Onderzoek Koen Augustyns

Abstract

Nucleaire Magnetische Resonantie (NMR) spectroscopie is een spectroscopische techniek die uniek inzicht verschaft in de chemische structuur en het dynamisch gedrag van moleculen. NMR is onmisbaar voor Medicinale en Organische chemie, voor onderzoek naar natuurproducten en voor alle onderzoeksdomeinen die aspecten van organische chemie gebruiken. Wetenschappelijke tijdschriften in deze domeinen vragen dat onderzoeksresultaten grondig gedocumenteerd worden met NMR spectra: indien onvoldoende gedocumenteerd, kan een manuscript niet gepubliceerd worden. Voor NMR spectroscopie bestaan geen breed toepasbare alternatieven. Er blijven momenteel slechts twee NMR spectrometers over op UAntwerpen: één in de Medicinale Chemie groep (UAMC) en één in de Organische Synthesegroep (ORSY). In beide onderzoeksgroepen hangen een groot aantal externe en internationale projecten volledig af van deze zeer intens gebruikte toestellen. Verlies of tijdelijke uitval van één toestel zou catastrofale gevolgen hebben voor het onderzoek. In 2024 zal de UAMC-spectrometer 15 jaar oud zijn en zijn verwachte levensduur bereikt hebben. Wij wensen daarom dit toestel prioritair te vervangen. 400 MHz spectrometers vormen de literatuurstandaard voor de meeste medicinale, organische en natuurproduct toepassingen en worden verondersteld dit de eerstkomende 20 jaar te blijven. Deze aanvraag past ook in een lange termijn strategie om in de toekomst NMR-afhankelijk onderzoek te kunnen uitvoeren aan UAntwerpen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Billen Pieter
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Maes Bert
• Co-promotor: Prothiwa Michaela
• Co-promotor: Tuenter Emmy
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ferroptose is een ijzer-gemedieerde vorm van gereguleerde necrose waarvan aangetoond is dat deze een nadelige rol speelt in verschillende experimentele ziektemodellen, zoals acute orgaan beschadiging en neurodegeneratieve aandoeningen. Glutathion peroxidase 4 (GPX4) is het centrale enzym dat de cel beschermt tegen overmatige peroxidatie van onverzadigde vetten, wat ferroptose tot gevolg geeft. Een high-throughput screening, uitgevoerd in het Stockwell Labo (Columbia University, US) heeft geleid tot de ontdekking van ferrostatine-1 (Fer-1), een krachtige in vitro inhibitor van ferroptose. In vivo is deze molecule echter niet stabiel. Daarom ontwikkelden we ferrostatine-analogen met een verbeterde werkzaamheid, oplosbaarheid en stabiliteit. Lopend onderzoek toonde aan dat onze gepatenteerde lead ferrostatine-analoog UAMC-3203 superieur is in vergelijking met de benchmarks in verschillende ferroptose-gedreven experimentele ziektemodellen. In ons streven naar een innovatieve spin-off strategie willen we echter a) nieuwe back-up verbindingen identificeren die verder gaan dan lipofiele radicaalvangers en b) een inactief analoog van UAMC-3203 ontwikkelen om meer inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme. Deze tweeledige aanpak is cruciaal om niet alleen de reikwijdte van ferroptose-inhibitie in ziekten te verbreden, maar ook om onze portfolio te versterken met verbindingen die geschikt zijn voor succesvolle spin-off mogelijkheden. Aangezien het aantal potentiële toepassingen relatief groot is, is het opbouwen van een spin-off casus ter evaluatie door ervaren investeerders en bedrijfsprofessionals waarschijnlijk de meest geschikte valorisatiestrategie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

FERROptose inhibitoren voor NEUROdegeneratieve aandoeningen (NeuroFerro) focusseert zich op de ontwikkelingen van krachtige verbindingen met verbeterde farmacokinetische eigenschappen, met inbegrip van permeabiliteit doorheen de bloed-hersenbarrière;

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Klejborowska Greta

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De afgelopen decennia werden verschillende traditionele medische beeldvormingstechnieken ontwikkeld voor routinegebruik. Deze beeldvormingsmodaliteiten, zoals computertomografie (CT), magnetische resonantie beeldvorming (MRI), echografie en nucleaire beeldvorming (PET/SPECT) zijn breed toepasbaar voor de beeldvorming, diagnose en behandeling van zowel patiënten als kleine proefdieren. Een uniek kenmerk van moleculaire beeldvorming is het gebruik van moleculaire beeldvormingsmiddelen (endogene moleculen of exogene speurstoffen) om bepaalde doelwitten of reactiepaden in beeld te brengen en biologische processen in vivo te visualiseren, karakteriseren en kwantificeren. Hoge resolutie beeldvormingssystemen voor kleine proefdieren, zoals microPET/CT scanners, zijn belangrijke hulpmiddelen geworden in preklinisch onderzoek. Een substantieel voordeel van deze techniek is het niet- invasieve karakter van deze beeldvormingsexperimenten, waardoor longitudinale studies mogelijk zijn, elk proefdier als zijn eigen controle fungeert, en het aantal proefdieren kan gereduceerd worden. Deze benadering met geminiaturiseerde klinische scanners maakt zo de brug naar de ziekenhuispraktijk, wat uiteindelijk resulteert in verbeterde patiëntenzorg of -behandeling. Met deze aanvraag beogen wij onze bestaande microPET/CT-scanners uit 2011 na tien jaar dienst te vervangen door een digitaal up-to-date systeem, ter verderzetting van onze preklinische moleculaire beeldvormingsstudies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Bertoglio Daniele
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Verhaeghe Jeroen

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Elke dag ondergaan miljarden cellen in het menselijk lichaam celdood. Dit proces zorgt voor weefselhomeostase en eliminatie van schadelijke cellen. Bovendien wordt celdood geïnduceerd als reactie op microbiële aanvallen, als een manier om de geïnfecteerde cellen te elimineren en om het immuunsysteem te waarschuwen door het vrijgeven van gevaarsignalen. Ongewenste en overmatige celdood kunnen echter de immuun responsen verergeren, en aldus bijdragen tot verschillende inflammatoire pathologieën. Het sterven van cellen kan op verschillende manieren plaatsvinden, waarbij elke vorm van celdood specifieke effecten heeft. De mechanismen die de inductie en uitvoering van deze verschillende celdoodmodaliteiten reguleren, hun specifieke en gecombineerde bijdrage aan antimicrobiële immuniteit of hun precieze nadelige gevolgen bij ontstekingsziekten, blijven echter onduidelijk. Deze afwezigheid van fundamentele kennis beperkt de mogelijkheden van therapeutische interventie. Het voorgestelde CD-INFLADIS-onderzoeksprogramma beoogt antwoorden op deze vragen te geven door een sterke vierdubbele interactie, die celbiologische studies, medicinale chemie, experimentele ziektemodellen en analyse van menselijke klinische monsters combineert. Aangezien infectie- en ontstekingsziekten een toenemende belasting voor de menselijke gezondheid vormen, verwachten we dat de belangrijkste bevindingen van ons consortium een belangrijke maatschappelijke impact zullen hebben.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Celdood signalisatie (CDS)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het onderzoeksexcellentie consortium Infla-Med combineert de multidisciplinaire expertise van acht onderzoeksgroepen van twee faculteiten om fundamenteel en translationeel onderzoek op inflammatie te voeren, waaronder: inflammatoire aandoeningen ter hoogte van het gastro-intestinaal en cardiovasculair stelsel, de longen en nieren, alsook sepsis en allergieën, parasitaire ziekten met een focus op specifieke inflammatoire celpopulaties zoals monocyten/macrofagen, mestcellen, basofielen en lymfocyten. De aanpak van Infla-Med is tweeledig. Ten eerste worden fundamentele studies uitgevoerd om de pathofysiologische mechanismen te ontrafelen die aan de grondslag liggen van inflammatoire aandoeningen, om op die manier meer rationele, gefocuste en efficiënte interventiestrategieën mogelijk te maken. Ten tweede is de doelstelling van Infla-Med ook om nieuwe therapeutische targets te identificeren en valideren door het screenen van chemische verbindingen in geneesmiddelenonderzoek en door gebruik te maken van een uitgebreid platform van in vitro testen en in vivo modellen. De nauwe samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) geeft Infla-Med de kans om zijn experimentele bevindingen te vertalen naar een klinische omgeving. Infla-Med draagt bij tot twee speerpunten van de Universiteit Antwerpen nl. 'Geneesmiddelenonderzoek' en 'Infectieziekten'. De voorbije vier 2 jaar hebben de multidisciplinaire samenwerkingen binnen Infla-Med aangetoond succesvol en productief te zijn. Door de integratie van Infla-Med's unieke expertise op het vlak van geneesmiddelenonderzoek, in vitro werk en klinisch relevante diermodellen (gevalideerd met patiëntenstalen) werd er competitieve fondswerving bekomen op Europees, nationaal en universitair niveau met een slaagpercentage van meer dan 45%, hetgeen ver boven het (inter)nationale gemiddelde ligt. Meerdere Infla-Med projecten hebben ondertussen ook de overgang gemaakt naar valorisatie, wat aantoont dat de bekomen resultaten uit fundamenteel en doordachte preklinische studies succesvol kunnen vertaald worden naar klinische trials.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Caljon Guy
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Ebo Didier
• Co-promotor: Heidbuchel Hein
• Co-promotor: Vanden Berghe Tom

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) zoals Mycobacterium avium complex (MAC) en Mycobacterium abscessus veroorzaken long aandoeningen die gelijken op tuberculose (TBC). Deze infecties komen voornamelijk voor in patiënten met een verzwakt immuunsysteem en in patiënten die lijden aan andere longziekten zoals cystic fibrosis. De incidentie en prevalentie van de longziekten veroorzaakt door NTM neemt wereldwijd toe, voornamelijk in de Verenigde Staten en Japan en in andere delen van de wereld waar TBC verminderd is. NTM ziekten zijn reeds minstens driemaal meer prevalent dan TBC. Behandeling van NTM infecties gebeurt met combinaties van enkele bestaande antibiotica. Echter, de antibiotica gebruikt bij de meest voorkomende bacteriën (MAC en M. Abscessus) zijn veel minder actief dan de huidige behandelingsschema's bij TBC. Bovendien is het meestal noodzakelijk om de behandeling minstens 12 tot 24 maanden aan te houden. Deze lange en complexe behandeling verhoogt bovendien de kans op het induceren van resistentie in NTM en multiresistente NTM werden dan ook al aangetoond. De voornaamste doelstelling van het Respiri-NTM project is het ontdekken van nieuwe geneesmiddelkandidaten die gebruikt kunnen worden in meer efficiënte en kortere combinatie behandelingen van NTM en multiresistente NTM en die minder vatbaar zijn voor resistentie ontwikkeling. Deze nieuwe moleculen zullen het energie metabolisme van NTM als doelwit hebben en zullen ontwikkeld worden vanuit recente ontdekte inhibitoren van de mycobacteriële respiratory keten.Bovendien zal een nieuwe fenotypische screening gebeuren om nieuwe doelwitten in NTM te ontdekken. Tenslotte zullen we ook gastheer factoren die essentieel zijn voor het intracellulaire overleven van NTM als doelwit nemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Maes Bert

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) zoals Mycobacterium avium complex (MAC) en Mycobacterium abscessus veroorzaken long aandoeningen die gelijken op tuberculose (TBC). Deze infecties komen voornamelijk voor in patiënten met een verzwakt immuunsysteem en in patiënten die lijden aan andere longziekten zoals cystic fibrosis. De incidentie en prevalentie van de longziekten veroorzaakt door NTM neemt wereldwijd toe, voornamelijk in de Verenigde Staten en Japan en in andere delen van de wereld waar TBC verminderd is. NTM ziekten zijn reeds minstens driemaal meer prevalent dan TBC. Behandeling van NTM infecties gebeurt met combinaties van enkele bestaande antibiotica. Echter, de antibiotica gebruikt bij de meest voorkomende bacteriën (MAC en M. Abscessus) zijn veel minder actief dan de huidige behandelingsschema's bij TBC. Bovendien is het meestal noodzakelijk om de behandeling minstens 12 tot 24 maanden aan te houden. Deze lange en complexe behandeling verhoogt bovendien de kans op het induceren van resistentie in NTM en multiresistente NTM werden dan ook al aangetoond. De voornaamste doelstelling van het Respiri-NTM project is het ontdekken van nieuwe geneesmiddelkandidaten die gebruikt kunnen worden in meer efficiënte en kortere combinatie behandelingen van NTM en multiresistente NTM en die minder vatbaar zijn voor resistentie ontwikkeling. Deze nieuwe moleculen zullen het energie metabolisme van NTM als doelwit hebben en zullen ontwikkeld worden vanuit recente ontdekte inhibitoren van de mycobacteriële respiratory keten.Bovendien zal een nieuwe fenotypische screening gebeuren om nieuwe doelwitten in NTM te ontdekken. Tenslotte zullen we ook gastheer factoren die essentieel zijn voor het intracellulaire overleven van NTM als doelwit nemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Herrebout Wouter
• Co-promotor: Maes Bert
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks grote vooruitgang in biomedisch onderzoek is tuberculosis (TB), veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis (Mtb), nog steeds de dodelijkste infectieziekte in de wereld. De opties voor de behandelingen zijn beperkt, duur en niet altijd verkrijgbaar in ontwikkelingslanden en de patiënten vertonen vele nevenwerkingen van de huidige geneesmiddelen. Er is dus een grote nood aan de ontwikkeling van nieuwe combinatietherapieën met meer efficiënte, kortere en veiligere behandelingen voor alle vormen van TB. Het doel van RESPIRI-TB is om nieuwe geneesmiddelkandidaten te bekomen die minder gevoelig zijn aan resistentie-ontwikkeling en die een kortere therapieduur geven voor TB en multi-drug TB. Zo'n geneesmiddelencombinatie zal synergistisch werken op het energiemetabolisme van Mtb of op complementaire doelwitten. Om dit te bereiken worden recent ontdekte inhibitoren van de Mtb respiratoire pathway verder ontwikkeld. Daarnaast richt het onderzoek zich op het Mtb moleculair mechanisme om reactieve zuurstofverbindingen te reduceren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Promotor: Haemers Achiel
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Bacteriële infecties spelen een belangrijke rol bij veel longziekten, waaronder infectieuze exacerbaties van chronische obstructieve longziekte (COPD) of community-acquired pneumonia (CAP), een van de meest vastgestelde ziekten wereldwijd. Om de long te infecteren produceren bacteriële pathogenen talrijke proteasen met essentiële functies voor levensvatbaarheid van cellen, fysiologie en virulentie, zoals het elastase B geproduceerd door Pseudomonas aeruginosa dat uitgebreide longschade veroorzaakt tijdens longontsteking. Deze proteasen zijn veelbelovende kandidaten als geneesmiddelendoelwit of als biomerker bij longinfectie, maar de exacte mechanismen waarmee ze bijdragen tot virulentie zijn nog niet opgehelderd. Het hier beschreven onderzoeksthema gebruikt de kracht van chemische probes om de virulente rol van bacteriële proteasen te begrijpen. De geselecteerde postdoc zal zeer potente en selectieve chemische probes ontwikkelen die ons inzichten zullen geven omtrent de activiteit van bacteriële proteasen in infectiemodellen en patiëntenstalen. Dit zal het mogelijk maken om (1) nog onbekende virulentiefuncties van bacteriële proteasen bij longziekten, zoals biofilmvorming en persistentie, bloot te leggen en (2) bacteriële proteasen te evalueren als potentiële biomerkers voor bacteriële longinfecties. De twee belangrijkste groepen chemische tools om protease-activiteit in kaart te brengen zijn Activity-Based Probes (ABPs) en substraatprobes. ABPs zijn kleine moleculen die zich covalent binden aan het actief centrum van doelwitenzymen. Zij bevatten een herkenningssequentie, een detectietag en een elektrofiele of fotoreactieve groep om zich aan het actief centrum te binden. Substraatprobes bestaan uit herkenningssequenties geflankeerd door reagentia die na splitsing een fluorescerende readout genereren. De kandidaat zal deze tools synthetiseren op basis van bekende remmers of substraten van bacteriële proteasen geproduceerd door longpathogenen, zoals Haemophilus influenzae of Streptococcus pneumoniae. Veel longpathogenen gedragen zich bijzonder virulent door te persisteren in epitheelcellen, waardoor ze de humane immuunrespons en antibiotica-behandeling kunnen ontwijken. De rol van bacteriële proteasen tijdens persistentie is echter vaak onbekend. Daarom zal de kandidaat de nieuwe probes, na biochemische validatie, toepassen in in vitro en in vivo infectiemodellen om de enzymactiviteit tijdens persistentie te monitoren (i.s.m. Prof. Paul Cos). Door hun hoge selectiviteit voor bacteriële proteasen zullen de nieuwe instrumenten bovendien perfect geschikt zijn als activiteitsgebaseerde diagnostiek. Hoewel diagnose cruciaal en hoogdringend is bij acute ademhalingsziekten, ontbreken vaak diagnostische tests die snel duidelijkheid verschaffen over de ziekteverwekker. Daarom zal de postdoc kandidaat de probes testen in stalen van gehospitaliseerde patiënten met longinfecties en ze evalueren als potentiële activiteitgebaseerde diagnostische tools (i.s.m. Prof. Thérèse Lapperre).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Lapperre Therese
• Mandaathouder: Verma Vani

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De huidige infrastructuuraanvraag voorziet in een uitbreiding van de platformen voor fundamenteel basisonderzoek en geneesmiddelonderzoek voor infectieziekten en inflammatie aan de Universiteit Antwerpen. Uitbreiding is noodzakelijk om flexibele en veelzijdige beeldvorming en biochemische analyses in levende cellen mogelijk te maken, met de mogelijkheid tot hoge doorvoer. Het apparaat zal worden ingebed in een high-end immunoprofileringsplatform en BSL-2-omgeving bij het Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH) waar onderzoek met infectieuze microbiële organismen mogelijk is. De TECAN SPARK Cyto 600 is een zeer veelzijdige multimodale plaatlezer die cellulaire en in situ moleculaire testen mogelijk maakt in gecontroleerde omgeving (O2/CO2 , vochtigheid en temperatuur) met realtime absorptie-, fluorescentie- en luminescentiemetingen. Er zijn drie verschillende mogelijkheden voor optische metingen door gebruik van filters, monochromators of fusie-optica, waardoor het compromis tussen gevoeligheid en flexibiliteit wordt geëlimineerd. De unieke functie voor het optillen van het deksel maakt substraattoevoeging of activering van immune cellen mogelijk via de meegeleverde 2-kanaalsinjector. SPARK Cyto 600 is uitgerust met 2×, 4× en 10× objectieven en een CMOS-camera om live cell imaging mogelijk te maken. Naast bright field is fluorescente beeldvorming voorzien in 4 optische kanalen met de mogelijkheid van Time-Resolved Fluorescence (TRF) en Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET). Een bijkomend voordeel is de compatibiliteit met Alpha Technology, bead-gebaseerde proximiteitsassays waarvoor geoptimaliseerde filters en laser-gebaseerde excitatie geïntegreerd zijn. Terwijl concurrerende systemen voor live celbeeldvorming zich beperken tot bright field en fluorescentiemetingen, maakt de SPARK Cyto 600 ook realtime detectie van gloei- en flitsluminescentiesignalen en Bioluminescence Resonance Energy Transfer (BRET)-toepassingen mogelijk om gevoelige real-time opvolging van eiwit-eiwit interacties in cellen mogelijk te maken. Gezien de grote veelzijdigheid en dringende behoefte aan dergelijke apparatuur voor onderzoek naar infectie- en ontstekingsziekten, zal dit unieke apparaat real-time beeldvorming van zowel cellulaire als moleculaire responsen onder gecontroleerde omstandigheden mogelijk maken. Deze nieuwe infrastructuur zal daarom het onderzoek van tal van onderzoeksgroepen aan Universiteit Antwerpen een impuls geven en zal bijdragen tot fundamentele inzichten op cellulair en moleculair niveau en tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën en diagnostiek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Caljon Guy
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Sterckx Yann
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Wullaert Andy

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

FERroptosis inhibitoren poor NEUrodegeneratieve aandoeningen (NeuroFerro) is gericht op de ontwikkeling van krachtige verbindingen met verbeterde farmacokinetische eigenschappen, ondermeer de permeabiliteit voor de booed-hersen barriere.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Klejborowska Greta

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het succes van transplantatie wordt belemmerd door een tekort aan geschikte donororganen en de nadelige gevolgen van ischemie-reperfusieschade (IRS). Ontsteking en celdood in het getransplanteerde orgaan, veroorzaakt door de activatie van het aangeboren immuunsysteem als onderdeel van IRS, leiden tot primaire orgaandisfunctie (POD). Transplantontvangers die lijden aan ernstige POD hebben een verhoogd risico op vroege en late morbiditeit en mortaliteit. De orgaanperfusie strategie is ontwikkeld om het aantal beschikbare donoren te vergroten. Tijdens de ex situ fase tussen het weghalen van de organen en de transplantatie, biedt de machineperfusie een unieke kans om ferroptose te bestrijden ten gevolge van IRS in het donororgaan. Ferroptose is een ijzerafhankelijke vorm van celdood waarbij oxidatieve stress leidt tot overmatige lipidenperoxidatie van de celmembranen, gevolgd door celdood. Onze gepatenteerde 3de generatie ferroptose remmers bieden superieure bescherming in preklinische modellen van orgaanschade en zijn daarom goede geneesmiddelenkandidaten om schade tijdens de transplantatie te voorkomen. In dit project zullen we eerst de effectiviteit van de lead ferroptose remmer onderzoeken met behulp van genetische orgaanschademodellen en experimentele IRS- of transplantatiemodellen bij knaagdieren. We zullen ons richten op lever, nieren en longen. In een tweede fase analyseren we het effect van het toevoegen van de ferroptose remmer tijdens normothermale machineperfusie, voorafgaand aan ex situ reperfusie bij varkens. Parallel hiermee zullen we het potentieel evalueren van ferroptose remmers om humane orgaandonoren te reconditioneren. Dit onderzoeksplan is een eerste stap om ferroptose inhiberende strategieën toe te passen in de klinische realiteit van transplantatie, en zal een springplank zijn voor het uitbouwen van een spin-off rond ferroptose therapeutica.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Verschillende vormen van celdood spelen een sleutelrol in de pathogenese van vele verschillende ziekten zoals neurodegeneratieve aandoeningen, multi-orgaanletsel en kanker. Naast de bekende apoptose zijn nieuwe vormen van gereguleerde necrose ontdekt. In het bijzonder zijn ferroptose en necroptose naar voren gekomen als nieuwe vormen van niet-apoptotische celdood waarbij ferroptose betrokken is bij de vorming van reactieve zuurstofvormen (ROS). Ophoping van ROS bevordert schade in verschillende organen en weefsels, en kan mogelijk het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines in gang zetten die leiden tot ontsteking en verstoring van de celmembraan. Het doel van het project is tweeledig: 1) het ontwerp en de synthese van nieuwe radical trapping agents (RTAs) om de accumulatie van lipide hydroperoxiden bij ferroptose tegen te gaan en 2) het ontwerp en de synthese van nieuwe receptor interacting serine/threonine kinase 1 (RIPK1) remmers om necroptose te voorkomen. Ferroptose project: onlangs werden in de MedChem-groep van de Universiteit Antwerpen (UAMC) twee nieuwe verbindingen, UAMC-0003203 en UAMC-0003206, gepubliceerd en gepatenteerd als nieuwe RTAs die in staat zijn de vorming van lipide hydroperoxide te blokkeren. Deze nieuwe lead verbindingen hebben een hogere potentie, stabiliteit en oplosbaarheid in vergelijking met de welgekende referentieverbinding Ferrostatine 1 en kunnen dus een therapeutisch potentieel hebben in relevante ferroptose-gedreven ziektemodellen. Een nieuwe bibliotheek van ferroptose remmers werd vervolgens succesvol gesynthetiseerd met als doel de activiteit, selectiviteit en ADME eigenschappen van deze referentie verbindingen te verbeteren. Een nieuw ferroptose in vitro model zal ontwikkeld worden in samenwerking met prof. Dr. Tom Vanden Berghe om deze bibliotheek te testen. Necroptose project: in de necroptose pathway speelt RIPK1 een cruciale rol. RIPK1 een belangrijke mediator van ontsteking en kan dus aan de basis liggen van vele pathologieën. Daarom wordt RIPK1 beschouwd als een interessant en nieuw kinase doelwit in het domein van gereguleerde necrose. Een bibliotheek van Tozasertib analogen, die selectief RIPK1 kunnen inhiberen, werd door UAMC gesynthetiseerd. UAMC-0003063 en UAMC-0003064 zijn hieruit gekomen als de meest actieve verbindingen en de verbetering van hun activiteit, selectiviteit en ADME profiel was het initiële idee van het project. Onlangs werd ontdekt dat de GlaxoSmithKline verbinding GSK2656157, bekend als een Protein kinase R (PKR)-like ER kinase (PERK)-inhibitor, een krachtige en selectieve inhibitor was voor RIPK1. Wij bestudeerden daarom de verschillen tussen de twee kinase enzymen PERK en RIPK1 en hoe de molecule interageert met de actieve bindingsplaats. De ontwikkeling van selectieve remmers is een uitdaging in de familie van eiwit kinasen vanwege de sterke gelijkenis van de ATP-binding pocket. Daarom wordt bijzondere aandacht besteed aan de interactie met de allosterische pocket, ook bekend als selectiviteitspocket. Op basis van een gepubliceerde kristalstructuur van RIPK1 was het mogelijk de structurele verschillen tussen PERK en RIPK1 verder te onderzoeken. De synthese van een nieuwe bibliotheek van meer selectieve RIPK1-analogen wordt momenteel afgerond. In vitro tests zullen worden uitgevoerd om de potentie en de bindingsaffiniteit van de nieuwe analogen te beoordelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Scarpellini Camilla

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Serine proteasen zijn een subgroep van de protease familie die betrokken is bij verschillende fysiologische processen, waaronder de immuunrespons, celdood en weefselgenezing. De opregulatie van deze proteasen kan leiden tot een toename van ontstekingsbevorderende cytokines, degradatie van extracellulaire matrix componenten, activering van PAR2 of MMP-9. We hebben eerder een in vivo proof of concept bekomen met een multi-target serine protease inhibitor (UAMC-00050) in droge ogen ziekte. Lokale toediening van deze stof in het oog van een traan-deficiënt droge ogen ratmodel verminderde zowel weefselschade als ontstekingsparameters. Bovendien veroorzaakte UAMC-00050 ook een vermindering van de viscerale overgevoeligheid in een ratmodel van post-inflammatoire viscerale overgevoeligheid. Daarom stelden wij de hypothese voorop dat serine proteasen een essentiële rol spelen in zowel droge ogen ziekte als prikkelbare darm syndroom (PDS). De focus van dit project ligt op het karakteriseren van de proteasen die betrokken zijn bij droge ziekte en IBS. We maken gebruik van activiteitsgebaseerde protein profilering (ABPP), een proteomic techniek waarbij chemische probes worden gebruikt voor doelwitidentificatie en geneesmiddelenonderzoek. Activiteitsgebaseerde probes (ABPs) zijn kleine moleculen die covalent reageren met het actief centrum van het enzym en die het labelen van doeleiwitten vergemakkelijken. Tot op heden werd een reeks van 17 nieuwe ABPs, analogen van onze remmer UAMC-00050, gesynthetiseerd. De uitdagende synthese van ABPs heeft een uitgebreide optimalisatie vereist op vlak van chemische synthese. De fosfonaatgroep is van cruciaal belang om trypsine-achtige serineproteasen irreversibel te binden. Alle ABPs werden biochemisch gekarakteriseerd door bepaling van de IC50 waarde in een panel van verschillende serine proteasen die betrokken zijn bij immuunreacties. Tot dusver zijn verscheidene krachtige ABPs gesynthetiseerd en gekarakteriseerd. Aangezien ABPs zich covalent moeten binden aan het doeleiwit, zal nu getracht worden het kinetisch profiel van de meest krachtige probes te analyseren met progressiecurve-analyses. Bovendien zullen sprongverdunningsexperimenten worden uitgevoerd om onderscheid te maken tussen remmingsmechanismen. In een laatste fase zullen ABPs die actief blijken te zijn tegen interessante serine proteasen en die een irreversibel inhibitiemechanisme ondergaan, gebruikt worden om opgereguleerde proteasen in biologische stalen van droge ogen en IBS patiënten te labelen en te identificeren. Massaspectrometrie en gel electroforese zullen gebruikt worden om de ABPs op te sporen. De identificatie van de opgereguleerde proteasen zal het ontwerp en de synthese mogelijk maken van meer selectieve en krachtige verbindingen voor de behandeling van droge ogen en IBS.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Ramos Llorca Alba

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Autofagie is een normaal fysiologisch proces dat overbodige of verouderde eiwitten en organellen verwijdert uit cellen. Autofagiedefecten werden de laatste jaren geïdentificeerd als gemeenschappelijke kenmerk van veel menselijke ziekten. Daarom is er een belangrijke nood aan betrouwbare en druglike moleculen die autofagie kunnen induceren. In dit verband voerden we recent een fenotypische Hoge-Doorvoer-Screening uit op 11.000 verbindingen die rigoureus werden gepreselecteerd op basis van fysicochemische en 'druglikeness'-parameters. Tien verschillende chemische families werden geïdentificeerd die niet eerder in verband werden gebracht met autofagie inductie. Na grondige validering en bepaling van potentie, werden 2 families geprioritiseerd voor verder onderzoek. Dit voorstel omvat onderzoek naar de meest veelbelovende familie verbindingen. Structuur-activiteitsrelaties zullen worden opgesteld en de farmacofoor van de familie zal worden geïdentificeerd. Daarnaast zal via chemische optimalisatie getracht worden om nieuwe analogen te bekomen met een verder toegenomen potentie en een zo geschikt mogelijk fysico-chemisch profiel. Alle nieuwe verbindingen zullen in cellen onderzocht worden, de beste nieuwe molecule zal ook onderzocht worden in een in vivo model van athersoclerose. Tenslotte zal getracht worden om het biologisch doelwit van de moleculen te identificeren via affiniteitschromatog

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Martinet Wim
• Mandaathouder: Bozdag Murat

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Caspases spelen een centrale rol in apoptose. Recent onderzoek suggereert echter dat deze enzymes ook een belangrijke functie hebben bij de activering en proliferatie van T-cellen. Effectieve antitumor immuunrespons is gebaseerd op het vermogen van Tcellen om kankercellen te herkennen en te vernietigen, en hiervoor is activering van caspase-3 (c-3) cruciaal. Het aantonen van activering van c-3 na immunotherapie lijkt daarom een veelbelovende strategie om therapierespons vroegtijdig te voorspellen. De huidige c-3- gerichte PET -radiotracers zijn onvoldoende sensitief om de c-3- activatie tijdens immunotherapie te visualiseren. Daarnaast, is het bij behandeling van kankerpatiënten met CAR-T cellen nog steeds niet mogelijk om de migratie van de T-cellen naar de tumorplaats en de lokale activatie op te volgen. Het doel van dit onderzoek is daarom om nieuwe PET-radiotracers te ontwikkelen voor in-vivo beeldvorming van geactiveerd c-3 en om hun waarde voor voorspelling en evaluatie van reacties op immunotherapie te onderzoeken. Hiervoor gaan we nieuwe c-3 specifieke, celmembraan permeabele en activiteit-gebaseerde probes ontwikkelen om tumorceldood na immunotherapie te visualiseren. Voor het opvolgen van CAR-T cellen gaan we nieuwe c-3 splitsbare metabole probes ontwikkelen voor bioorthogonale monitoring. Probes zullen in vitro worden geëvalueerd om de c-3 affiniteit en selectiviteit te beoordelen, en in vivo in een kankermuismodellen om de respons op immunotherapie te beoordelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het hoofddoel van het SPRINGBOARD-project is het onderzoekspotentieel van het Letse Instituut voor Organische Synthese (LIOS) te versterken door het opzetten van een samenwerkingsnetwerk met de toonaangevende Europese onderzoeksinstellingen Universiteit Antwerpen, Universiteit Kopenhagen, Universiteit Florence en Universiteit Helsinki - in het domein van geavanceerde ontwikkeling van nieuwe antibacteriële geneesmiddelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

SurA is een chaperone gelokaliseerd in de periplasmatische ruimte van Gram-negatieve bacteriën en is verantwoordelijk voor de bescherming tegen aggregatie van proteïnen tijdens hun transport naar de buitenste membraan. Inhibitie van SurA leidt tot verhoogde gevoeligheid aan antibiotica en verminderde pathogeniciteit. SurA inhibitoren hebben dan ook therapeutisch potentieel voor de behandeling van infecties met Gram-negatieve bacteriën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ferroptose is een ijzer-gekatalyseerde vorm van gereguleerde necrose, waarvan is aangetoond dat het schadelijk is voor verschillende experimentele ziektemodellen, zoals acute nier- en leverschade en neurodegeneratie. Glutathionperoxidase 4 (GPX4) is het centrale enzym dat de cel beschermt tegen overmatige lipidenperoxidatie, wat het belangrijkste mechanisme is bij ferroptose. Een high-throughput screening uitgevoerd door het Stockwell Lab (Columbia University, VS) leidde tot de ontdekking van ferrostatine-1 (Fer1) als een krachtige in vitro inhibitor van ferroptose. In vivo is deze molecule echter niet stabiel. Daarom ontwikkelden we ferrostatine-analogen met verbeterde werkzaamheid, oplosbaarheid en stabiliteit. Lopend onderzoek, in het kader van een FWO-onderzoeksproject en een FWO-EOS-project, illustreert dat onze gepatenteerde lead Fer1-analoog UAMC-3203 superieur is ten opzichte van de benchmarks in verschillende ferroptose-gedreven experimentele muismodellen. Het doel van dit project is het bestuderen van aspecten van absorptie, distributie, metabolisme en excretie van de potentiële lead ferroptose inhibitor UAMC-3203 in muizen en ratten. De resultaten van dit POC project moeten een uitgebreid ADME-profiel opleveren, inzicht verschaffen omtrent het vermogen om de bloed-hersenbarrière te doorkruisen en aantonen of UAMC-3203 oraal kan toegediend worden. Dit zal het valorisatiepotentieel van deze verbinding verhogen. Aangezien het aantal potentiële toepassingen relatief groot is, is het opstellen van een spin-off case voor evaluatie door ervaren investeerders en business professionals waarschijnlijk de meest geschikte valorisatiestrategie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: van Nuijs Alexander

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

STE(A)M innoveren in Hoger onderwijs met Transdisciplinaire Talent programma's, of kortweg STEAM+, is een grootschalig en innovatief project met een holistische aanpak, dat onderwijs beleidsmakers (op verschillende beleidsniveaus) instrumenten wil aanreiken om de nieuwe generatie voor te bereiden op de uitdagingen van deze tijd. Klimaatverandering, energie transitie,.. er zijn verschillende uitdagingen waarvan de kern van de oplossingen te vinden zijn in STEM disciplines maar waar er transversale skills en kennis nodig is van Alle andere disciplines (de extra A) om tot STEAM oplossingen te komen. STEAM+ gebruikt transdisciplinaire talent programma's als proeftuinen voor innovatie in Hoger Onderwijs. In het project werken 9 landen en 18 toegewijde partners en 34 enthousiaste geassocieerde partners waarmee een grootschalige disseminatie van resultaten kan bereikt worden. Daarvoor worden verschillende internationale innovatie-lab's gepland waarin er cocreatie weerom een grote rol zal spelen. De ervaringen vanuit de lab's worden in verschillende workshops en in nationale bijeenkomsten ingezet om volgende producten uit te werken. 1. Een instrument om transdisciplinaire talent programma's vorm te geven in het Hoger Onderwijs: De STEAM+ Innovation Lab Implementation Path; 2. Een instrument dat beleidsmakers in Hoger onderwijs kan inspireren en begeleiden om zo'n talent programma's in instellingen te ondersteunen: de STEAM+ Menu for Policy Inspiration.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Eyckmans Marleen
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject
• Onderwijsproject

Abstract

We vragen financiering aan voor twee basisinfrastructuur apparaten om celdood te meten, alsook een reeks biochemische parameters die cruciaal zijn om de modus van celdood te bepalen, zoals caspase-activering, reactieve zuurstofradicalen, calcium, mitochondriale membraanpotentiaal, lysosomale lekkage en peroxidatie van lipiden: 1) FLUOstar® Omega-plaatlezer met atmosferische regeleenheid en 2) BD Accuri C6 Plus persoonlijke flow cytometer. Deze twee instrumenten zijn perfect complementair, terwijl de Fluostar gemiddelde waarden bepaalt van celpopulaties die zijn uitgezaaid in elke type plaat (tot 384 well platen), meet de Accuri op het niveau van één cel waardoor heterogene responsen kunnen worden gedetecteerd. Om de overgang van het Pathofysiologie lab (geleid door Patrick D'Haese tot 2020) naar het onderzoekslaboratorium voor Celdood en Inflammatie (geleid door Tom Vanden Berghe vanaf 2020) soepel te laten verlopen, is de investering in deze fundamentele maar cruciale apparatuur om celdood en aanverwante biochemische kenmerken te analyseren essentieel. Investeringen in het celdoodplatform van UAntwerpen zullen de recent geïnitieerde samenwerkingen op het gebied van celdoodonderzoek aan UAntwerpen stimuleren. Celdoodonderzoek is zeer aanwezig maar sterk verspreid binnen de faculteiten FBD en GGW, daarom werden door ons maandelijkse sessies van de 'Cell Death Hot Talks' opgezet (ondersteund door het OEC Infla-Med). Deze sessies zullen zowel (i) de uitwisseling van lopend celdoodonderzoek en (ii) het delen van 'tools' vergroten als (ii) potentiële samenwerkingen stimuleren. In lijn met het delen van celdood gerelateerde expertise en technieken is er een grote behoefte om een platform op te zetten om celdood te meten en te karakteriseren binnen de faculteiten FBD en GGW. Deze investering past goed in de strategische langetermijnplanning waarin celdood één van de vier onderzoeksclusters is binnen het Departement Biomedische Wetenschappen. Bovendien zou het celdoodplatform een belangrijke rol kunnen spelen als een springplank om van celdood een speerpunt te maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vanden Berghe Tom
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Beeldvorming van radio-isotoop gemerkt monoklonale antilichamen met positronemissietomografie is een krachtige in vivo onderzoekstechniek met verschillende medische toepassingen. De interactie tussen een antigeen en antilichaam zorgt voor een hoge specificiteit en affiniteit. Echter zijn het hoge molecuulgewicht en de lange circulatietijden van antilichamen geassocieerd met lagere beeldkwaliteit. Hierdoor kunnen er enkel radio-isotopen met een lang biologisch half leven worden gebruikt wat leidt tot hoge stralingsbelasting voor de patiënt. Een oplossing hiervoor is het gebruik van de pre-targeting strategie waarbij het antilichaam in vivo wordt gelabeled met een kortlevende radiotracer (bv 18-F) die via een bioorthogonale reactie zal reageren met het antilichaam ter hoogte van het target. Dit zorgt voor een superieur beeldcontrast en verminderde stralingsdosis voor de patiënt. Een bijkomende uitdaging is dat antilichamen zich internaliseren na hun binding aan hun doelwit op het celoppervlak. Om dit probleem te verhelpen, trachten we voor het eerst een intracellulaire pretargeted PET-beeldvormingsstrategie te ontwikkelen. We zullen nieuwe trans-cyclo-octeen analogen (TCO's) ontwikkelen en hun potentieel voor pretargeted intracellulaire beeldvorming onderzoeken met behulp van een innovatieve benadering van "turn-on" FluoroBOT-gelabelde mAbs. Tot slot, na optimalisatie van de radiochemie, zullen de 18F-TCO gebruikt worden voor in vivo beeldvorming.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Mandaathouder: Adhikari Karuna

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Caspases are intracellular, aspartate selective cysteine proteases. Given their central role in cell death and inflammation, caspases have been studied intensively as drug targets to date. Most attention so far has gone to caspases 1 and 3: these are generally considered to be the prime end-effectors of cellular inflammation and apoptosis pathways, respectively.2 In spite of impressive preclinical results and significant investment in clinical evaluation, no caspase inhibitors have so far been approved as drugs by FDA or EMA. Two important reasons therefore are commonly cited: (1) The large structural homology of caspases that complicates the identification of selective compounds. (2) The limited biopharmaceutical quality of most compounds. Many contain an irreversible covalent warhead function that can potentially induce off-target effects. Most inhibitor families also contain a free carboxylate. Both the ionic character of this group and its potential for toxic metabolite formation, most probably discount critically on the permeability and ADME-Tox properties of inhibitors. Preliminary experiments at UAMC have identified the oxadiazolone moiety as a useful isosteric replacement for the carboxylate group in caspase inhibitors (unpublished data). Research in this proposal will investigate this finding by introducing an oxadiazolone group in several relevant classes of caspase inhibitors. In addition, synthetic methodology based on the Strecker reaction will be elaborated. The latter will allow efficient access to caspase inhibitors with less reactive warhead types. Finally, drug discovery methodology will be developed that should allow "on-target" synthesis of the inhibitor classes that are studied in this proposal.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Peeraer Anke

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Atherosclerose, een pathologische aandoening van de arteriën, wordt gekenmerkt door vaatplaques. Instabiele plaques zijn de belangrijkste oorzaak van ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Ondanks het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen zoals statines, blijft atherosclerose een belangrijke onderliggende doodsoorzaak in de Westerse Wereld. Het is dan ook van groot belang dat nieuwe therapeutische benaderingen voor de inhibitie (of stabilisering) van atherosclerose worden ontwikkeld. Talrijke studies hebben reeds de gevolgen van apoptose op de groei en de stabiliteit van atherosclerotische plaques aangetoond. Volgens recente inzichten zou necrose veel frequenter voorkomen dan apoptose in atherosclerotische plaques. Necrose wordt gekenmerkt door een toename in celvolume, een zwelling van celorganellen, het breken van het plasmamembraan en een vrijlating van de intracellulaire componenten in de extracellulaire ruimte. Door een vergroting en verzachting van de necrotische kern en door het vrijkomen van pro-inflammatoire proteïnen in de extracellulaire ruimte stimuleert necrose atherogenese. Jarenlang werd necrose als een ongecontroleerd proces beschouwd. Recente studies hebben echter aangetoond dat necrose ook als een gereguleerd proces kan voorkomen. Necroptose is een vorm van gereguleerde necrose, waarbij de kinase-activiteit van receptor interacting protein-1 (Rip-1) een belangrijke rol speelt. In een eerste luik van dit onderzoeksproject zullen de effecten van een macrofaagspecifieke Rip-1 gendeletie op de ontwikkeling van atherosclerose worden bestudeerd. Hiervoor zal in samenwerking met Prof. Vandenabeele (UGent) gebruik gemaakt worden van een Rip1F/F LysM-Cre+ ApoE-/- muismodel. Naast de in vivo experimenten zal het effect van een Rip-1 deficiëntie ook in vitro op Rip1F/F LysM-Cre+ macrofagen worden bestudeerd. Aangezien deletie van het verwante gen Rip-3 volgens een recente studie aanleiding geeft tot meer stabiele plaques, verwachten we zeer gunstige effecten. Inhibitoren van Rip-3 zijn nog niet beschikbaar (wel van Rip-1), waardoor we ons in dit onderzoeksproject op Rip-1 focusseren. De tweede doelstelling bestaat uit de stabilisering van atherosclerotische plaques door middel van een krachtige en selectieve Rip-1 inhibitor, necrostatine-1. Deze inhibitor wordt verkregen door een samenwerking met Prof. Augustyns van het Laboratorium Medicinale Chemie (UAntwerpen). Naast in vitro experimenten op muis macrofagen zullen in vivo experimenten op het unieke ApoE-/- Fbn1C1039+/- muismodel worden uitgevoerd. Dit muismodel vertoont vele kenmerken van hart- en vaatziekten bij de mens, zoals versnelde plaqueprogressie en onstabiele plaques. Naast Rip-1 gemedieerde necrose zal in een tweede termijn van het onderzoeksproject een minder bestudeerde vorm van gereguleerde necrose, namelijk ferroptose, in atherosclerose worden onderzocht. Ferroptose is een vorm van celdood dat afhankelijk is van intracellulair ijzer. Het Laboratorium Fysiofarmacologie heeft recent aangetoond dat fagocytose van geöxideerde erythrocyten door macrofagen celdood initieert, vermoedelijk ferroptose. De derde doelstelling van dit project bestaat uit de karakterisering en inhibitie van macrofaagferroptose na blootstelling aan geöxideerde erythrocyten. Experimenten zullen door middel van een derde generatie ferroptose inhibitor, 16-86, in vitro op een muriene macrofagencellijn worden uitgevoerd. Ten slotte zal het effect van 16-86 op de groei en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE-/- Fbn1C1039+/- muizen worden bestudeerd. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Martinet Wim
• Mandaathouder: Coornaert Isabelle

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is de ontwikkeling van een pretargeted intracellulaire PET beeldvormingsstrategie. We zullen nieuwe gefluoreerde TCO analogen ontwikkelen en hun potentieel voor pretargeted PET imaging karakteriseren, gebruikmakend van innovatieve turn-on FluoroBOT gelabelde antilichamen. Finaal zullen 18F-TCO analogen gebruikt worden voor in vivo beeldvorming.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Elvas Filipe
• Co-promotor: Wyffels Leonie
• Mandaathouder: Adhikari Karuna

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De serine protease inhibitor UAMC-00050 toonde effectiviteit in 2 preklinische modellen voor IBS na systemische toediening. De compound zal geformuleerd worden voor orale en rectale toediening en getest worden in een rat IBS model op dosisbepaling, werkzaamheid, tijdstip van toediening en serumconcentraties. Dit betreft een belangrijke stap richting valorisatie van de verbinding.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Kiekens Filip

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP).

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De aangevraagde infrastructuur (performante vloeistofchromatografie-ion mobiliteit-quadrupoolvluchttijd-massaspectrometer LCxLC-IM-QTOFMS) combineert drie state-of-the art technieken in één innovatief platform. Hiermee wensen wij het metabolomics onderzoek aan de UAntwerpen tot een uitmuntend niveau te brengen. Het toestel is in staat een 5-dimensionele scheiding uit te voeren en zou het eerste op Belgische bodem zijn. Het instrument is voorbestemd voor metabolomics onderzoek, de studie van endogene metabolieten in cellen, weefsels en organismen. De beoogde infrastructuur kan de complexe en uitgebreide chemische mengsels (van polaire aminozuren tot apolaire lipiden en hormonen) op een efficiënte wijze scheiden, detecteren én identificeren tot op nanomolaire concentraties. Tot op heden zijn metabolomics inspanningen aan de UA versnipperd en er ontbreekt een 'toegewijd' toestel. Metabolomics onderzoek omvat geneesmiddelenonderzoek (werkingsmechanisme en farmacokinetiek), biomerker- en toxiciteitsstudies alsook data-analyse en systeembiologie studies. Een investering in een uniek, hyperanalytisch platform biedt de mogelijkheid om negen onderzoeksgroepen van vijf departementen en twee faculteiten te laten samenwerken in één kernfaciliteit om zo het metabolomics onderzoek aan de UA te stroomlijnen en deze groeipool om te zetten in een speerpunt. Deze aanpak is revolutionair en zal de UA op de kaart zetten bij de (metabol)omics-onderzoeksgroepen van de BeNeLux en wereldwijd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Covaci Adrian
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Baggerman Geert
• Co-promotor: Bervoets Lieven
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Hermans Nina
• Co-promotor: Laukens Kris
• Co-promotor: Lemière Filip
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: van Nuijs Alexander

Onderzoeksgroep(en)

• Toxicologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Europees netwerk voor de geïntegreerde training in geneesmiddelenontwikkeling voor de ziekte van droge ogen (IT-DED3) heeft als doel om multidisciplinaire en ondernemende onderzoekers op te leiden in de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor patiënten die leiden aan droge ogen ziekten (DED). DED is een chronische, mulltifactoriële aandoening van het oogoppervlak en is een groot en toenemend gezondheidsprobleem. Ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en translatie van "bench to bedside" is hoogstnodig en daarom verenigt IT-DED3 expertise in medicinale chemie, proceschemie, oogformulatie, DED ziektemodellen, beeldvorming, biomerker onderzoek en klinische oftalmologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Cos Paul

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prolyl oligopeptidase (PREP) en dipeptidyl-peptidase 9 (DPP9) zijn twee verwante serineproteasen. PREP komt voornamelijk tot uiting in het centrale zenuwstelsel. Dit voorstel onderzoekt de mogelijkheid om aggregatie van alfa-synucleïne (alfaSYN) te remmen met behulp van remmers van PREP. alfaSYN speelt een sleutelrol in de pathofysiologie van Parkinson en gerelateerde ziekten, waar aggregaten van alfaSYN precipiteren als neurotoxische Lewy-bodies. Er zijn momenteel geen PREP-inhibitoren die geoptimaliseerd zijn om alfaSYN-aggregatie te blokkeren en die een biologisch profiel hebben dat de ontwikkeling van geneesmiddelen mogelijk maakt. Het voorstel beoogt daarom geoptimaliseerde PREP-remmers opleveren. Bovendien zal een PREP-beeldvormingsprobe worden afgeleverd voor alphaSYN-imaging in de hersenen. DPP9 heeft een meer verspreide expressie in het menselijk lichaam dan PREP en is ook aanwezig in het menselijk brein. DPP9 is sterk gekoppeld aan ontstekingsprocessen, ook in de context van neuro-inflammatie. Het laatste is aanwezig in bijna alle neurodegeneratieve ziekten, inclusief in synucleinopathieën en de ziekte van Alzheimer. Het is ook een vroege marker van de ziekte die aanwezig is voordat de symptomen verschijnen. Van belang is dat er momenteel geen selectieve DPP9-remmers beschikbaar zijn. Beschikbaarheid van de laatste is essentieel voor het verkrijgen van preklinische validatie van DPP9-remmers als nieuwe middelen die gericht zijn op neurodegeneratie. Daarnaast beoogt het project de oplevering van een DPP9-selectieve imagingprobe voor gebruik bij neurodegeneratieve beeldvorming van ziekten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Benramdane Siham

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het onderzoek naar celdood kende een heropleving nadat begrepen werd dat necrose kan voorkomen in een sterk gereguleerde en genetisch gecontroleerde manier. Necrotische celdood is een vorm van celdood waarbij cellen hun cellulaire inhoud vrijgeven aan het omliggende weefsel, waardoor het verschilt van apoptotische celdood. Ondertussen zijn er verschillende vormen van gereguleerde necrose gekend. Een nieuwe vorm van gereguleerde necrose gekatalyseerde door ijzer is ferroptose. Recent onderzoek heeft aangetoond dat inhibitoren van ferropose (zogenaamde ferrostatines) kunnen beschermen tegen degeneratieve aandoeningen. Het doel van dit onderzoek is het ophelderen van de moleculaire mechanismen van ferroptose, het identificeren van nieuwe ferroptose inhibitoren die geschikt zijn voor in vivo onderzoek, en het valideren van deze inhibitoren in cellulaire testen en muis ziektemodellen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het onderzoeksprogramma naar de moleculaire mechanismen van cellulaire beslissingen over leven en dood in inflammatie, degeneratie en infectie (MODEL-IDI) is gericht op het uitvoeren van fundamenteel onderzoek naar de biologie van diverse celdoodmodaliteiten, regulatie van celoverleving en hun gevolgen voor de initiatie en/of de progressie van ziekten. Het programma beoogt in vitro bevindingen van de moleculaire regulatie van celdood en inflammatie te koppelen aan fysiologisch relevante in vivo data door gebruik te maken van chemische verbindingen en experimentele ziektemodellen zoals diabetes type I & II, hepatotoxiciteit en leverkanker, atherosclerose en neurodegeneratieve ziekten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Martinet Wim

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Celdood is een fundamenteel biologisch proces. Omdat verschillende therapieën kunnen leiden tot activering of remming van celdood, bestaat er behoefte aan beeldvormingstechnieken die tijdens de behandeling van de patiënt celdood kunnen identificeren. De ontwikkeling van moleculaire probes gericht op biomarkers voor celdood zijn cruciaal. Caspase-3 activering en blootstelling van fosfatidylethanolamine (PE) in het celmembraan zijn belangrijke biomarkers voor celdood. Selectieve in vivo positronemissietomografie (PET) beeldvorming van caspase-3 en PE zou daarom kunnen helpen bij de beoordeling van vroege respons op kankertherapie, waardoor blootstelling van patiënten aan onnodige toxiciteit wordt voorkomen. Onlangs werd beschreven dat het gebruik van niet-natuurlijke aminozuren in de caspase-3 herkenningssequentie en de modificatie van primaire probegebieden efficiënte strategieën zijn om caspase-3-selectieve probes te ontwerpen. Duramycine is een klein peptide dat zich bindt aan PE met hoge affiniteit en selectiviteit. Het doel van het huidige werk is de ontwikkeling van 18F-duramycine en 18F-gelabelde caspase-3 selectieve probes voor niet-invasieve PET-beeldvorming van celdood. Na optimalisatie van de radiochemie zullen de probes worden gekarakteriseerd om de binding van celdood en doelselectiviteit, stabiliteit en farmacokinetisch gedrag te beoordelen. Klinische toepasbaarheid van de verschillende sondes zal worden geëvalueerd in goed gekarakteriseerde kanker-xenograft-modellen die zijn behandeld met doelgerichte therapie of immunotherapie en zijn vergeleken met de klinische gouden standaard 18F-FDG voor evaluatie van therapie-respons.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Elvas Filipe

Onderzoeksgroep(en)

• Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ongeveer 18% van de bevolking lijdt aan IBS, 1 van de meest voorkomende aandoeningen gezien door artsen. De IBS markt is echter commercieel zwak vanwege een gebrek aan inzicht in de pathofysiologie en de beperkte therapeutische opties. IBS wordt eigenlijk eerder beschouwd als syndroom dan als ziekte. Door het ziekte-inzicht te verbeteren en therapeutische en diagnostische doelen te valideren, hebben we de ambitie om IBS van syndroom te veranderen in een ziekte. Hiervoor willen we een academisch kennisplatform realiseren en een industrieel netwerk opzetten binnen Vlaanderen dat in staat is om de belangrijkste uitdagingen in het IBS veld aan te pakken, om nieuwe therapeutische en diagnostische doelen te identificeren en te valideren en om deze te ontwikkelen tot nieuwe therapeutische en diagnostische oplossingen. Dit netwerk zal Vlaanderen in de frontlinie zetten op gebied van innovatie in het IBS veld.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Alle hedendaagse strategieën voor het ontdekken van geneesmiddelen gebruiken iteratieve cycli van ontwerp, synthese en potentie-evaluatie. Dit is over het algemeen een zeer tijd- en kostenintensief proces dat aanzienlijk kan worden verkort door het implementeren van zogenaamde 'on-target'-strategieën. De laatste steunen op directe hulp van het biomoleculair geneesmiddeldoelwit, dat dient als een fysieke matrijs die geneesmiddelfragmenten selecteert en deze samenvoegt tot gefinaliseerde liganden. Op deze manier worden synthese en potentiebepaling, samen met aspecten van moleculair ontwerp, samengevoegd tot een enkele, tijd-efficiënte experimentele stap. Dit project heeft tot doel (1) het beperkte bereik van chemietypen uit te breiden waarvan bekend is dat ze vatbaar zijn voor on-target benaderingen, (2) gericht op reacties die "medicijnachtige" moleculen afgeven. (3) Daarnaast zullen computationele modellen worden ontwikkeld die op moleculair niveau inzicht bieden in on-target reacties die zullen worden ontwikkeld om de experimentele benaderingen te rationaliseren en te verfijnen. Aangezien het modeldoel voor dit project gekozen is urokinase plasminogeen activator (uPA), een angstaanjagend maar veelbelovend medicijndoel. Het potentieel om nieuwe, medicamenteuze, lage nanomolaire remmers van uPA te leveren, zal worden gebruikt om de waarde van de benaderingen op doelwit te beoordelen. Gezien de status van uPA als een gevalideerd medicijndoel, hebben nieuwe remmers van dit enzym een ​​significante waarde voor het ontdekken van geneesmiddelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Gladysz Rafaela

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Caspases are intracellular, aspartate selective cysteine proteases. Given their central role in cell death and inflammation, caspases have been studied intensively as drug targets to date. Most attention so far has gone to caspases 1 and 3: these are generally considered to be the prime end-effectors of cellular inflammation and apoptosis pathways, respectively.2 In spite of impressive preclinical results and significant investment in clinical evaluation, no caspase inhibitors have so far been approved as drugs by FDA or EMA. Two important reasons therefore are commonly cited: (1) The large structural homology of caspases that complicates the identification of selective compounds. (2) The limited biopharmaceutical quality of most compounds. Many contain an irreversible covalent warhead function that can potentially induce off-target effects. Most inhibitor families also contain a free carboxylate. Both the ionic character of this group and its potential for toxic metabolite formation, most probably discount critically on the permeability and ADME-Tox properties of inhibitors. Preliminary experiments at UAMC have identified the oxadiazolone moiety as a useful isosteric replacement for the carboxylate group in caspase inhibitors (unpublished data). Research in this proposal will investigate this finding by introducing an oxadiazolone group in several relevant classes of caspase inhibitors. In addition, synthetic methodology based on the Strecker reaction will be elaborated. The latter will allow efficient access to caspase inhibitors with less reactive warhead types. Finally, drug discovery methodology will be developed that should allow "on-target" synthesis of the inhibitor classes that are studied in this proposal.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Mandaathouder: Peeraer Anke

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Atherosclerose, een pathologische aandoening van de arteriën, wordt gekenmerkt door vaatplaques. Instabiele plaques zijn de belangrijkste oorzaak van ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Ondanks het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen zoals statines, blijft atherosclerose een belangrijke onderliggende doodsoorzaak in de Westerse Wereld. Het is dan ook van groot belang dat nieuwe therapeutische benaderingen voor de inhibitie (of stabilisering) van atherosclerose worden ontwikkeld. Talrijke studies hebben reeds de gevolgen van apoptose op de groei en de stabiliteit van atherosclerotische plaques aangetoond. Volgens recente inzichten zou necrose veel frequenter voorkomen dan apoptose in atherosclerotische plaques. Necrose wordt gekenmerkt door een toename in celvolume, een zwelling van celorganellen, het breken van het plasmamembraan en een vrijlating van de intracellulaire componenten in de extracellulaire ruimte. Door een vergroting en verzachting van de necrotische kern en door het vrijkomen van pro-inflammatoire proteïnen in de extracellulaire ruimte stimuleert necrose atherogenese. Jarenlang werd necrose als een ongecontroleerd proces beschouwd. Recente studies hebben echter aangetoond dat necrose ook als een gereguleerd proces kan voorkomen. Necroptose is een vorm van gereguleerde necrose, waarbij de kinase-activiteit van receptor interacting protein-1 (Rip-1) een belangrijke rol speelt. In een eerste luik van dit onderzoeksproject zullen de effecten van een macrofaagspecifieke Rip-1 gendeletie op de ontwikkeling van atherosclerose worden bestudeerd. Hiervoor zal in samenwerking met Prof. Vandenabeele (UGent) gebruik gemaakt worden van een Rip1F/F LysM-Cre+ ApoE-/- muismodel. Naast de in vivo experimenten zal het effect van een Rip-1 deficiëntie ook in vitro op Rip1F/F LysM-Cre+ macrofagen worden bestudeerd. Aangezien deletie van het verwante gen Rip-3 volgens een recente studie aanleiding geeft tot meer stabiele plaques, verwachten we zeer gunstige effecten. Inhibitoren van Rip-3 zijn nog niet beschikbaar (wel van Rip-1), waardoor we ons in dit onderzoeksproject op Rip-1 focusseren. De tweede doelstelling bestaat uit de stabilisering van atherosclerotische plaques door middel van een krachtige en selectieve Rip-1 inhibitor, necrostatine-1. Deze inhibitor wordt verkregen door een samenwerking met Prof. Augustyns van het Laboratorium Medicinale Chemie (UAntwerpen). Naast in vitro experimenten op muis macrofagen zullen in vivo experimenten op het unieke ApoE-/- Fbn1C1039+/- muismodel worden uitgevoerd. Dit muismodel vertoont vele kenmerken van hart- en vaatziekten bij de mens, zoals versnelde plaqueprogressie en onstabiele plaques. Naast Rip-1 gemedieerde necrose zal in een tweede termijn van het onderzoeksproject een minder bestudeerde vorm van gereguleerde necrose, namelijk ferroptose, in atherosclerose worden onderzocht. Ferroptose is een vorm van celdood dat afhankelijk is van intracellulair ijzer. Het Laboratorium Fysiofarmacologie heeft recent aangetoond dat fagocytose van geöxideerde erythrocyten door macrofagen celdood initieert, vermoedelijk ferroptose. De derde doelstelling van dit project bestaat uit de karakterisering en inhibitie van macrofaagferroptose na blootstelling aan geöxideerde erythrocyten. Experimenten zullen door middel van een derde generatie ferroptose inhibitor, 16-86, in vitro op een muriene macrofagencellijn worden uitgevoerd. Ten slotte zal het effect van 16-86 op de groei en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE-/- Fbn1C1039+/- muizen worden bestudeerd. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Martinet Wim
• Mandaathouder: Coornaert Isabelle

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het hoofddoel van dit onderzoek is de synthese van nieuwe chemische tool compounds om verder onderzoek te kunnen voeren naar het fenotype van necroptose en ferroptose op een moleculair niveau. Het gebruik van dergelijke tool compounds zal aanleiding geven tot het beter begrijpen van de verschillende pathways van gereguleerde necrose en zal ook aantonen waar therapeutische interventies mogelijk zijn. Uiteindelijk leidt dit tot de identificatie van een target en de validatie van nieuwe en innovatieve behandelingsmogelijkheden in ziektebeelden die beïnvloed worden door ontsteking en necrotische celdood.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Devisscher Lars

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit DOCPRO1 project suppleëert een driejarig Marie Curie doctoraatsproject binnen het ITN-EID netwerk "OpenMedChem". "OpenMedChem" is een open-innovatie ITN-EID samenwerking tussen het labo Medicinale Chemie aan de UA en de R&D-site van Glaxo-Smith-Kline in Tres cantos (Spanje). OpenMedChem focust op de ontdekking van nieuwe anti-tuberculose (TB) geneesmiddelkandidaten. Hoewel er geneesmiddelen bestaan voor TB, worden jaarlijks 9 miljoen nieuwe besmettingen geteld. In 2013 stierven 1,3 miljoen mensen aan deze infectieziekte. Bijzonder verontrustend is bovendien de stijgende prevalentie van Multi-Drug Resistant (MDR) en Extremely -Drug Resistant (XDR) stammen van de bacterie. Dit verklaart de dringende nood voor verdere uitbreiding van het arsenaal aan anti-tuberculaire geneesmiddelen. Overeenkomstig het "Open Innovatie" paradigma, heeft GSK anti-tuberculaire High-Throughput-Screening data voor meer dan 2 miljoen moleculen, gedeeld met Universiteit Antwerpen. Initieel onderzoek binnen dit project omvatte een bio-informatica gebaseerde clustering van deze molecules tot structuurfamilies met interessante anti-tuberculaire eigenschappen. De meest veelbelovende families werden aansluitend onderzocht. Olga Balabon exploreerde eerst de chemische ruimte rond een familie van dihydrotriazines die een typische dihydrofolaatreductase (DHFR) farmacofoor bevatten. "Scaffold Hopping" en diversificatie van het substitutiepatroon leverde een relevante set nieuwe verbindingen op. Beperkingen op gebied van cytotoxiciteit en problemen op vlak van toxiciteit en permeabililteit, noopten er echter toe deze reeks van verbindingen niet verder te ontwikkelen. Als alternatief onderzoekt Olga momenteel een klasse van hydantoïnes met significante anti-mycobacteriële activiteit. Deze verbindingen werden door GSK gekarakteriseerd als inhibitoren van decaprenyl-fosforyl-d-ribose oxidase (DprE1), een gevalideerd mycobacterieel geneesmiddeldoelwit. Onderzoek tijdens de looptijd van het DOCPRO1-project is gericht op de verdere, grondige structurele exploratie van het optimale substitutiepatroon van deze hydantoïnes. Daarnaast zullen een reeks hydantoine-analogen met een centrale pyrrolidinering verder geëxploreerd worden. Tenslotte zullen hybride verbindingen gesynthetiseerd worden die bestaan uit complementaire fragmenten van hydantoine-gebaseerde DprE1-inhibitoren en een zeer krachtige referentie-inhibitor uit de literatuur (TCA1).

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Balabon Olga

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Atherosclerose, een pathologische aandoening van de arteriën, wordt gekenmerkt door vaatplaques. Instabiele plaques zijn de belangrijkste oorzaak van ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Ondanks het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen zoals statines, blijft atherosclerose een belangrijke onderliggende doodsoorzaak in de Westerse Wereld. Het is dan ook van groot belang dat nieuwe therapeutische benaderingen voor de inhibitie (of stabilisering) van atherosclerose worden ontwikkeld. Talrijke studies hebben reeds de gevolgen van apoptose op de groei en de stabiliteit van atherosclerotische plaques aangetoond. Volgens recente inzichten zou necrose veel frequenter voorkomen dan apoptose in atherosclerotische plaques. Necrose wordt gekenmerkt door een toename in celvolume, een zwelling van celorganellen, het breken van het plasmamembraan en een vrijlating van de intracellulaire componenten in de extracellulaire ruimte. Door een vergroting en verzachting van de necrotische kern en door het vrijkomen van pro-inflammatoire proteïnen in de extracellulaire ruimte stimuleert necrose atherogenese. Jarenlang werd necrose als een ongecontroleerd proces beschouwd. Recente studies hebben echter aangetoond dat necrose ook als een gereguleerd proces kan voorkomen. Necroptose is een vorm van gereguleerde necrose, waarbij de kinase-activiteit van receptor interacting protein-1 (Rip-1) een belangrijke rol speelt. In een eerste luik van dit onderzoeksproject zullen de effecten van een macrofaagspecifieke Rip-1 gendeletie op de ontwikkeling van atherosclerose worden bestudeerd. Hiervoor zal in samenwerking met Prof. Vandenabeele (UGent) gebruik gemaakt worden van een Rip1F/F LysM-Cre+ ApoE-/- muismodel. Naast de in vivo experimenten zal het effect van een Rip-1 deficiëntie ook in vitro op Rip1F/F LysM-Cre+ macrofagen worden bestudeerd. Aangezien deletie van het verwante gen Rip-3 volgens een recente studie aanleiding geeft tot meer stabiele plaques, verwachten we zeer gunstige effecten. Inhibitoren van Rip-3 zijn nog niet beschikbaar (wel van Rip-1), waardoor we ons in dit onderzoeksproject op Rip-1 focusseren. De tweede doelstelling bestaat uit de stabilisering van atherosclerotische plaques door middel van een krachtige en selectieve Rip-1 inhibitor, necrostatine-1. Deze inhibitor wordt verkregen door een samenwerking met Prof. Augustyns van het Laboratorium Medicinale Chemie (UA). Naast in vitro experimenten op muis macrofagen zullen in vivo experimenten op het unieke ApoE-/- Fbn1C1039+/- muismodel worden uitgevoerd. Dit muismodel vertoont vele kenmerken van hart- en vaatziekten bij de mens, zoals versnelde plaqueprogressie en onstabiele plaques. Naast Rip-1 gemedieerde necrose zal in een tweede termijn van het onderzoeksproject een minder bestudeerde vorm van gereguleerde necrose, namelijk ferroptose, in atherosclerose worden onderzocht. Ferroptose is een vorm van celdood dat afhankelijk is van intracellulair ijzer. Het Laboratorium Fysiofarmacologie heeft recent aangetoond dat fagocytose van geöxideerde erythrocyten door macrofagen celdood initieert, vermoedelijk ferroptose. De derde doelstelling van dit project bestaat uit de karakterisering en inhibitie van macrofaagferroptose na blootstelling aan geöxideerde erythrocyten. Experimenten zullen door middel van een derde generatie ferroptose inhibitor, 16-86, in vitro op een muriene macrofagencellijn worden uitgevoerd. Ten slotte zal het effect van 16-86 op de groei en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE-/- Fbn1C1039+/- muizen worden bestudeerd. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Martinet Wim
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Mandaathouder: Coornaert Isabelle

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Patiënten die lijden aan obsessive-compulsive disorder (OCD) vertonen symptomen zoals ongewilde, ongecontroleerde gedachten en/of repetitieve gedragingen. Deze symptomen kunnen hetdagdagelijkse leven van de patiënten ernstig belemmeren en kan leiden tot een lage levenskwaliteit. De inname van serotonine inhibitoren is de meest efficiënte strategie voor het behandelen van OCD, maar 40 tot 60% van de patiënten reageren niet op deze medicatie. Er is dus een hoge nood aan nieuwe therapieën. Phosphodiesterase (PDE) 7 and 10A inhibitoren zijn recent gesuggereerd als potentiële behandeling voor OCD, alhoewel geen enkele studie deze hypothese reeds heeft bevestigd. In vivo beeldvorming gebruik makend van Positron Emission Tomography (PET) is een krachtige methode om verschillende stadia van een ziekte te monitoren,om de humane biology te onderzoeken, en om in vivo de eigenschappen van nieuwe drugs te onderzoeken. Radiotracers worden onderzocht om in vivo biologische doelen (receptoren, enzymen, tumoren) in beeld te brengen. Het doel van deze studie is om via PET beeldvorming te onderzoeken welke rol PDE7 en PDE10A inhibitoren spelen bij OCD en eveneens om te bepalen of PDE7 en PDE10A inhibitoren gebruikt kunnen worden in de behandeling van deze ziekte.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Staelens Steven
• Mandaathouder: Thomae David

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Apers Sandra
• Co-promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Delputte Peter
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Hermans Nina
• Co-promotor: Kiekens Filip
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Pieters Luc
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Joossens Jurgen
• Mandaathouder: Pauwels Maxim
• Mandaathouder: Verhoeven Kristien

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Infla-Med consortium behelst het fundamenteel onderzoek naar pathofysiologische processen van inflammatoire aandoeningen (cardiovasculaire, gastro-intestinale, renale en infectieuze zieke) door gebruik te maken van een multidisciplinaire benadering (pathofysiologie, farmacologie, biochemie en medicinale chemie).

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: De Winter Benedicte
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Vrints Christiaan

Onderzoeksgroep(en)

• Fysiofarmacologie (FYSFAR)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: De Decker An

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Kiekens Filip
• Co-promotor: Maes Louis

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het hoofddoel van het consortium is om een ​​opleidingsplatform te bieden waar studenten worden blootgesteld aan elk aspect van het antimicrobiële ontdekkingsproces, variërend van doelidentificatie en -validering, via organische synthese, in silico-ontwerp en samengestelde screening, tot werkingsmechanisme en mogelijke weerstandsmechanismen. Deze blootstelling zal worden verwezenlijkt door middel van een concreet detacheringsplan, gekoppeld aan een reeks op hoog niveau gehouden opleidingsevenementen en netwerkprogramma's voor consortia. Het is onze bedoeling om de huidige versnippering van benaderingen voor antibacteriële ontdekking door wederzijdse samenwerking te keren. Het INTEGRATE trainingsraamwerk is gebaseerd op een innovatief onderzoeksproject gericht op het richten van belangrijke, maar niet-essentiële genproducten als een effectief middel om de bacteriële fitheid te verminderen, waardoor het pathogeen door het immuunsysteem van de gastheer wordt opgeklaard. Om dit te bereiken, zijn de individuele werkprogramma's ontworpen om naadloze bijdragen te integreren in de gebieden van in silico ontwerp, organische synthese, moleculaire biologie en biochemie, en de nieuwste in vitro en in vivo screeningstechnieken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het hoofddoel van dit onderzoek is de synthese van nieuwe chemische tool compounds om verder onderzoek te kunnen voeren naar het fenotype van necroptose en ferroptose op een moleculair niveau. Het gebruik van dergelijke tool compounds zal aanleiding geven tot het beter begrijpen van de verschillende pathways van gereguleerde necrose en zal ook aantonen waar therapeutische interventies mogelijk zijn. Uiteindelijk leidt dit tot de identificatie van een target en de validatie van nieuwe en innovatieve behandelingsmogelijkheden in ziektebeelden die beïnvloed worden door ontsteking en necrotische celdood.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Winter Hans
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Devisscher Lars

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Herculesstichting. UA levert aan de Herculesstichting de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maes Bert
• Co-promotor: Abbaspour Tehrani Kourosch
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Herrebout Wouter
• Co-promotor: Pieters Luc
• Co-promotor: Tavernier Serge
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Organische synthese (ORSY)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aandoeningen aan het oppervlak van het oog, zoals droge ogen, vertonen een prevalentie tussen 15 en 29%. De enige FDA goedgekeurde behandeling op voorschrift is cyclosporine 0.05% (Restasis®), maar deze formulatie is niet beschikbaar in de EU. Nieuwe therapieën voor ziekte aan het oogoppervlak zijn dus noodzakelijk. De expertise aanwezig in ADDN creëert een unieke opportuniteit om hierrond een onderzoeksplatform op te zetten met als doel een verhoogde samenwerking met bedrijven.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Joossens Jurgen
• Co-promotor: Kiekens Filip
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het algemene doel is om expertiseplatform rond inhibitor en probe ontwikkeling uit te bouwen met een focus op serine proteases. Het academisch platform zal samenwerkingen opzetten met academische en industriële partners. Het project zal leiden tot kennisgeneratie in het domein.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Joossens Jurgen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Wyffels Leonie

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Proteasen zijn belangrijke doelwitten voor geneesmiddelen en worden ook gebruikt als biomerkers. Niet-invasieve beeldvorming van hun activiteit in vivo heeft dan ook fantastisch potentieel. We zullen activiteitsgebaseerde beeldvormingsprobes ontwikkelen die proteasen als doelwit hebben relevant in oncologie en inflammatie. Deze probes zullen gebruikt worden in een twee-stapsproces waarbij na reactie met het doelwit een bioorthogonale koppeling volgt met een PET label.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Staelens Steven
• Mandaathouder: Thomae David

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zal een nieuwe technologie ontwikkeld worden voor de ontdekking en de aanmaak van innovatieve en patenteerbare chemische probe bibliotheken. Daarnaast kan de nieuwe technologie ook gebruikt worden voor target identificatie en target validatie en voor biomerker en bio-imaging toepassingen. Ook voor de identificatie van off-target binding kan de nieuwe technologie gebruikt worden. Bovendien kan inhibitor design en optimalisatie uitgevoerd worden met deze technologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project heeft de ontwikkeling van een innovatieve, robuuste en tijd-/kostenefficiënte methodologie tot doel die algemeen toepasbaar is in het domein van proteaseremmer onderzoek. Ze moet de productie faciliteren van moleculen met een niet peptidische structuur, bestaande uit een centrale rigide kern die gedecoreerd is met substituenten die in de S- en/of S'- bindingspockets van een doelwitprotease geaccomodeerd worden. Deze benadering verschilt fundamenteel van bestaande methodologieën door de systematische exploratie en implementering van doelwit-geassisteerde selectie en assemblage strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Gladysz Rafaela

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De doelstelling van dit doctoraatsonderzoek is design, synthese en evaluatie van TbMCA inhibitoren met een selectieve inhibitorische activiteit op het enzyme in de grootteorde van 10-8 - 10-9 M, een inhibitorische activiteit op Trypanosoma brucei in de grootteorde van 10-6 - 10-7 M en een verwaarloosbare cytotoxiciteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Breugelmans Matthias

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project worden uPA probes welke hun werking reeds hebben aangetoond in in vitro studies verder ontwikkeld via cellulaire en in vivo studies. De innovatieve probes zijn recent aangemeld bij de interface dienst om de octrooiprocedure te starten. Een eerste stap in het valorisatieproces is het aantonen van proof of concept in een in vivo model. Het resultaat dat hieruit volgt zal toelaten om verdere financiering aan te vragen via grotere kanalen zoals Fournier-Majoie,IWT en investeerders (VC). Het uiteindelijk valorisatiedoel is de oprichti ng van een spin-off bij voorkeur binnen de termijn van 3 jaar.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: De Visscher Geofrey
• Co-promotor: Joossens Jurgen
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Van Der Linden Annemie

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit 'proof-of-concept' onderzoek spitst zich toe op de ontwikkeling van innovatieve langdurig werkzame en selectieve glucocorticoïde receptor agonisten voor de topicale behandeling van cutane inflammatoire ziekten zoals atopische dermatitis en psoriasis.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Joossens Jurgen
• Co-promotor: Lambert Julien
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Sobott Frank
• Co-promotor: Vanden Berghe Wim
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Peeters Marc
• Co-promotor: Stroobants Sigrid

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Martinet Wim

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project heeft de ontwikkeling van een innovatieve, robuuste en tijd-/kostenefficiënte methodologie tot doel die algemeen toepasbaar is in het domein van proteaseremmer onderzoek. Ze moet de productie faciliteren van moleculen met een niet peptidische structuur, bestaande uit een centrale rigide kern die gedecoreerd is met substituenten die in de S- en/of S'- bindingspockets van een doelwitprotease geaccomodeerd worden. Deze benadering verschilt fundamenteel van bestaande methodologieën door de systematische exploratie en implementering van doelwit-geassisteerde selectie en assemblage strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Gladysz Rafaela

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Der Veken Pieter
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Heirbaut Leen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Messagie Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Vlaamse overheid. UA levert aan de Vlaamse overheid de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Apers Sandra
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Maes Bert
• Co-promotor: Pieters Luc

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Venkatraj Muthusamy

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU . UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Joossens Jurgen
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De doelstelling van dit onderzoeksproject is het ontwikkelen van protease inhibitoren die over geschikte eigenschappen beschikken om als chemische "tools" ingezet te worden in verschillende deelaspecten van het geneesmiddelenonderzoek. Meer specifiek hebben deze "tools" het potentieel om gebruikt te worden in het onderzoek naar en de validatie van nieuwe targets, bij "hit" en "lead" identificatie, maar ook voor de bepaling van off-target effecten, de kwantificering van biomerkers en voor moleculaire beeldvorming.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Joossens Jurgen
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen nieuwe efficiënte synthesemethoden ontwikkeld worden voor de opbouw van azaheteroaro-matische "scaffolds". De beoogde synthesemethodologie is gebaseerd op koolstof ¿koolstof en koolstof - stikstof bindingsvorming via een sp2 C-H activering. Het reactiemechanisme van de nieuwe transformaties zal ook bestudeerd worden. Hierbij spelen DFT berekeningen een cruciale rol. Deze laten immers toe om meer fundamenteel inzicht te krijgen in het reactiemechanisme wat vervolgens zal toelaten om op een rationele manier meer optimale reactieomstandigheden te bekomen. Tevens zal onderzocht worden of de bekomen azaheteroaromaten kunnen gebruikt worden als arylguanidine mimics in een interessante lead verbinding voor uPA inhibitie die ontdekt werd in de onderzoeksgroep "Medicinale Chemie".

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maes Bert
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Herrebout Wouter
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Organische synthese (ORSY)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De synthese van diarylfosfonaatverbindingen, inhibitoren van serine proteasen, zal met behulp van reactiecalorimetrie geoptimaliseerd en opgeschaald worden. De reactievariabelen die een efficiëntere Birum-Oleksyszyn reactie mogelijk maken, zullen worden bestudeerd. Verder zullen generaliseerbaarheid en extrapoleerbaarheid van deze bevindingen getoetst worden op hun bruikbaarheid bij de aanmaak van een chimiotheek van potentiële serine proteaseremmers met een breder spectrum van Birum-Oleksyszyn reacties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Heerwegh Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De doelstelling van dit doctoraatsonderzoek is design, synthese en evaluatie van TbMCA inhibitoren met een selectieve inhibitorische activiteit op het enzyme in de grootteorde van 10-8 - 10-9 M, een inhibitorische activiteit op Trypanosoma brucei in de grootteorde van 10-6 - 10-7 M en een verwaarloosbare cytotoxiciteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter
• Mandaathouder: Breugelmans Matthias

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Verschillende lopende projecten binnen het Laboratorium voor Medicinale Chemie zijn afhankelijk van click chemie benaderingen (1) als essentieel aspect van bio-orthogonale derivatisering van eiwitten onder fysiologische condities of (2) voor de aanmaak van innovatieve, biologisch actieve verbindingen. De aangetrokken onderzoeker zal zijn expertise op dit gebied aanwenden voor ondersteuning en ontwikkeling van deze lopende projecten. Daarbij zal getracht worden om state-of-the-art topics in het domein van de click-chemie op een grensverleggende manier te benaderen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Mandaathouder: Joossens Jurgen
• Mandaathouder: Raemaekers Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Doelstelling van het project: - Ontwikkeling en optimalisatie van de stereoselectieve synthese van nieuwe derivaten van 1,2-diaminocyclopropaan-1-carbonzuur, 2-amino-2-aziridin-2-ylazijnzuur en 2-amino-3-aziridin-2-ylpropionzuur. - Ontwikkeling van ringopeningsreacties van 1,2-diaminocyclopropaan-1-carbonzuurderivaten, 2-amino-2- aziridin-2-ylazijnzuurderivaten en 2-amino-3-aziridin-2-ylpropionzuurderivaten naar potentiëel fysiologisch actieve aminozuurderivaten waaronder 2,4-diaminoboterzuurderivaten. - Biologische screening van nieuwe starre diaminozuurderivaten en overeenkomstige ringopeningsproducten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project heeft als doel inzicht te verwerven in de effecten van chronische dipeptidyl peptidase (DPP) inhibitie op bepaalde aspecten van de (patho)fysiologie van het hart, de nier en het bot. Selectieve remmers worden ontwikkeld als onderzoeksinstrument. Expressie en inhibitie van DPP4 en verwante peptidasen worden bestudeerd op moleculair niveau, in celcultuur en in rat modellen van ischemie/reperfusie schade van hart en nier.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Meester Ingrid
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: De Keulenaer Gilles
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie

Onderzoeksgroep(en)

• Medische biochemie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project stelt als doel meer inzicht te verwerven in de rol en toepasbaarheid van protease (DPP4) inhibitoren bij bacteriële infecties. De proof-of-concept wordt uitgewerkt aan de hand van Porphyromonas gingivalis modellen, waarbij volgende specifieke objectieven en werkpakketten worden vooropgesteld: 1. Ontwikkeling van in vitro en in vivo virulentiemodellen voor P. gingivalis. 2. Evaluatie van enzym remmers met gezuiverd recombinant P. gingivalis DPP4. 3. Evaluatie van DPP/protease remmers in bacteriële in vitro en in vivo modellen. 4. SAR en optimalisatie van de gevonden "lead compounds". 5. Biochemische karakterisatie van "lead compound" - doelwit enzym interacties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cos Paul
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Dommisse Roger
• Co-promotor: Maes Bert
• Co-promotor: Pieters Luc

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Messagie Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het onderzoek spitst zich toe op een cysteïne protease van Trypanosoma brucei, het metacaspase (MCA), waarvan de functie tot vandaag grotendeels onbekend blijft. Dit MCA werd reeds als doelwit gevalideerd, maar tot op heden zijn nog geen MCA inhibitoren gekend. Het project legt zich toe op een rationeel design en synthese van inhibitoren zodat op termijn een structuur-activiteitsrelatie kan worden opgesteld. In een later stadium wordt toegespitst op optimalisatie van de bekomen inhibitoren. Het einddoel is één of meerdere inhibitoren met een hoge activiteit, met selectiviteit tegenover de humane caspasen en met een voldoende chemische stabiliteit te ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Berg Maya

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Omwille van de unieke structuur van proline zijn slechts relatief weinig peptidasen in staat om peptide bindingen met proline door te breken. Veel biologisch actieve peptiden bevatten evolutionair geconserveerde proline resten als regulerende elementen voor proteolyse, en daarom hebben proline specifieke peptidasen waarschijnlijk belangrijke fysiologische functies met een groot potentieel als doelwit voor geneesmiddelenonderzoek. Opvallend is dat, bij mensen, de enzymen die specifiek Pro-Xaa bindingen knippen, uitsluitend in Clan SC kunnen gevonden worden. Het zijn allen enzymen van het serine-protease type met een katalytische triade in de lineaire volgorde Ser-Asp-His. Het doel van dit project is om voor de katalytisch actieve Pro-Xaa peptidasen (DPP IV, DPP II, DPP 8, DPP 9, FAP en POP), krachtige en selectieve inhibitoren te ontwikkelen. Deze zullen in de eerste plaats gebruikt worden bij het functioneel karakteriseren van de verschillende enzymen en, waar mogelijk, bij hun verdere validering als doelwit in de medicamenteuze behandeling van pathologieën. Voor DPP IV werd reeds aangetoond dat inhibitoren kunnen gebruikt worden in de behandeling van type II diabetes, terwijl er voor inhibitie van de andere eiwitten aanwijzingen zijn voor toepassingen in de oncologie (FAP), immunologie (DPP II), en de beïnvloeding van geheugen en leerprocessen (POP). Bij het rationele design van de inhibitormoleculen wordt gebruikt gemaakt van drie elementen: enzym-mechanisme, substraatspecificiteit en 3D-structuur (modeling technieken). Bij de synthese wordt gestreefd om, indien mogelijk, gebruik te maken van combinatoriële en parallel synthetische technologieën. De biochemische en eventuele biologische evaluatie tenslotte, gebeurt in nauwe samenwerking met onderzoeksgroepen die expertise hebben op het gebied van de verschillende doelwitenzymen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Mandaathouder: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In het kader van de 'Wetenschappelijke Onderzoeksgemeenschap' (WOG) van het 'Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen' (FWO-Vlaanderen) zullen laboratoria van de KULeuven, UG, VUB en UA samenwerken op de vlakken: -Nieuwe methodiek in heterocyclische chemie -Medicinale chemie gebaseerd op heterocyclische verbindingen -Supramoleculaire chemie gebaseerd op heterocyclische bouwstenen

Onderzoeker(s)

• Promotor: Maes Bert
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Organische synthese (ORSY)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project omvat een verdere uitbreiding van het onderzoek naar reeds vertrouwde doelwit enzymen waar het nu noodzakelijk blijkt nieuwe onderzoekslijnen uit te bouwen. Het omvat daarnaast enkele nieuwe enzymen en nieuwe benaderingen. De voornaamste doelstelling is het ontwerpen en bereiden van krachtige en selectieve inhibitoren van een reeks enzymen in het domein van parasitaire aandoeningen als malaria en trypanosomiasis. Deze inhibitoren kunnen een belangrijk middel zijn om de biologische functie van het enzym te ontrafelen en (of) kunnen aan de basis liggen van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Het ontwerpen gaat steeds gepaard met een structuur-activiteitsrelatie onderzoek. Andere doelstellingen zijn: het zo nodig optimaliseren van biologisch actieve verbindingen naar een gunstiger farmacokinetisch profiel toe en het opstellen van adekwate syntheseprocedures.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Co-promotor: Van Der Veken Pieter

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht toegekend door de Universiteit Antwerpen. De promotor levert de Universiteit Antwerpen de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd door de universiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Co-promotor: Lambeir Anne-Marie
• Co-promotor: Maes Louis
• Mandaathouder: Joossens Jurgen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het project onderzoekt een nieuw doelwit in het onderzoek naar trypanocide geneesmiddelen. Het maakt deel uit van een project over de therapeutische mogelijkheden van het enzym "nucleoside hydrolase" (NH), uitgevoerd door onze onderzoeksgroep en de onderzoeksgroep "Ultrastructuur" van de VUB (Prof. J. Steyaert). NH splitst de N-glycosidische binding van nucleosiden en maakt deel uit van de "salvage pathway", verantwoordelijk voor de biosynthese van purine nucleotiden. Het project kadert in de validatie van dit enzym als doelwit bij de ontwikkeling van antiparasitaire verbindingen en spitst zich toe op trypanosomaal NH. NH lijkt een aantrekkelijk doelwit in de ontwikkeling van trypanocide verbindingen: o de "purine salvage pathway" is essentieel voor het overleven van trypanosoma. (El Kouni, M.H., Pharmacology & Therapeutics, 2003, 99, 283) o NH komt niet voor bij mammalia. o NH komt wel voor bij bacteriën maar de "purine salvage pathway" is daar niet essentieel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Mandaathouder: Berg Maya

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het "drug design and discovery proces" is een multidisciplinair proces en omvat zowel een chemische als biologisch inbreng. Het chemisch onderzoek bestaat uit bet ontwerpen van nieuwe structuren en bet synthetiseren van de noodzakelijke verbindingen. In dit project waar enzymen als doelwit worden gebruikt voor bet ontwerpen van nieuwe geneesmiddelen bij tropische parasitaire infectieziekten zullen zowel enzymsubstraten als -inhibitoren worden aangemaakt. Zowel bet design- als het syntheseproces zijn onmogelijk zonder een biologische inbreng. De Franse Partij neemt dit biologisch werk voor haar rekening. In een eerste fase van dit onderzoek worden de te bestuderen enzymen geïsoleerd of aangemaakt en gekarakteriseerd. Op basis van deze gegevens worden dan nieuwe potentiële geneesmiddelen aangemaakt. In een tweede biologische fase worden deze verbindingen getest en als mogelijk geneesmiddelen geëvalueerd. Terzelfdertijd worden de onderzochte enzymen geëvalueerd op hun doelwitfunctie in geneesmiddelen onderzoek. Op basis van deze gegevens zullen dan nieuwe verbindingen worden aangemaakt en terug getest. Op deze worden de bekomen resultaten steeds verder geoptimaliseerd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het voorgestelde project onderzoekt nieuwe "targets" in het onderzoek naar anti-protozoaire middelen. Ons laboratorium heeft een langdurige ervaring in de ontwikkeling van inhibitoren van proteasen. In een reeks onderzoeksprojecten worden nieuwe inhibitoren ontwikkeld voor Plasmodia en Trypanosoma-Leishmania specifieke serine- en cysteine proteasen en wordt nagegaan of deze proteasen goede doelwitenzymen zijn. Dit project spitst zich toe op twee serine proteasen : een dipeptidylprolylaminopeptidase (DPP) en een nog niet nader bepaald endoprotease met "sheddase" activiteit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Berg Maya

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Protozoa zoals Plasmodia, Leishmania en Trypanosoma zijn verantwoordelijk voor ernstige en levensbedreigende tropische infectieziekten zoals malaria, slaapziekte, Chagas ziekte en verschillende vormen van leishmaniasis. Nieuwe geneesmiddelen voor deze ziekten zijn dringend gewenst. Dit project bevat het computer-gestuurd ontwerpen, synthetiseren en enzymatisch evalueren van inhibitoren van nucleoside hydrolase, een nieuw antiparasitair doelwit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Mandaathouder: Goeminne Annelies

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Parasitaire infectieziekten zoals malaria, trypanosomiasis en leishmaniasis maken nog steeds talrijke slachtoffers, vooral in ontwikkelingslanden. Het doel van dit project is op een multidisciplinaire manier nieuwe geneesmiddelen tegen deze aandoeningen te ontwikkelen: karakterisatie van nieuwe "leads" uit planten; verder onderzoek van indoloquinoline structuren op basis van een bestaande "lead"; en design van trypanothion synthetase- en prolyloligopeptidase inhibitoren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Pieters Luc
• Co-promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Co-promotor: Lemiere Guy
• Co-promotor: Vlietinck Arnold

