Abstract
Inflammatie is een immuunrespons waarbij de cytosolische multiproteïne complexen, inflammasomen, cruciale signaalplatformen zijn. Recent werd er een belangrijke inflammasoom regulator ontdekt: het intracellulaire serine protease dipeptidyl peptidase 9 (DPP9). Meer specifiek is DPP9 een bindingspartner en een negatieve regulator van twee verwante pathogeen herkenningsreceptoren (PRRs), genaamd 'NLRP1' en 'CARD8'. Echter ontbreekt het inzicht in het exacte mechanisme aangezien er tot op heden geen selectieve DPP9 remmers zijn gerapporteerd. Interessant is dat onze voorlopige gegevens erop wijzen dat er verschillen zijn in DPP9 (co)lokalisatie/complexvorming met deze PRRs tussen verschillende humane bloedceltypes. UAntwerpen ontwikkelde veelbelovende DPP9 inhibitoren (Benramdane S, ingediend) en PROTACs (heterobifunctionele moleculen die een eiwit afbreken), en creëerde een momentum om ze te karakteriseren en te valideren voor gebruik in een cellulaire context. Het doel van dit doctoraat is om in aan-en afwezigheid van de twee beste DPP9 remmers [DPP9-CARD8] en [DPP9-NLRP1] interacties in situ te visualiseren in primaire menselijke bloedcellen en, op moleculair niveau, de bindingsparameters van deze interacties te bepalen. Om na te gaan of de effecten 'on-target' zijn, zullen controle-experimenten met PROTACs en een DPP9-/- cellijn worden geïncludeerd. Inzicht in de interacties tussen DPP9-inflammatoire eiwitten is noodzakelijk om hun potentieel als drug-targets te evalueren.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)