Abstract
Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, waarbij de meerderheid van de patiënten evolueert naar een terugkerende/metastatische vorm met beperkte behandelingsopties, hetgeen wijst op een onvervulde klinische nood.
De waarneming dat HNSCC één van de meest immuungeïnfiltreerde tumortypes is, met een uitzonderlijk hoge infiltratie van natuurlijke killer (NK) cellen, ondersteunt het potentieel van NK-cellen als therapeutisch middel voor deze indicatie. Belangrijk is dat het immuunmetabolisme cruciaal is voor immuunresponsen, ook van NK-cellen, doch hoe de tumoromgeving het metabolisme van NK-cellen beïnvloedt, is nog grotendeels onbekend. Het ontrafelen van de mechanismen van immuunevasie, kan zowel bestaande als nieuwe therapieën voor HNSCC ontsluiten.
Onze hypothese luidt dat de ontregelde stofwisseling van HNSCC-cellen een veelzijdig kenmerk is bij het ontwijken van NK-celdoding. We postuleren dat de mechanismen van metabole resistentie dubbelzijdig zijn. Enerzijds zou de metabole herprogrammering van HNSCC-cellen intracellulaire resistentie tegen het doden door NK-cellen kunnen bewerkstelligen. Anderzijds wijzigen de metabool ontregelde HNSCC-cellen de metabole samenstelling van de tumoromgeving, wat leidt tot onderdrukking van NK-cellen als gevolg van een disbalans in metabolieten. Dit bevordert uiteindelijk immuunevasie en beïnvloedt de overleving van HNSCC-patiënten negatief. Het ontrafelen van deze resistentiemechanismen heeft het potentieel om de ontwikkeling van NK-celtherapieën te bevorderen.
Om dit te onderzoeken, zullen we multi-omics analyses uitvoeren, doelwitten identificeren, genetische manipulatie uitvoeren, 2D- en 3D-in vitro experimenten uitvoeren, in silico validatie implementeren en in vivo testen opzetten. Eerste zullen we de sleutelspelers van intracellulaire metabole routes in HNSCC-cellen ophelderen die resistentie tegen NK-celdoding veroorzaken en dit door een CRISPR-knockout screening uit te voeren met een op metabolisme gerichte bibliotheek. De belangrijkste doelwitten worden gevalideerd met behulp van patiëntendatasets en functionele assays. Vervolgens zullen we het effect ontrafelen van extrinsieke metabolieten, uitgescheiden door HNSCC-cellen, op NK-celdoding. De belangrijkste metabolieten die verantwoordelijk zijn voor verminderde NK-celcapaciteit zullen worden geïdentificeerd en gevalideerd. Tot slot zal het therapeutisch potentieel van metabole interferentie door deze doelwitten in vitro en in vivo bepaald worden, om de volgende generatie NK-celtherapie voor HNSCC, namelijk chimere antigeenreceptor (CAR) NK-cellen, te versterken.
Samenvattend zal het voorgestelde project onze fundamentele kennis verrijken van de mechanismen van immuunevasie door kankercellen, waardoor ze ontsnappen aan natuurlijke killercellen. Tevens zal het de doorbraak van innovatieve NK-celtherapieën voor hoofd-halskanker bevorderen, met een groot potentieel voor implementatie bij andere solide tumortypes.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)