Onderzoek Jessy Elst

Abstract

Mestcel-gedreven onmiddellijke geneesmiddelenovergevoeligheidsreacties zijn een belangrijk gezondheidsprobleem met ernstige gevolgen bij diagnostische fouten. Helaas kan de diagnose extreem lastig zijn, vooral omdat mestcel activatie die leidt tot onmiddellijke geneesmiddelenovergevoeligheidsreacties het gevolg kan zijn van IgE-onafhankelijke mechanismen die grotendeels onopgehelderd blijven. In dit opzicht is de recent beschreven MRGPRX2 pathway een aantrekkelijk mechanistisch alternatief. Hoewel het klinische fenotype van MRGPRX2-gemedieerde onmiddellijke geneesmiddelenovergevoeligheidsreacties en de klassieke sIgE-gemedieerde onmiddellijke geneesmiddelenovergevoeligheidsreacties vergelijkbaar zijn, zijn er verschillende redenen waarom het onderscheiden van de twee in een individuele patiënt relevant is voor een gepersonaliseerde behandeling. Dit komt doordat sIgE- en MRGPRX2-gemedieerde onmiddellijke geneesmiddelenovergevoeligheidsreacties verschillende kenmerken vertonen wat betreft het risico op herhaling, kruisreactiviteitspatronen, facilitators (cofactoren) en respons op desensibilisatie. De MRGPPRX2 activering en downstream signalering blijven echter een complex raadsel met veel hiaten in de kennis en onzekerheden over mogelijke risicofactoren. Er is aangetoond dat MRGPRX2-gemedieerde reacties optreden bij slechts een minderheid van de personen die zijn blootgesteld aan potentiële liganden. De reden voor deze individuele gevoeligheid is momenteel onduidelijk. Naast receptorpolymorfisme, waar mijn postdoctoraal onderzoeksproject in het FWO zich op richt, zijn er ook gen varianten in de downstream signaleringsroutes gepostuleerd. Er is momenteel echter een schaarste aan robuust bewijs om deze veronderstelling te onderbouwen, voornamelijk door het gebrek aan robuuste selectie van studie patiënten en het ontbreken van een correcte en uitgebreide genetische analyse. Vandaar deze aanvraag, waarin ik mijn FWO senior postdoc project wil uitbreiden en een pilootstudie wil uitvoeren om de verschillen in het transcriptoom van rustende en geactiveerde mestcellen van onmiddellijke geneesmiddelenovergevoeligheidsreacties patiënten te onderzoeken om zo downstream signaleringsgenen te identificeren die bijdragen tot MRGPRX2-gemedieerde reacties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Elst Jessy

Onderzoeksgroep(en)

• Immunologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onmiddellijke geneesmiddelenovergevoeligheid (OGO) is een belangrijk gezondheidsprobleem met ernstige gevolgen bij diagnostische fouten. Helaas kan de diagnose extreem lastig zijn, vooral omdat mestcelactivatie die leidt tot OGO-reacties het gevolg kan zijn van IgE-onafhankelijke mechanismen die grotendeels onduidelijk blijven. In deze context is de onlangs beschreven MRGPRX2-route een aantrekkelijk mechanistisch alternatief. MRGPPRX2 activering en downstream signalering blijven echter een complex raadsel met veel hiaten in de kennis en onzekerheden over mogelijke risicofactoren. Helaas is het onderzoek in deze domeinen niet eenvoudig, omdat het vooral gehinderd wordt door het ontbreken van een techniek om een MRGPRX2-gemedieerde OGO ondubbelzinnig te documenteren. Vandaar dat ons project gericht is op het optimaliseren van onze strategie om onderscheid te maken tussen sIgE- en MRGPRX2-gemedieerde OGO-reacties, een absolute voorwaarde voor verder onderzoek van dit vermeende endotype van OGO. In dit project zullen wij ons richten op de topografie van huidmastcellen, verhoogde MRGPRX2 expressie of functionaliteit door mestcellen en genomische of transcriptomische veranderingen als mogelijke verklaringen voor MRGPRX2-gemedieerde OGO-reacties. Het oplossen van het IgE vs. MRGPRX2 paradigma zou kunnen leiden tot meer gepersonaliseerde geneeskunde met identificatie van diagnostische en therapeutische doelen voor de individuele patiënt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sabato Vito
• Co-promotor: Ebo Didier
• Mandaathouder: Elst Jessy