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Angiogenese is een fundamenteel proces in reproductie en wondheling. Onder deze omstandigheden is neovascularisatie strict gereguleerd. Ongecontroleerde angiogenese is echter verantwoordelijk voor vaste tumorgroei en metastase. Daarom beschouwt men de inhibitie van angiogenese als één van de meest belovende strategieën voor de ontwikkeling van nieuwe antitumorale geneesmiddelen. Er werden gedurende de laatste 20 jaar verschillende angiogenese factoren geïdentificeerd. De meeste van hen zijn echter weinig specifiek. Daarentegen zijn urokinase-type plasminogeen activator en enkele leden van de matrix metalloprotease (MMP) familie wel selectieve angiogenese inducers en dus excellente doelwitten voor het ontwerp van nieuwe geneesmiddelen. Urokinase is een serine protease. Verbindingen met een difenyl aminofosfonaat tripeptide structuur zijn potentiële inhibitoren. Deze verbindingen worden gekenmerkt door een guanidine of amidine groep. Een reeks van verbindingen zal gesynthetiseerd worden, waarbij gezocht zal worden naar de optimale guanidine-amidine structuur binnen de reeks van de difenyl aminofosfonaat tripeptiden. MMP's zijn zink proteasen, en de meeste inhibitoren bevatten een hydroxamaat groep als zink binder. Wij zullen de ?-ketofosfonaat groep gebruiken als potentieel inhiberende functie. De pseudopeptide structuur zal afgeleid worden van de bekende hydroxamaat inhibitoren die selectief zijn voor MMP2 en MMP9 en die beide betrokken zijn in het angiogenese proces. Er zullen ook verschillende cyclopeptiden gesynthetiseerd worden als inhibitoren voor MMP2 en MMP9.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Mandaathouder: Joossens Jurgen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Prolyl oligopeptidase (POP) is een endopeptidase met serine protease activiteit dat splitst ter hoogte van de C-terminale zijde van prolyl resten. Recent werd er een POP enzyme geïsoleerd uit infectieuze vormen van Trypanosoma cruzi, de verwekker van de Chagas ziekte. Het enzym blijkt een cruciale rol te spelen bij de invasie van de parasieten in mammalia cellen, en is dus een goed doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Inhibitoren van POP zijn inderdaad in staat de invasie te bemoeilijken. Bovendien zijn inhibitoren die in ons laboratorium ontwikkeld werden, ook in staat om de parasiet te doden. In dit project zal er een uitgebreide reeks van POP inhibitoren aangemaakt worden. Deze inhibitoren zullen zowel enzymkinetisch als antiparasitair in vitro en in vivo onderzocht worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De doelstelling is de design van inactieve niet-toxische prodrugs die specifiek kunnen gehydrolyseerd worden tot ribose en een toxisch product door bacteriële en parasitaire N-ribohydrolasen. De keuze voor bacteriële en parasitaire N-ribohydrolasen, een familie van enzymen die niet bij zoogdieren voorkomt, geeft aanleiding tot twee prodrug strategieën met verschillende therapeutische toepassingen De eerste prodrug strategie bestaat in het doden van particuliere bacteriën of parasieten door selectieve activatie van de prodrug door N-ribohydrolase. We beogen de hydrolasen van verschillende soorten, namelijk Campylobacter, Escherichia, Staphylococcus, Trypanosoma, Plasmodium, Leishmania, Pseudomonas, Mycobacterium, and Toxoplasma, met als doel de ontwikkeling en validatie van nieuwe lead-verbindingen voor de behandeling van voedselvergiftiging, opportunistische infecties en een aantal verwaarloosde infectieziekten zoals malaria, tuberculose, slaapziekte, Chagas' ziekte en Leishmaniase. De tweede prodrug strategie is gebaseerd op toedieningstechnieken en omvat de activatie van niet-toxische verbindingen door een exogeen ribohydrolase dat gericht wordt op een bepaald celtype. In dit deel van het project willen we Self-Assembling NanoStructures (SONS) gevuld met ribohydrolasen valideren als nanoreactors om bepaalde prodrugs 'in situ' te activeren. Om deze SONS te richten op een bepaald celtype zullen ze chemisch of biochemisch gelinkt worden met specifieke 'single domain' antilichamen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Protozoa zoals Plasmodia, Leishmania en Trypanosoma zijn verantwoordelijk voor ernstige en levensbedreigende tropische infectieziekten zoals malaria, slaapziekte, Chagas ziekte en verschillende vormen van leishmaniasis. Nieuwe geneesmiddelen voor deze ziekten zijn dringend gewenst. Dit project bevat het computer-gestuurd ontwerpen, synthetiseren en enzymatisch evalueren van inhibitoren van nucleoside hydrolase, een nieuw antiparasitair doelwit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Nucleoside hydrolasen zijn belangrijke enzymen in de purine 'salvage pathway' van parasieten als plasmodia en trypanosoma. Ze komen niet voor bij mammalia. Inhibitoren van deze enzymen met iminoribitol en cyclopenteen basisstructuren worden ontworpen op basis van moleculaire modelering an aanbgemaakt.Ze worden getest als inhibitoren van nucleoside hydrolasen en als antiparasitaire verbindingen

Onderzoeker(s)

• Promotor: Haemers Achiel
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Protozoa zoals Plasmodia, Leishmania en Trypanosoma zijn verantwoordelijk voor ernstige en levensbedreigende tropische infectieziekten zoals malaria, slaapziekte, Chagas ziekte en verschillende vormen van leishmaniasis. Nieuwe geneesmiddelen voor deze ziekten zijn dringend gewenst. Dit project bevat het computer-gestuurd ontwerpen, synthetiseren en enzymatisch evalueren van inhibitoren van nucleoside hydrolase, een nieuw antiparasitair doelwit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Mandaathouder: Goeminne Annelies

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Protozoa zoals Plasmodia, Leishmania en Trypanosoma zijn verantwoordelijk voor ernstige en levensbedreigende tropische infectieziekten zoals malaria, slaapziekte, Chagas ziekte en verschillende vormen van leishmaniasis. Nieuwe geneesmiddelen voor deze ziekten zijn dringend gewenst. Dit project bevat het computer-gestuurd ontwerpen, synthetiseren en enzymatisch evalueren van inhibitoren van nucleoside hydrolase, een nieuw antiparasitair doelwit.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Mandaathouder: Kertesz Istvan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Angiogenese of aanmaak van nieuwe bloedvaten uit bestaand microvasculair weefsel is een fundamenteel aspect van vele fysiologische en pathologische processen. Deze angiogenese is ondermeer van essentieel belang bij de groei en metastasering van tumoren, bij chronische inflammatoire aandoeningen en bij diabetische retinopathie. Angiogenese inhibitoren hebben dan ook een potentieel nut bij ondermeer kankerbehandeling en arthritis. In dit project zal de design en ontwikkeling van angiogenese inhibitoren gebeuren, hetzij op rationele basis, hetzij via een 'at random' controle van chemische bibliotheken. In de rationele benadering zal gezocht worden naar inhibitoren van ofwel matrix metalloproteinasen (MMP) of urokinase type plasminogeen activator (uPA). Hierbij zal gebruik gemaakt worden van 'ligand-based drug design', gebaseerd op de structuur van gekende inhibitoren en substraten en gebaseerd op het enzymatisch werkingsmechanisme van het doelwit. Vermits de 3D structuur van beide doelwitten gekend is zal ook gebruik gemaakt worden van 'structure-based drug design'. In de 'at random' benadering zal een bibliotheek van chemische stoffen geïsoleerd uit de natuur getest worden op angiogenese modellen. In eerste instantie zullen bepaalde saponinen en dihydrobenzofuran lignanen met veelbelovende activiteit verder bekeken worden

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Co-promotor: Pieters Luc

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Angiogenese is een fundamenteel proces in reproductie en wondheling. Onder deze omstandigheden is neovascularisatie strict gereguleerd. Ongecontroleerde angiogenese is echter verantwoordelijk voor vaste tumorgroei en metastase. Daarom beschouwt men de inhibitie van angiogenese als één van de meest belovende strategieën voor de ontwikkeling van nieuwe antitumorale geneesmiddelen. Er werden gedurende de laatste 20 jaar verschillende angiogenese factoren geïdentificeerd. De meeste van hen zijn echter weinig specifiek. Daarentegen zijn urokinase-type plasminogeen activator en enkele leden van de matrix metalloprotease (MMP) familie wel selectieve angiogenese inducers en dus excellente doelwitten voor het ontwerp van nieuwe geneesmiddelen. Urokinase is een serine protease. Verbindingen met een difenyl aminofosfonaat tripeptide structuur zijn potentiële inhibitoren. Deze verbindingen worden gekenmerkt door een guanidine of amidine groep. Een reeks van verbindingen zal gesynthetiseerd worden, waarbij gezocht zal worden naar de optimale guanidine-amidine structuur binnen de reeks van de difenyl aminofosfonaat tripeptiden. MMP's zijn zink proteasen, en de meeste inhibitoren bevatten een hydroxamaat groep als zink binder. Wij zullen de ?-ketofosfonaat groep gebruiken als potentieel inhiberende functie. De pseudopeptide structuur zal afgeleid worden van de bekende hydroxamaat inhibitoren die selectief zijn voor MMP2 en MMP9 en die beide betrokken zijn in het angiogenese proces. Er zullen ook verschillende cyclopeptiden gesynthetiseerd worden als inhibitoren voor MMP2 en MMP9.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen
• Co-promotor: Haemers Achiel
• Mandaathouder: Joossens Jurgen

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Als gevolg van de huidige ontwikkelingen komen er op korte tijd steeds meer nieuwe chemische stoffen en potentiële therapeutische doelwitten bij die getest moeten worden in de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen. De farmacokinetische fase van het geneesmiddelenonderzoek zou in de toekomst wel eens de vertragende stap kunnen worden aangezien er voor deze onderzoeksfase geen goede hoge doorvoersystemen beschikbaar zijn. Daarbij komt dat bestaande methoden erg arbeidsintensief en tijdrovend zijn, hetgeen een hoge kost met zich meebrengt. Dit project heeft als doel een oplossing te bieden voor bovenstaande problemen door de synthese van een absorptiemodel dat een in vitro testsysteem met hoge doorvoerbepaling moet toelaten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aminofosfon- en aminofosfinzuren en hun afgeleide peptiden of pseudopeptiden zijn analogen van amino carbonzuren en peptiden. Verschillende van deze producten hebben een mogelijk gebruik als therapeutische of agrochemische verbinding. De volgende onderdelen zullen bestudeerd worden : Totaalsynthese van antibiotische fosfonopeptiden geisoleerd van Bacillus subtilis and Streptomyces luridus. Synthese van enkele analogen en evaluatie van hun biologische eigenschappen. Synthese van fosfon- en fosfinafgeleiden van spermidine en inbouwen in glutathion afgeleide peptiden, als mogelijke geneesmiddelen gebruikt bij de ziekten veroorzaakt door Leishmania en Trypanosoma. Synthese van een bibliotheek van aminofosfonzuren voor therapeutisch en agrochemisch gebruik.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Als gevolg van de huidige ontwikkelingen komen er op korte tijd steeds meer nieuwe chemische stoffen en potentiële therapeutische doelwitten bij die getest moeten worden in de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen. De farmacokinetische fase van het geneesmiddelenonderzoek zou in de toekomst wel eens de vertragende stap kunnen worden aangezien er voor deze onderzoeksfase geen goede hoge doorvoersystemen beschikbaar zijn. Daarbij komt dat bestaande methoden erg arbeidsintensief en tijdrovend zijn, hetgeen een hoge kost met zich meebrengt. Dit project heeft als doel een oplossing te bieden voor bovenstaande problemen door de synthese van een absorptiemodel dat een in vitro testsysteem met hoge doorvoerbepaling moet toelaten

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoek naar inhibitoren van enzymen is een der belangrijkste aspecten in geneesmiddelontwikkeling. Nieuw ontworpen structuren wordt via parallele vaste fase methodes bereid. Meer specifieke doelwitten in dit project zijn: enzymen uit het trypanothione synthetase complex als potentiële trypanocide verbindingen; dipeptidylpeptidase inhibitoren als mogelijke geneesmiddelen bij immuunaandoeningen en diabetes; prolylendopeptidasen als mogelijke geneesmiddelen bij dementie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Haemers Achiel
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoek naar inhibitoren van enzymen is een der belangrijkste aspecten in geneesmiddelontwikkeling. Nieuw ontworpen structuren wordt via parallele vaste fase methodes bereid. Meer specifieke doelwitten in dit project zijn: enzymen uit het trypanothione synthetase complex als potentiële trypanocide verbindingen; dipeptidylpeptidase inhibitoren als mogelijke geneesmiddelen bij immuunaandoeningen en diabetes; prolylendopeptidasen als mogelijke geneesmiddelen bij dementie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Haemers Achiel
• Co-promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Inleiding : Enzymen zijn als katalysatoren van biochemische reacties essentiële elementen in het onderzoek naar het functioneren van ons organisme. De kennis van hun structuur, werkingsmechanisme en functies geeft ons tevens belangrijke informatie bij de studie van de biochemische basis van ziektes en bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Ons laboratorium heeft een uitgebreide ervaring met dipeptidyl peptidase IV (DPP IV). Dit is een protease dat dipeptiden afsplitst van het N-terminale gedeelte van peptiden met bij voorkeur proline of alanine op de voorlaatste positie. DPP IV heeft een belangrijke functie in het immuunsysteem en is betrokken bij het metabolisme van biologisch actieve peptiden als GRF (growth hormone releasing factor), GLP-1 (glucagon-like-peptide-1) en GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Daarom, en recent onderzoek heeft dit ook aangetoond, zijn inhibitoren van DPP IV therapeutisch interessante verbindingen als immunosuppressiva, en bij niet-insuline afhankelijke diabetes en groeihormoon deficiëntie. Het dipeptidyl peptidase II (DPP II) is een zeer analoog enzym, waarover echter nog zeer weinig gekend is. In vergelijking met DPP IV zou het specifieker zijn voor alanine op de voorlaatste positie, en daarom een hogere activiteit vertonen tegen hoger vermelde peptiden. Inhibitoren van DPP II zouden dan ook potentieel actievere en selectievere geneesmiddelen zijn. Doelstelling : De doelstelling van dit onderzoek is het ophelderen van de enzymatische en fysiologische aspecten van DPP II, alsook willen we het eventuele therapeutische belang van DPP II inhibitoren aantonen. Methode : Eerst zal de substraatspecificiteit onderzocht worden van beide enzymen. Dit zal gebeuren door middel van de synthese van combinatorische bibliotheken op vaste fase. Dipeptide p-nitroaniliden zullen gebruikt worden om de P2 en P1 positie te onderzoeken. Het onderzoek aan de P'-zijde zal gebeuren door middel van intern uitgedoofde fluorescerende substraten. Deze informatie zal dan aangewend worden om inhibitoren te synthetiseren (o.a. dipeptide diphenylphosphonaten) die specifiek DPP II of DPP IV uitschakelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hydroxamzuurderivaten van peptiden worden gesynthetiseerd met behulp van een vaste drager. Deze synthese veronderstelt de ontwikkeling van een nieuwe linker op de polymeerhars. De bekomen producten worden getest als inhibitoren van glutathionylspermidine synthetase, een essentieel enzyme voor de biosynthese van trypanothion.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Haemers Achiel
• Mandaathouder: Augustyns Koen

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject