Onderzoek Kristel Sleegers

Abstract

Het gen ABCA7 draagt in belangrijke mate bij aan het risico om Alzheimer te krijgen. 1 op de 10 Alzheimerpatiënten draagt een genetische risicofactor in dit gen. Als een interventie het risico-verhogende effect van ABCA7 zou kunnen tegengaan, zou dat een substantieel aantal mensen ten goede komen. Om een dergelijke interventie te ontwikkelen, hebben we eerst een beter begrip nodig van de celtypen waarin ABCA7 functioneert, en hoe dit verandert door een genetische risicofactor in ABCA7. We zullen deze onderzoeksvraag onderzoeken met een celtype specifieke analyse van menselijk hersenweefsel. We zullen celtype-specifieke verschillen tussen verschillende genetische vormen van ABCA7 onderzoeken, en nagaan welke effecten een verlies van ABCA7 heeft op cellulaire processen. We zullen onderzoeken of de waargenomen verschillen een deel van de verschillen in ziekte-ernst tussen patiënten kunnen verklaren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Premature stopcodon mutaties (PTC) en missense mutaties in de ATP-bindende cassette transporter-subfamilie A-lid 7 (ABCA7) zijn risicofactoren voor Alzheimer dementie (AD), wat een centrale rol suggereert voor lipide homeostase in AD. Hun pathogenetisch mechanisme is echter nog onduidelijk. Hier stel ik een project voor dat genetische vooruitgang combineert met state-of-the-art moleculaire biologie en nanobody (Nb)-technologie om de rol van ABCA7 in AD beter te begrijpen. Ik wil de effecten van geselecteerde risicoverhogende en -verlagende genetische varianten op de biologie van ABCA7 ontcijferen en het endogene interactoom van wildtype en mutant ABCA7 onderzoeken om te ontdekken via welke mechanismen ABCA7 het risico op AD beïnvloedt. Ik zal immunoprobes genereren – Nbs, synthetische Nbs (Sybodies) en antilichamen. Ik zal het effect van de varianten op ATPase-, floppase- en lipidentransportactiviteit in vitro onderzoeken en hun (sub)cellulaire expressie meten in post mortem hersenstalen. Ik zal innovatieve op Nb gebaseerde proximity biotinylatie met Nb-TurboID en proteomische analyse gebruiken om het ABCA7-interactoom in het menselijk brein in kaart te brengen. Ik zal in silico- en transcriptomics-methoden gebruiken om het interactoom in biologische context te plaatsen en om de pathofysiologische netwerken te identificeren die worden beïnvloed door ABCA7-varianten in AD. De resultaten zullen belangrijke inzichten verschaffen in de aan ABCA7 gerelateerde pathofysiologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In de meest recente meta-analyse van genoomwijde associatiestudies naar de ziekte van Alzheimer (AD) door Sleegers Lab en medewerkers werden 39 bekende en 44 nieuwe varianten gerapporteerd met significante genoomwijde signalen. Pathway- en single cell enrichment analyses wijzen naar microglia als de belangrijkste verantwoordelijke voor dit genetische risico. Geen van deze risicofactoren - zelfs APOE e4 niet - kan echter alleen de ontwikkeling van AD verklaren. We stelden de hypothese dat onbekende combinaties van deze varianten de invloed van APOE e4 significant kunnen veranderen en het potentieel hebben om AD patiënten en controles beter te stratificeren. Om deze hypothese te testen gebruikten we, als proof of concept, eerst multifactoriële dimensionaliteitsreductie en logistische regressie over het AD-Belgisch-Vlaamse Cohort om te zoeken naar de mogelijke combinaties (combo's) van 85 genetische risicofactoren. De voorlopige analyse identificeerde talrijke statistisch significante combinaties met een hoog risico, samengesteld uit APOE e4 en genetische factoren met een laag risico. In dit project willen we deze combinaties valideren in een groter cohort en functioneel bewijs leveren om deze genetische combo's te koppelen aan microgliale functionele veranderingenHiertoe voeren we momenteel dezelfde pijplijn uit in het grootste Europese cohort van AD-patiënten, het European AD Biobank consortium, waar