Onderzoeksgroep(en)

• Immunologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Geneesmiddelenallergie vormt een belangrijk gezondheidsprobleem met ernstige medische en financiële gevolgen bij over en onder diagnose. Huidige testen verschillen voor onmiddellijke en laattijdige reacties en hebben een sterk variërende sensitiviteit en specificiteit. Daardoor blijft het stellen van een correcte diagnose moeilijk en vereist deze vaak potentieel gevaarlijke en tijdrovende provocatietesten. Geneesmiddel-specifieke T-cellen spelen een centrale rol bij het ontstaan en in stand houden van zowel onmiddellijke als laattijdige geneesmiddelallergieën en kunnen bestudeerd worden in de lymfocyttransformatietest (LTT). Technische moeilijkheden hebben echter de introductie van de LTT in de reguliere zorg belemmerd. Onze gegevens tonen aan dat een flow cytometrische trapping en kleuring van markers geïnduceerd tijdens activatie (zoals CD154 en cytokines) een snelle telling mogelijk maakt van zeldzame geneesmiddel-specifieke T-cellen in het bloed van patiënten met onmiddellijke en laattijdige amoxicilline-allergie. De ambitie van dit project is het valideren van onze "on fits all"-test die voldoet aan de vereisten van een veilige, kindvriendelijke, toegankelijke en performante test die hopelijk kan dienen als primaire test in de diagnostische algoritmen. Aangezien de test kosteneffectief is, zou het ook een aantrekkelijke methode kunnen worden voor bredere toepassingen, zoals het delabelen van onechte allergieën. Dit project zal focussen op allergie voor amoxicilline.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sabato Vito
• Co-promotor: Elst Jessy

Onderzoeksgroep(en)

• Immunologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onmiddellijke geneesmiddelenovergevoeligheid (OGO) is een belangrijk gezondheidsprobleem met ernstige gevolgen bij diagnostische fouten. Helaas kan de diagnose extreem lastig zijn, vooral omdat mestcelactivatie die leidt tot OGO-reacties het gevolg kan zijn van IgE-onafhankelijke mechanismen die grotendeels onduidelijk blijven. In deze context is de onlangs beschreven MRGPRX2-route een aantrekkelijk mechanistisch alternatief. MRGPPRX2 activering en downstream signalering blijven echter een complex raadsel met veel hiaten in de kennis en onzekerheden over mogelijke risicofactoren. Helaas is het onderzoek in deze domeinen niet eenvoudig, omdat het vooral gehinderd wordt door het ontbreken van een techniek om een MRGPRX2-gemedieerde OGO ondubbelzinnig te documenteren. Vandaar dat ons project gericht is op het optimaliseren van onze strategie om onderscheid te maken tussen sIgE- en MRGPRX2-gemedieerde OGO-reacties, een absolute voorwaarde voor verder onderzoek van dit vermeende endotype van OGO. In dit project zullen wij ons richten op de topografie van huidmastcellen, verhoogde MRGPRX2 expressie of functionaliteit door mestcellen en genetica als mogelijke verklaringen voor MRGPRX2-gemedieerde OGO-reacties. Het oplossen van het IgE vs. MRGPRX2 paradigma zou kunnen leiden tot meer gepersonaliseerde geneeskunde met identificatie van diagnostische en therapeutische doelen voor de individuele patiënt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sabato Vito
• Co-promotor: Ebo Didier
• Mandaathouder: Elst Jessy

Onderzoeksgroep(en)

• Immunologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject