Abstract
Ondanks de recente therapeutische vooruitgang blijft chronisch hartfalen (CHF) een frequente en fatale aandoening die leidt tot een sterk verminderde levenskwaliteit. Nieuwe behandelingen, gebaseerd op nieuwe doelwitten, zijn nodig. Neureguline-1 (NRG1) en zijn tyrosine kinase receptor ERBB4 zou zo een nieuw doelwit kunnen vertegenwoordigen omwille van zijn pleiotroop profiel en zijn cruciale rol in de cardiale (patho)fysiologie. Therapieën met recombinant NRG1 worden momenteel getest in klinische studies, waarbij NRG1 intraveneus wordt toegediend in het ziekenhuis. Dit project is gebaseerd op de veronderstelling dat een small-molecule ERBB4 agonist efficiënter zou kunnen zijn in chronische behandelingsschema's. Daarom startten we in 2018 een FWO-gefinancierd project met een high-throughput screening (HTS), wat leidde tot de identificatie van 8 eerste generatie ERBB4-agonisten die ERBB4 specifiek zijn en anti-fibrotische effecten induceren, maar hun werkzaamheid in vergelijking met NRG1 was relatief laag. Onlangs hebben we, in samenwerking met de European Lead Factory, een ultraHTS uitgevoerd dat resulteerde in 7 structureel ongerelateerde "tweede generatie" verbindingen die tot 1000-maal potenter zijn dan de eerste generatie verbindingen op receptorniveau. Ons doel is om het inzicht in het cardiale ERBB systeem te vergroten en nieuwe HF therapieën te ontwikkelen door de biologische effecten van deze ERBB4 agonisten te bestuderen.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)