheden objectief op te volgen en beoordelen. Naast vluchtige (VOCs) zijn ook semivluchtige componenten (SVOCs) aanwezig in de omgeving en biologische organismen waarvan een groot deel nog moet worden geïdentificeerd en waarbij hun structuur en rol in ziekteprocessen nog moet worden achterhaald. Daarom willen we met deze aanvraag een geavanceerde GCxGCQTOF- MS onderzoeksfaciliteit opzetten voor (S)VOC analyse in verschillende biologische stalen (adem, bloed, stoelgang, urine, condensaat) van personen en dieren, en in de lucht daarboven. Deze aanvraag beoogt de hoeksteentechnologie te vormen om biologisch materiaal, uitgeademde lucht en de lucht boven cel- en dierlijk materiaal te onderzoeken voor diagnose en monitoring van ziekte, om de complexe interactie tussen gezondheid en woon- en werkomgeving na te gaan, en om de metabolomics voor steroïden en kleine organische zuren te onderzoeken, wat met de huidige infrastructuur ontoereikend blijkt. Deze Vlaamse faciliteit, als enige in Vlaanderen door zijn unieke samenstelling, zal door zijn hoge gevoeligheid, zeer lage detectiewaarden, en dataverwerkingsmiddelen toelaten om de moleculaire analyse van verschillende biologische stalen uit te voeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Covaci Adrian
• Co-promotor: Lamote Kevin
• Co-promotor: Lapperre Therese
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Samson Roeland
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan
• Co-promotor: van Nuijs Alexander
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longvlieskanker is een agressieve kanker die hoofdzakelijk wordt veroorzaakt door voorgaande asbestblootstelling. Tot op heden kent deze kanker een dodelijke afloop omwille van het laattijdig optreden van niet-specifieke symptomen en de lage gevoeligheid van beeldvorming voor diagnose. Algemeen wordt verwacht dat een vroegtijdige diagnose de patiëntoverleving kan verbeteren. Daarom richt onze onderzoeksgroep zich op de ontwikkeling van een ademtest die als hulpmiddel kan dienen bij het screenen van risicopersonen voor de diagnose van longvlieskanker. Deze bevindt zich momenteel in een validatiefase, maar vooraleer deze ook effectief gebruikt kan worden, is de volgende stap het bepalen van het klinisch nut. Daarvoor willen we risicopersonen die professioneel werden blootgesteld aan asbest gaan opvolgen over de tijd, om na te gaan in welke mate de test vroegtijdig de ontwikkeling van longvlieskanker kan opsporen. Dit kan er voor zorgen dat therapie effectiever kan worden ingezet waardoor de overleving van de patiënt verbetert.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Blootstelling aan luchtvervuiling is een belangrijk thema in de volksgezondheid. Het wordt onder andere geassocieerd met verhoogde ziektelast en een toename in sterftecijfers. Onderzoek naar de gezondheidseffecten van luchtvervuiling heeft geleid tot een verstrenging van de luchtkwaliteitsnormen, maar toont ook aan dat er geen veilige drempelwaarde bestaat voor luchtvervuiling. Tot nog toe werden er enkel associaties gevonden tussen luchtvervuiling, longgezondheid en gezondheid in het algemeen, maar het causale verband moet nog worden bevestigd. Het doel van deze pilootstudie is dit causaal verband onderzoeken met een combinatie van het monitoren van de luchtvervuiling, het meten van de longfunctie en het bestuderen van niet-invasieve ademstalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Lamote Kevin
• Co-promotor: Lapperre Therese
• Co-promotor: Samson Roeland

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Reeds in de oudheid werd aangenomen dat geur verwant was met ziekte en gezondheid. De adem bevat zowel vluchtige organische componenten (VOCs), niet volatiele componenten (uitgeademd consensaat (EBC)) alsook partikels (PEx). Deze omvatten metabolieten, signaalmolecules, cellulaire structurele afbraakcomponenten die gerelateerd zijn aan het metabolisme van het individu. Hun vorming wordt bevorderd door (patho)fysiologische processen zoals inflammatie, infectie of carcinogenese. Na vrijstelling van ademcomponenten in het lichaam, worden deze naar de longen gevoerd via het bloed, waar ze worden uitgeademd. De moleculaire samenstelling van VOCs en EBC, zijn met andere woorden gelinkt aan zowel systemische als lokale processen in de luchtwegen, waar PEx specifiek de samenstelling weerspiegelt van het vocht in de kleine luchtwegen. Gezien volatiele componenten worden geoormerkt als ziekteverwekker, wordt de moleculaire "–omics" analyse van adem (breathomics) een onvermijdelijk instrument om ziekte en gezondheid op een niet-invasieve manier te monitoren. De VOCs komen niet alleen voor in de adem, maar worden ook vrijgesteld uit de huid, urine, bloed, speeksel, feces en moedermelk. Al deze componenten vormen het humane volatiloom. Er zijn reeds meer dan 1000 VOCs geïdentificeerd in de adem, behorend tot verschillende chemische klassen waaronder alkanen (de meest prevalente), ketonen, terpenen, heterocyclische en aromatische componenten. De vluchtige en niet vluchtige componenten in de adem zijn reeds veelvuldig onderzocht als veelbelovende biomerkers voor astma, nier- en leverziekten, longkanker, chronisch longlijden, longontsteking, of metabole ziekten. De adem testen kunnen ook gebruikt worden om specifieke enzymfunctionaliteit na te gaan door het uitademen van 13C-gelabelde metabolieten. Daarnaast kunnen VOCs ook ontstaan uit exogene processen, zoals na inname van voedsel of medicatie of door het inademen van chemische stoffen, het zogeheten exposoom. Het bestuderen van deze matrix laat toe om de blootstelling, opname en eliminatie van toxische stoffen te bestuderen en op die manier pathogenese in kaart te brengen. Daarnaast kan in het EBC informatie gewonnen worden rond blootstelling aan nanopartikels en zware metalen, en kunnen merkers voor oxidatieve stress en inflammatie worden bestudeerd als merkers voor luchtverontreiniging. Ademanalyse, en meer algemeen het humane volatiloom, werd reeds meer dan 40 jaar geleden voor het eerst beschreven. Sindsdien is er een belangrijke technologische en methodologische vooruitgang geboekt. VOCs kunnen worden geanalyseerd via zowel chemische analyse als patroonherkenning. Daarom wordt in dit project gebruik gemaakt van gaschromatografie-massaspectrometrie als sensortechnologie (MCC/IMS, FAIMS, SIFT-MS). Daarnaast zullen niet vluchtige componenten in EBC worden geanalyseerd met vloeistof chromatografie-massaspectrometrie. Deze analyses genereren een grote hoeveelheid data, die met gesuperviseerde en niet-gesuperviseerde data mining technieken zal worden geanalyseerd. Hoewel de adem matrix zeer interessant is als niet invasief medium, is er nog een grote nood aan validatie en een verbeterde gevoeligheid in het proces van staalname tot verwerking. Met dit project zal adem innovatief worden bestudeerd en geanalyseerd door middel van een volledige moleculaire profilering, inclusief karakterisatie en kwantificatie van vluchtige en niet vluchtige componenten zowel in vivo in patiënten en gezonde personen voor diagnose en monitoring van ziekte, maar ook ex vivo in experimentele cel modellen en in diermodellen om de biologische evidentie te bepalen. De toepassingen van dit project zijn dan ook veelvuldig, gaande van medisch/toxicologische toepassingen voor niet invasieve detectie en monitoring van ziekte in mensen, naar onderzoek naar de vrijstelling in cellijnen of planten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan
• Mandaathouder: Lamote Kevin

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longvlieskanker of asbestkanker is een dodelijke kanker die meestal veroorzaakt wordt door blootstelling aan asbest. In België zijn er ongeveer 300 nieuwe patiënten per jaar. Hoewel het gebruik van asbest in ons land verboden is sinds de jaren '90, verwachten we een stijgend aantal patiënten door de lange tijd tussen de blootstelling aan asbest en het ontwikkelen van asbestkanker. De levensverwachting van deze patiënten is slecht: gemiddeld overlijdt de patiënt 9 à 12 maanden na diagnose. Momenteel wordt chemotherapie gebruikt als standaardbehandeling, een zware therapie waarmee de overlevingskansen slechts enkele maanden toenemen. Gezien de slechte levensverwachting en het toenemend aantal patiënten, is er dus dringend nood aan een nieuwe, verbeterde behandeling. In dit project onderzoeken we een nieuwe combinatietherapie die bestaat uit 3 componenten: (1) een immuuntherapie die de immuunrespons tegen kankercellen zal aanwakkeren, (2) een doelgerichte therapie die de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen naar de kankercellen zal verhinderen om zo tumorgroei te voorkomen en (3) beweging, wat ervoor kan zorgen dat kankercellen gevoeliger worden voor therapie. We zijn ervan overtuigd dat de combinatie van deze behandelingen elkaars werking zal versterken

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In 2014 werd door het Belgisch Kankerregister 8452 nieuwe gevallen van longkanker geregistreerd. Hiermee vormt het een belangrijke tumor van de huidige generatie. De grootste risicofactor op het krijgen van longkanker is roken. Longkanker is eveneens een van de grootste oorzaken van kanker-gerelateerd overlijden. Dit doordat symptomen meestal maar optreden eens de ziekte een vergevorderd stadium heeft bereikt en waarbij de therapie ontoereikend is om de ziekte te genezen. Het is aangetoond dat screenen van een risicopopulatie met een lage dosis CT scan de mortaliteit van longkanker met 20% verlaagt. Dit omdat de ziekte wordt ontdekt in een vroege fase wanneer er nog geen symptomen zijn. Een nadeel van deze methode is echter de blootstelling aan radioactieve straling. Daarnaast levert een scan ook veel vals positieve nodules op (tot 96%), dit zijn kleine knobbels of massa's die zowel kwaadaardig als goedaardig kunnen zijn. Daarnaast zegt de grootte van de nodule ook niets over de kans op kwaadaardigheid ervan. Iedereen met een gevonden nodule wordt daarom onderworpen aan verdere CT scans en soms ook aan meer invasieve procedures zoals het nemen van een biopsie om de kwaadaardigheid vast te stellen. In een groot deel van deze personen is de nodule echter goedaardig en zijn de ingrepen en bijkomende scans overbodig. Het doel van deze studie is om na te gaan of er biomerkers in de adem aanwezig zijn die op goedaardigheid of kwaadaardigheid van een nodule kunnen wijzen. Adem bevat een groot aantal vluchtige organische componenten (VOCs) die afkomstig zijn van het metabolisme van de cel. Als een tumor zich ontwikkelt, zal die zijn metabolisme veranderen en zullen ontstekingsreacties optreden. Deze zullen dus ook andere componenten vrijstellen wat resulteert in een andere specifieke samenstelling, de zogeheten vingerafdruk, van een tumor. Op die manier kan bij een persoon bij wie een nodule wordt ontdekt een simpele, niet-invasieve ademtest worden afgenomen dat het risico op longkanker weerspiegelt, een 'adembiopsie'. Op die manier hoeft niet iedereen verder onderzoek te hebben maar wordt op een kosteneffectieve manier gebruik gemaakt van screening. Enkel de mensen met een positieve ademtest zouden verdere opvolging nodig hebben waarbij we personen met een negatieve test besparen van verdere screening met CT, met de daarbij horende blootstelling aan straling, kost en psychologisch leed.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan
• Mandaathouder: Lamote Kevin

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

The search for new, non-invasive biomarkers allowing early detection has shifted towards the field of "breathomics". Exhaled breath contains a plethora of volatile organic compounds (VOCs) that originate either from exogenous sources or from endogenous biochemical processes. As the presence of mesothelioma cancer cells alters certain processes in the body by inducing both chronic inflammation and oxidative stress, we can state that changes in the metabolic status of a patient is reflected in changes in the breath profile. Our research group already initiated several sequential MesoBreath Studies evaluating the potential of breath analysis as a screening tool for an at-risk population. The MesoBreath 1 and 2 studies isolated several breath compounds which are currently being identified and confirmed by in vitro analysis in MesoBreath 3. In this third part of our study, we are performing in vitro work involving the analysis of the VOCs in the headspace air of mesothelioma cell lines. The aim of this 4th Meso Breath study is to perform the external validation of these compounds, in an independent patient group included by an international consortium. This prospective validation is the necessary step before clinical implementation.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project beoogt na te gaan in welke mate de toevoeging van metformin-een oraal antidiabeticum, als hypoxische sensitizer kan dienen bij thoracale radiotherapie toegediend aansluitend aan inductiechemotehraopie bij patienten met niet-kleincellige longkanker die een locoregionale uitbreiding van hun ziekte hebben (stadium 3).

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Longvlieskanker is een zeldzame kanker uitgaande van het longvlies en gekenmerkt door een lange latentieperiode tussen blootstelling aan het vermoede causale agens asbest en de klinische presentatie en diagnose. De prognose is slecht door deze late presentatie, wat de noodzaak van een vroegere diagnose beklemtoont. Bloed biomerkers hebben de verwachtingen niet ingelost door een gebrek aan gevoeligheid en specificiteit. Niet invasieve biomerkers in de uitademingslucht, de zogenaamde volatiele organische componenten zijn een beloftevolle en innovatieve applicatie van het breathomics onderzoek De onderzoeksgroep heeft in het verleden via de MESOBREATH 1, 2 en 3 studies onderzoek gedaan naar een vroegdiagnostische VOC-signatuur die mogelijk discriminerend is voor asbest blootstelling met/zonder het risico ontstaan van mesothelioom. In MESOBREATH 4 zal deze VOC-signatuur prospectief gevalideerd woren in een externe internationale cohorte van asbestblootgestelden en patiënten met longkanker en mesothelioom, Dit is de noodzakelijke stap vooraleer klinische implementatie kan verricht worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Er is nog steeds een grote onvervulde behoefte aan het verbeteren van de diagnose, behandelingsopvolging en genezing van patiënten met maligne pleuraal mesothelioom (MPM). In andere kankertypes heeft de detectie van genomische veranderingen geresulteerd in de identificatie van bruikbare of prognostische biomarkers, die nuttig zijn gebleken om de behandeling te verbeteren. De doelstellingen van dit onderzoeksproject zijn: (i) om inzicht te krijgen in genetische veranderingen in MPM, die nuttig zijn voor opvolging van progressie van de ziekte en voor controle van de effectiviteit van de behandeling; (Ii) het identificeren van genetische factoren betrokken bij resistentie tegen chemotherapie en (iii) het detecteren van genetische veranderingen in circulerend tumor DNA met potentieel voor vroege diagnose en opvolging van de ziekte. Hiertoe wordt een meta-analyse uitgevoerd op interne en publiek beschikbare sequentiedata. Patiënten met en zonder respons zullen worden gesequenced door exoom sequencing, en seriële bloedmonsters van MPM-patiënten zullen worden geanalyseerd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan
• Co-promotor: Van Camp Guy

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM) is een zeldzame en agressieve tumor die uitgaat van de mesotheelcellen van de pleura, en vaak causaal geassocieerd is met blootstelling aan asbest. Rekening houdend met de lange latentieperiode (± 40 jaar) tussen asbestblootstelling en MPM-ontwikkeling, en gezien het feit dat asbest nog steeds gebruikt wordt in een aantal niet-Westerse en ontwikkelingslanden, zal MPM ook de komende jaren nog een globaal gezondheidsprobleem blijven. Ondanks pogingen om de gemiddelde overleving van MPM-patiënten te verlengen m.b.v. -palliatieve- chemotherapie, worden MPM-patiënten nog steeds geconfronteerd met een slechte prognose. Er is daarom nood aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën. Het voorgestelde project focust op het gebruik van next-generation sequencing voor de detectie van genetische veranderingen in mesothelioomcellen, verzameld via weefselbiopsieën en vloeibare biopsieën. Nieuwe en innovatieve medicatietypes gericht tegen deze veranderingen zouden dan mogelijk ontwikkeld kunnen worden. Om dit te bekomen zal mesothelioomweefsel, verzameld tijdens een standaard weefselbiopsie, onderzocht worden voor de aanwezigheid van genetische veranderingen die niet aanwezig zijn in normaal materiaal. Allereerst zullen veranderingen in copy number bestudeerd worden met behulp van low-pass whole genome sequencing. Daarnaast zullen puntmutaties en kleine inserties en deleties worden opgespoord met behulp van whole exome sequencing. Mogelijk relevante wijzigingen die op deze manier worden geïdentificeerd, zullen worden gevalideerd in een externe patiëntengroep. Hierna zal de mogelijkheid om deze mutaties op te sporen in vloeibare biopsieën (in circulerend tumor DNA) worden bestudeerd. We zijn ervan overtuigd dat de doelen die in dit project worden nagestreefd verder zullen bijdragen aan het ontrafelen van de genetische verschillen tussen normale en getransformeerde mesotheelcellen. Mogelijk kan dit leiden tot de ontwikkeling van nieuwe medicatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan
• Mandaathouder: Hylebos Marieke

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM) is een zeer agressieve en dodelijke kanker die de longvliezen aantast. Deze kanker is meestal gerelateerd aan asbestblootstelling in het verleden. Tot op de dag van vandaag hebben patiënten met MPM een slechte prognose, met een gemiddelde overlevingstijd van 9-12 maanden. De huidige behandelingsmethoden hebben slecht een beperkte invloed op de levensverwachting en net daarom is er dringend nood aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor MPM. Tijdens mijn doctoraatsonderzoek zal ik het immuun checkpunt 'programmed death-1' en zijn liganden, PD-L1 en PD-L2, onderzoeken als immuuntherapeutische doelwitten in MPM. Het is nog niet geweten of het blokkeren van deze doelwitten enig effect heeft in MPM. Klinische studies in verschillende kankersoorten toonden reeds veelbelovende resultaten voor PD-1 and PD-L1 immuuntherapie en dus is het mogelijk dat PD-1 en PD-L1 blokkerende antilichamen ook een gunstig effect vertonen in MPM.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan
• Mandaathouder: Marcq Elly

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De prognose van patiënten met maligne pleuraal mesothelioom (MPM) blijft slecht met een mediane algemene overleving van slechts 9-12 maanden. Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in de bescherming tegen MPM, gestaafd door de eerste klinische bewijzen dat immuuntherapie kan leiden tot MPM controle. In dit project zullen we het immuuncheckpoint programmed-death 1 en zijn liganden onderzoeken als nieuwe en potentieel zeer effectieve immuuntherapeutische targets in MPM.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VLK. UA levert aan VLK de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan
• Co-promotor: Op de Beeck Ken
• Mandaathouder: Hylebos Marieke

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds UZA. UA levert aan UZA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: van Meerbeeck Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject