Onderzoek Joe Ibrahim

Abstract

Pancreatische neuro-endocriene neoplasieën (panNENs) zijn zeldzame tumoren die ontstaan uit pancreatische eilandjes van Langerhans en vormen ongeveer 2% van alle pancreastumoren. Hoewel hun incidentie is toegenomen, blijven de huidige prognostische en behandelingsstrategieën moeilijk, met name voor niet-functionele pancreatische neuro-endocriene tumoren (NF-panNETs) die vaak tot in de gevorderde stadia asymptomatisch zijn. NF-panNETs vertonen uiteenlopende klinische uitkomsten, variërend van indolente tot agressieve ziekte, terwijl de huidige behandelingsstrategie sterk afhankelijk is van tumorgrootte, wat leidt tot variabele prognostische nauwkeurigheid. Hoewel mutaties in genen zoals MEN1, ATRX en DAXX geassocieerd zijn met agressieve ziekte, zijn deze alleen niet voldoende als prognostische markers. Dit benadrukt de noodzaak voor nieuwe moleculaire merkers en verbeterde risico stratificatie methoden. In eerder onderzoek heb ik computationele methoden ontwikkeld om genoomwijde methylatiemerkers die geassocieerd zijn met kanker te identificeren. Door dergelijke merkers te combineren met CNAs en de PDX1-status was ons team in staat een moleculaire basis te vormen voor het classificeren van tumorcellen in twee subtypen met verschillende prognoses. Dit project bouwt voort op deze inzichten door gebruik te maken van de innovatieve Nanopore long-read sequencing technologie om voorheen niet-gekarakteriseerde (epi)genetische veranderingen te onderzoeken, die de NF-panNET pathogenese aansturen, met behulp van machine learning. De voorgestelde studie zal cruciale kennishiaten in het moleculaire landschap van NF-panNETs aanpakken, de ontdekking van biomerkers bevorderen en meer gepersonaliseerde benaderingen voor panNET-behandeling mogelijk maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Ibrahim Joe

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Traditionele technieken voor het profileren van DNA-methylering, zoals whole-genome bisulfite sequencing (WGBS) en Illumina-methyleringsarrays, zijn afhankelijk van bisulfietconversie van DNA. Hoewel deze methoden veel worden gebruikt, brengt bisulfietconversie aanzienlijke uitdagingen met zich mee. De agressieve chemische omstandigheden leiden tot DNA-afbraak, wat vooral problematisch is voor circulerend tumor-DNA (CtDNA), gezien de al lage concentraties en gefragmenteerde aard ervan. Daarnaast biedt WGBS weliswaar uitgebreide profiling, maar is het kostbaar, en Illumina-arrays, zoals die in The Cancer Genome Atlas (TCGA), bestrijken slechts 1% van het menselijke methyloom, wat hun vermogen om biomarkers te ontdekken beperkt. Een veelbelovend alternatief is de "derde-generatie methyleringssequencing" met behulp van Oxford Nanopore Technologies (ONT), waarmee DNA-modificaties direct worden gedetecteerd zonder de noodzaak van bisulfietbehandeling. ONT kan onderscheid maken tussen methyl- en hydroxymethyl-gemodificeerde basen met meer dan 92% nauwkeurigheid en dekt ongeveer 95% van de CpG-sites op het methyloom met basepaarresolutie. Dit maakt een meer uitgebreide analyse van methyleringspatronen mogelijk en vormt een aantrekkelijke tool voor biomarkerontdekking in kankeronderzoek. In dit project willen we gebruik maken van ONT long-read sequencing om het aantal geanalyseerde CpG-sites uit te breiden, wat de precisie en nauwkeurigheid van kankerpredictiemodellen zal verbeteren. Aangezien methyleringsverschillen tussen verschillende kankertypen wijdverspreid zijn over het methyloom, wordt verwacht dat deze aanpak onze mogelijkheid om kankers nauwkeuriger te classificeren, zal verbeteren. Om dit te bereiken, zijn we een samenwerking gestart met UZA en het Maria Middelares Ziekenhuis (Gent) om klinische monsters van patiënten met verschillende kankertypen te verkrijgen voor sequencingsproeven. Dit project zal ook de ontwikkeling ondersteunen van een nieuwe, minimaal invasieve methyleringsassay die door collega's in het laboratorium wordt ontwikkeld. Met behulp van ONT-gegevens zullen we eerder geïdentificeerde CpG-markers valideren en aanvullende, meer uitgebreide markersets ontdekken. Deze markers zullen vervolgens worden geïntegreerd in een multiplex biomarkerpaneel, dat zal worden toegepast op CtDNA van vloeistofbiopten. Ons uiteindelijke doel is om kanker detectiemethoden te verfijnen door de integratie van robuustere en meer uitgebreide methyleringsgegevens, waardoor wordt bijgedragen aan verbeterde diagnostische en prognostische hulpmiddelen in de oncologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Ibrahim Joe

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Elk jaar sterven wereldwijd gemiddeld 8,8 miljoen mensen aan de gevolgen van kanker. Deze cijfers wegen zwaar op de gezondheid van de globale populatie. Vroege detectie van kanker speelt een belangrijke rol in de verbetering van de prognose van deze patiënten. Vloeibare biopten hebben het potentieel om kanker in een vroege fase te detecteren en kunnen mogelijks de traditionele detectiemethoden vervangen. Momenteel ontbreken echter de biomerkers om deze vroege detectie via het bloed mogelijk te maken. Recente publicaties tonen aan dat het methyloom hierin een belangrijke rol zou kunnen spelen. Tot op heden is het methyloom in de context van kanker detectie te weinig bestudeerd. Onze onderszoeksgroep heeft preliminaire data die aantoont dat CpG methylatie gebruikt kan worden om kanker te detecteren en zelfs onderscheid kan maken tussen verschillende tumoren. Bovendien werken we aan een nieuwe technologie die parallele detectie van een groot aantal DNA methylatiemerkers mogelijk maakt. Het eerste doel van deze aanvraag is dan ook om genoomwijd op zoek te gaan naar de meest informatieve DNA methylatiemerkers in tumoren die nadien gebruikt kunnen worden in de nieuwe assay. Verder zal ik een bio-informatisch framework opstellen dat nodig is voor de data-analyse van deze technologie. In een laatste fase zullen zowel de nieuwe assay als de opgestelde computationele algoritmen gevalideerd worden in de context van vroegtijdige kankerdetectie gebruik makend van vloeibare biopten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Camp Guy
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: Ibrahim Joe

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject