Abstract
Verstoorde TGFß signalisatie is betrokken in aandoeningen met thoracale aorta aneurysma en dissectie (TAAD) zoals Loeys-Dietz syndroom (LDS). Pathogene varianten in genen die coderen voor componenten van de TGFß signalisatie pathway zijn hiervoor verantwoordelijk, maar het exacte mechanisme waardoor deze varianten resulteren in TAAD is nog niet gekend. Aangezien in TAAD voornamelijk de aorta media is aangetast, worden afwijkingen van de gladde spiercellen (VSMC) hier doorgaans voor verantwoordelijk gehouden. De rol van endotheel cellen (EC) wordt hierbij vaak genegeerd. Ontregelde endotheel stikstofoxide (NO) signalisatie draagt ook bij tot aneurysma ontwikkeling, maar de link met TGFß signalisatie blijft vaag. In dit project zullen we de TGFß paradox ophelderen en het effect onderzoeken van verstoorde TGFß signalisatie op NO regulatie door in vivo fluorescente light sheet imaging in zebravis. We zullen een innovatieve EC en VSMC specifieke fluorescente TGFß reporter gebruiken om TGFß signalisatie in real time te bestuderen in een Tgfb2 knockout zebravislijn. Vervolgens zullen we, aan de hand van een nieuwe genetisch gecodeerde eNO probe (geNOps), onderzoeken hoe verstoorde TGFß signalisatie NO regulatie beïnvloedt door real time in vivo imaging. Tot slot zullen we nieuwe therapeutische doelwitten identificeren door single-cell RNA sequencing uit te voeren op de nieuwe ontwikkelde zebravislijnen, wat ons dichter brengt bij een curatieve therapie voor levensbedreigende TAAD.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)