we tegelijkertijd verschillende klinische parameters zullen correleren met de aanwezigheid van de beschreven combo's. Om de in silico analyse te valideren vanuit een functioneel perspectief, zullen we geavanceerde CRISPR technologie gebruiken om A) het effect van de top 3 combo's in menselijke microglia te recapituleren door multiplex gen editing en B) de bewerkte microglia te xenotransplanteren in de hersenen van AD-achtige muizen volgens het MIGRATE protocol dat onlangs is gepubliceerd door het Mancuso Lab. Wij geloven dat de unieke combinatie van op GWAS gebaseerde significante combinaties met xenotransplantatietechnologie voor microglia ons een manier biedt om dieper dan ooit tevoren in de complexe genetische etiologie van de ziekte van Alzheimer te kijken, nieuwe genetische interacties met APOE in kaart te brengen en in vivo fenotypische veranderingen in de hersenen van AD-achtige muizen te onderzoeken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mancuso Renzo
• Co-promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Microglia en ontsteking bij neurologische aandoeningen

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neurofibrillaire tangles (NFT) zijn laesies die worden aangetroffen bij de ziekte van Alzheimer en bestaan ​​uit intraneuronale aggregaten van abnormaal gefosforyleerde tau-eiwitten (PHF-tau). Het mechanisme van NFT-vorming wordt nog steeds slecht begrepen. Interessant is dat tijdens ziekte ontwikkeling, NFT-vorming neuroanatomische routes volgt die suggereren dat synaptisch verbonden neuronen tau-pathologie zouden kunnen overbrengen door de rekrutering van normaal tau door abnormale tau-eiwitten. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat geaggregeerd tau murine of humaan mutant tau eiwit kan rekruteren en zaaien na intracerebrale injecties van hersenhomogenaten of van PHFtau eiwitten uit AD-hersenweefsels. Zelfs als de verspreiding van tau-pathologie de sequentiële uitbreiding van NFT bij de ziekte van Alzheimer kan verklaren, dan blijft het mechanisme waardoor het abnormale tau-eiwit normale tau kan rekruteren onbekend. Tau-fosforylering lijkt een sleutel gebeurtenis te zijn voor tau-aggregatie omdat gefosforyleerde tau-eiwitten niet meer worden samengevoegd tot filamenten na defosforylering. De etiopathogenese van AD is relatief onbekend, aangezien slechts 5% van AD wordt veroorzaakt door familiale mutaties. Er zijn echter verschillende risicofactoren geïdentificeerd bij AD. Epidemiologische studies toonden bijvoorbeeld een duidelijk verband aan tussen AD en diabetes mellitus type 2 (T2D). T2D verhoogt het risico op AD met minstens twee keer. Bovendien heeft een studie aangetoond dat T2D bij oudere patiënten met milde cognitieve stoornissen de progressie naar dementie beïnvloedt. Bij insulineresistentie wordt GSK3beta geactiveerd door de afname van de remmende serine 9-fosforylering. Dit resulteert in fosforylering van IRS1 (Insulinereceptor 1) en uiteindelijk tot afbraak van deze receptor, wat vervolgens leidt tot verstoringen van de insuline pathway. Aangezien de activiteit van GSK3beta verhoogd is bij AD en waarschijnlijk verantwoordelijk is voor tau-fosforylering bij deze ziekte, zou dit kinase de mogelijke link kunnen zijn tussen deze twee pathologieën. In deze studie analyseren we het effect van diabetes of antidiabetische behandeling (exenatide) op GSK3beta-activiteit, op tau seeding en op de verspreiding van tau-pathologie in diermodellen met een hoog vetgehalte waarin tau-pathologie wordt geïnduceerd door PHF-tau-eiwitten uit AD-hersenen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In de recente meta-analyse van genome wijde associatie studies naar de ziekte van Alzheimer (AD) door het Sleegers Lab, werden 39 bekende en 44 nieuwe varianten gerapporteerd met significante genoom-brede signalen. Op basis van pathway en single cell analyses worden microglia aangeduid als de belangrijkste veroorzakers van dit genetisch risico. Echter, geen enkel van deze risicofactoren alleen kan de ontwikkeling van AD verklaren. Mijn hypothese is dat AD patiënten en controles te onderscheiden zijn op basis van nog onbekend combinaties van varianten. Om deze hypothese te testen, gebruikte ik multifactor dimensionaliteitsreductie en logistische regressie op de AD-Belgisch-Vlaamse Cohort om mogelijke combinaties van 85 genetische risicofactoren te onderzoeken. Intussen werden talrijke statistisch significante combinaties met hoog risico geidentificeerd, voornamelijk bestaande uit APOE ?4 en laag risico factoren. Ter validatie, zal ikdeze analyse herhalen op de grootste Europese cohort van AD patiënten, het European AD Biobank consortium, waarbij klinische parameters gecorreleerd zullen worden aan beschreven combinaties. Ik zal de in silico resultaten functioneel valideren op basis van geavanceerde technologie om A) het effect van de top 3 combinaties te recapituleren in menselijke microglia (MG) door multiplex gen editing en B) de gemulteerde MG xenotransplanteren in een AD volgens het MIGRATE protocol, recent gepubliceerd door het Mancuso Lab.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Mancuso Renzo
• Co-promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Leguía Fauró Gonzalo

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Microglia en ontsteking bij neurologische aandoeningen

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De hoofdmissie van de Neuromics Kernfaciliteit (NSF) is het aanbieden van technologische ondersteuning en diensten binnen de kerndomeinen van haar expertise: long-read en short-read sequencing, optioneel gevolgd door gestroomlijnde data-analyse. NSF ontvangt subsidie van UA als kernfaciliteit sinds 2007, met de initiële opdracht om hoge kwaliteit Sanger sequencing diensten te leveren. Sindsdien is NSF geëvolueerd naar een belangrijk competentiecentrum dat betaalbare ondersteuning aanbiedt met genoomtechnologie van de hoogste plank. NSF heeft sinds haar start ondersteuning geboden aan meer dan 40 UA-geaffilieerde groepen en samengewerkt met meer dan 230 onderzoeksgroepen en bedrijven. Door haar positie binnen het Centrum voor Moleculaire Neurologie en affiliaties met de Faculteit voor Farmaceutische, Biomedische en Diergeneeskundige Wetenschappen (UA) en het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB), is NSF perfect gepositioneerd om ondersteuning te bieden aan biologisch onderzoek en zich toe te leggen op de noden van diverse onderzoeksgroepen. NSF werd opgericht in 2017 door het samenvoegen van de Genetische Ondersteuningsfaciliteit (GSF) met ondersteuningsdiensten in data-analyse en microscopie om bestaande expertise te centraliseren. In 2017 breidde NSF haar diensten uit en vandaag ondersteunt ze een brede waaier van veelgevraagde toepassingen zoals sequencing, kwaliteitscontrole, staalvoorbereiding, library voorbereiding en data analyse, gebruikmakend van intern ontwikkelde analytische pipelines. Als UA Kernfaciliteit zal NSF haar expertise blijven aanbieden aan onderzoekers van UA, VIB en derde partijen. NSF zal blijven samenwerken, ondersteunen en troubleshooten binnen al haar kennisdomeinen, en dat voor een zeer betaalbare prijs voor UA medewerkers.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Rademakers Rosa
• Co-promotor: Sleegers Kristel
• Co-promotor: Strazisar Mojca

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Toegepaste en Translationele Neurogenomica

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is een ongeneeslijke neurodegeneratieve dementie met een zeer lange prodromale fase. Er is een toenemend bewustzijn van de noodzaak om in te grijpen in het ziekteproces voordat er te veel schade wordt aangericht in de hersenen, en een toenemende belangstelling van mensen om geïnformeerd te worden over hun risico op de ziekte van Alzheimer terwijl er nog tijd is om beslissingen te nemen en regelingen te treffen voor de toekomst, toegang te krijgen tot behandeling, diensten en zorg, of deel te nemen aan klinische onderzoeken. Tegelijkertijd is er door de vergrijzing van de bevolking een groeiende vraag naar de gezondheidszorg. Momenteel zijn bestaande biomarkers te duur en te invasief om voor iedereen beschikbaar te zijn. Polygene risicoscores (PRS) die de genetische gevoeligheid van een individu voor AD weerspiegelen, winnen aan belangstelling voor geïndividualiseerde risicovoorspelling. Omdat PRS echter gebaseerd is op indirecte associaties, zonder rekening te houden met de genen en genetische varianten die direct bijdragen aan een verhoogd ziekterisico, hebben PRS een beperkte nauwkeurigheid en klinische validiteit. We zullen een systematische, high-throughput multi-omics-analyse uitvoeren van alle bekende en nieuwe AD-risicoloci om risicoverhogende varianten voor AD te identificeren om het voorspellend vermogen van PRS te verbeteren. We zullen beginnen met onze GWAS gepubliceerd in 2022 waarin we het aantal tot nu toe bekende AD-risicoloci meer dan verdubbeld hebben, en een uitgebreide multi-omics-analyse uitvoeren om prioriteit te geven aan genen in risicoloci. Vervolgens zullen we state-of-the-art long read DNA- en RNA-sequencing gebruiken om varianten te identificeren die de GWAS-associatie op elke locus aansturen en die een directe impact hebben op het AD-risico. Deze direct geassocieerde varianten zullen op hun beurt worden gebruikt om een ​​nieuwe, moleculair geïnformeerde PRS te construeren die we directPRS zullen noemen, en we zullen de prestaties van directPRS vergelijken met klassieke PRS op basis van indirecte signalen. We verwachten dat directPRS de voorspellingsnauwkeurigheid aanzienlijk zal vergroten, en zo tegemoet komt aan de dringende maatschappelijke behoefte aan een betere voorspelling van het risico op AD.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De identificatie van genetische risicovarianten in het GWAS-geïdentificeerde Alzheimer-risicogen ABCA7 is tot nu toe zeer succesvol, met identificatie van> 50 premature terminatie codon (PTC) varianten, evenals pathogene expansie van een VNTR polymorfisme. Hoewel voorspeld wordt dat beide typen risicovarianten leiden tot verlies van functie, is de interpretatie van het effect van deze allelen een uitdaging, vanwege een complex splicing-patroon en een slechte correlatie tussen transcript- en eiwitniveaus en een gebrek aan kennis van de celtypen en weefsels waarin ABCA7-varianten hun effect uitoefenen. We zullen sequentiële sequencing en ruimtelijke RNA- en eiwitprofilering op hersengebieden en van patiënten afgeleide celtypen combineren om inzichten te vergroten in de cellulaire patronen van ABCA7-expressie en splicing in relatie tot AD. Een beter begrip van het werkingsmechanisme van ABCA7-risicoallelen zal op de lange termijn ten goede komen aan een aanzienlijk deel van degenen die risico lopen op AD, hetzij door verbeterde risicovoorspelling of gerichte interventie. Op de kortere termijn zal identificatie van het celtype waarin ABCA7 zijn effecten uitoefent en beter inzicht in het verband tussen transcript en eiwitexpressie, stroomafwaarts in vitro modellering informeren en doelen voor therapieontwikkeling leveren. Identificatie van een biomarker voor penetrantie van ABCA7- risicoallelen zal zowel in onderzoek als in een klinische setting de risicovoorspelling verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: De Deyn Lara

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve aandoening, gekarakteriseerd door specifieke pathologische veranderingen. Deze veranderingen zijn initieel beperkt tot een specifieke hersenregio, maar breiden zich dan verder uit naar verschillende andere hersenregio's, totdat bijna de volledige hersenen is betrokken. De eerste veranderingen worden reeds waargenomen in mensen zonder cognitieve problemen, en worden als preklinische stadia van AD beschouwd. Het aantal betrokken hersenregio's laat toe om zelfs in preklinische AD reeds verschillende stadia te onderscheiden. Aangezien er tot op heden geen therapie voor symptomatische AD succesvol was, wordt er momenteel gewerkt aan preventieve behandelingsmethoden. Familiale vormen van AD worden door specifieke mutaties in het genetisch materiaal veroorzaakt. Voor de meerderheid van de sporadische AD patiënten is er geen oorzakelijk gen gekend. Er zijn echter wel verschillende genen die een beperkt risico voor AD geven en die in een 'polygenetische hazard score' worden samengevat. In dit project willen we weten welke genen voor welke pathologische veranderingen bij de AD verantwoordelijk zijn. Deze genetische effecten op de pathologische veranderingen willen we gebruiken om de leeftijd te bepalen waarop bepaalde pathologische veranderingen voor het eerst opduiken. Hiermee willen we uiteindelijk preklinische AD patiënten kunnen identificeren, zodat deze patiënten de kans krijgen om aan preventieve studies te kunnen deelnemen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is een veel voorkomende neurodegeneratieve ziekte met een sterke genetische component. We hebben een genoomwijde associatiestudie (GWAS) voor AD uitgevoerd en 42 nieuwe risicoloci geïdentificeerd. Door moleculaire kwantitatieve trait loci (QTL) te integreren met GWAS heb ik voor een groot deel van de loci de meest waarschijnlijke risicogenen en AD-geassocieerde moleculaire veranderingen geïdentificeerd. In dit project stel ik voor om deze analyses uit te breiden met een reeks nieuwe benaderingen, gericht op genetisch onopgeloste loci en onderbestudeerde moleculaire fenotypes van de hersenen. Deze benaderingen omvatten (i) het nauwkeurig in kaart brengen van associaties om oorzakelijke varianten te identificeren en GWAS-QTL-colokalisatie te optimaliseren, (ii) long-read targeted DNA-sequencing van 9 onopgeloste loci om GWAS-gekoppelde structurele varianten, DNA-methylering en veranderingen in chromatine toegankelijkheid te onthullen, en (iii) het karakteriseren van celtype en allelspecifieke transcriptstructuur met long-read single-nuclei RNA-sequencing. Mijn hypothese is dat hiermee de meeste associatiesignalen zullen worden verklaard en toegewezen aan varianten, genen, mechanismen en celtypes. Dit zal bijdragen aan ons begrip over het genetische risico van AD, wat bijgevolg kan leiden tot een betere diagnose, risicostratificatie en therapeutische mogelijkheden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Küçükali Fahri

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In de afgelopen tien jaar zijn organoïden naar voren gekomen als een aantrekkelijke middenweg tussen 2D-celculturen, die de 3D-omgeving niet volledig recapituleren, en diermodellen, die technische en ethische grenzen stellen. Met name cerebrale organoïden zijn in opkomst als de volgende stap in patiënt-afgeleide in vitro modellen voor zowel neurologische als neurodegeneratieve ziekten. Cerebrale organoïden zijn echter meestal gebaseerd op alleen neuronale cellen, terwijl er steeds meer aanwijzingen zijn dat de rol van niet-neuronale typen (microglia, astrocyten, endotheelcellen) in deze omstandigheden van cruciaal belang is. Integratie van deze celtypes zal de in vivo cellulaire omgeving in gezondheid en ziekte beter nabootsen en vormt de grootste uitdaging van dit project. De gevestigde neuro-immune organoïdetechnologie zal een breed scala aan toepassingen vinden als modellen voor het bestuderen van fundamentele mechanismen die ten grondslag liggen aan cellulaire biologie en genetische pathofysiologie, evenals voor efficiënte screening van geneesmiddelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Co-promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: Malysheva Valeriya
• Co-promotor: Mancuso Renzo
• Co-promotor: Weckhuysen Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het gen ABCA7 aanzienlijk bijdraagt ​​aan het risico van een persoon om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. Ongeveer 1 op de 10 Alzheimerpatiënten heeft een genetische risicofactor in dit gen. Als een interventie het risicoverhogende effect van deze genetische risicofactoren zou kunnen tegengaan, zou dat een substantieel aantal mensen ten goede komen. Om een ​​dergelijke risicoverminderende interventie te ontwikkelen, hebben we eerst een beter begrip nodig van de celtypen waarin ABCA7 haar functies vervult, en hoe dit wordt veranderd bij mensen met een genetische risicofactor in ABCA7. We zullen deze onderzoeksvraag onderzoeken aan de hand van een celtype-specifieke analyse van drie hersenregio's die variabel worden beïnvloed door het ziekteproces, en van hersenvocht. We zullen celtype-specifieke verschillen tussen verschillende vormen van ABCA7 onderzoeken en de hypothese testen dat ABCA7 genetische risicofactoren leiden tot een verlies van ABCA7-eiwit in deze celtypen. Ten slotte zullen we onderzoeken of de bevindingen de verschillen in ernst van de ziekte tussen patiënten kunnen verklaren. Dit project zal voor het eerst aantonen in welke celtypen ABCA7 het risicoverhogende effect uitoefent, en zal toekomstig onderzoek naar de ontwikkeling van risicoverlagende strategieën informeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Door een toenemende levensverwachting stijgt het aantal mensen met dementie. Alzheimer dementie (AD), de meest frequent voorkomende vorm van dementie, is nog altijd niet te genezen. Klinische trials gericht op het oplossen van Amyloid ß (Aß) plakken in de hersenen hebben helaas niet het gewenste effect bereikt, waardoor farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, hun investering in het ontwikkelen van medicijnen voor AD hebben teruggedraaid. Dit nadrukt dat studies naar andere ziektemechanismen urgent zijn. Ook de prognostische waarde van Aß voor aanvangsleeftijd of snelheid van cognitief verval is beperkt, ondanks dat het een vroege biomarker voor AD is. Het doel van dit project is om genetische determinanten van de snelheid van cognitief verval te identificeren in een gecombineerde genomische en transcriptomische studie naar veranderde functionele connectiviteit in het 'default mode' netwerk (DMN). Veranderde functionele connectiviteit in het DMN als gevolg van synaps-verlies is gekoppeld aan cognitieve achteruitgang in AD. We zullen een reeks post-mortem hersenstalen selecteren van zowel AD patienten als gezonde personen, en RNA sequencing uitvoeren op hersenregio's van het DMN. Differentiele expressie analyse zal leiden tot de identificatie van transcripten die differentieel zijn gereguleerd tussen AD patienten en gezonde ouderen, zowel als tussen AD patienten met trage of snelle cognitieve achteruitgang. In een volgende stap zullen we eQTL analyses uitvoeren om genetische varianten te vinden die de verschillen op transcript niveau kunnen verklaren. Ook zullen we genotype-phenotype correlaties bepalen in grotere cohorten van AD en MCI patienten en gezonde ouderen. Genetische modificators die geassocieerd zijn met aanvangsleeftijd en snelheid van cognitief verval zullen worden gebruikt om een polygene risico score (PRS) op te stellen die aanvangsleeftijd en progressie kan voorspellen. Het predictief vermogen van de PRS zal worden getest in het MCI cohort van het EADB consortium. De uitkomsten van dit project zullen leiden tot inzicht in processen die bijdragen aan netwerk verstoring, en mogelijk nieuwe aangrijpingspunten opleveren voor het ontwikkelen van therapie en prognostische biomarkers voor vroegdiagnostiek van AD.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Door een toename van de levensverwachting stijgt ook het aantal mensen dat lijdt aan dementie. De ziekte van Alzheimer (AD), de meest voorkomende vorm van dementie, is nog steeds ongeneeslijk. Klinische trials waarbij voornamelijk op amyloid-beta plaques wordt aangegrepen, zijn er niet in geslaagd om grote verbeteringen te brengen, waardoor steeds meer farmaceutische bedrijven, waaronder Pfizer, hun investeringen in AD-onderzoek reduceren. Dit benadrukt dat studies die andere mechanismen van de pathofysiologie van AD bestuderen dringend nodig zijn. Hoewel amyloid-beta een vroege biomarker voor AD is, heeft het bovendien geen prognostische waarde voor de aanvangsleeftijd of het verloop van cognitieve achteruitgang van de ziekte. Tijdens dit PhD project hopen we te bewijzen dat gewijzigde functionele connectiviteit in de default-mode netwerk (DMN), veroorzaakt door synaptische degeneratie, wel gelinkt is met cognitieve achteruitgang. Deze hypothese zal onderzocht worden door de breinregio's van het DMN te bestuderen met genomics en transcriptomics, en zo de onderliggende genetische determinanten van differentiële genexpressie te bepalen. Deze determinanten zullen vervolgens verwerkt worden in een polygenische risicoscore die toelaat om aanvangsleeftijd en verloop van cognitieve achteruitgang te voorspellen. Dit PhD project zal meer inzicht bieden in de processen die bijdragen aan netwerkverstoring en levert mogelijk ook nieuwe therapeutische targets of prognostische markers voor vroege diagnose van AD op.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Duchateau Lena

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Mutaties in het Alzheimer risicogen ABCA7 die leiden tot een verlies van functioneel eiwit komen 4 -5 keer vaker voor bij patienten met de ziekte van Alzheimer dan bij cognitief gezonde ouderen. Alzheimer patienten met een ABCA7 mutatie hebben twee opvallende kenmerken, ten eerste een verhoogde kans op Alzheimer in de familie, en ten tweede een brede spreiding in de aanvangsleeftijd van de ziekte. Dus terwijl deze mutaties klinisch relevant zijn gezien hun relatief hoge frequentie en sterk effect op persoonlijk ziekte risico zowel als toegenomen risico op ziekte voor familieleden, verhindert de brede spreiding in aanvangsleeftijd op dit moment nog om genetische tests voor ABCA7 mutaties in de kliniek toe te passen. In een piloot experiment met derde generatie cDNA sequentie bepaling ontdekten we een mogelijk beschermend mechanisme op transcript niveau. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de verscheidenheid in aanvangsleeftijden, en het voorkomen van mutaties bij gezonde ouderen. In dit project zullen we derde generatie cDNA sequentiebepaling uitvoeren op verschillende weefsels van een grote reeks mutatiedragers, en de protectieve variaties op transcript niveau correleren aan parameters van de ernst van de ziekte. We hebben een ongekende collectie van 104 ABCA7 mutatiedragers verzameld, waardoor we een unieke positie hebben om dit project uit te voeren. Door een beter inzicht te krijgen in de mechanismen die op transcript niveau het effect van een mutatie kunnen afzwakken hopen we inzichten te verwerven in therapeutische strategieen voor dit genetisch subtype van Alzheimer.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is een ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door een progressief verlies van cognitieve functies. Het heeft een langdurig ziektebeloop en vereist uiteindelijk continue medische zorg. Naast medicijnen die tijdelijk symptomen verlichten, bestaat er geen behandeling voor AD. Meer dan 35 miljoen mensen leven wereldwijd met dementie. Met het toenemende aantal mensen> 65 jaar en de hoge kosten die verband houden met de zorg voor AD-patiënten is het toekomstige effect van AD op maatschappij en volksgezondheid van groot belang. Vanwege de technologische vooruitgang en het wereldwijde samenwerkingsonderzoek op het gebied van de genetica van AD, is ons begrip van de genetische basis van AD snel aan het groeien. Genoom-wijde associatiestudies (GWAS) hebben geleid tot een explosie van nieuwe inzichten in de processen betrokken bij het ontstaan van AD. Tenminste twintig nieuwe genetische risico loci zijn nu geïdentificeerd naast APOE ε4. GWAS hebben bewezen een uitstekend instrument te zijn om nieuwe AD-risico loci te lokaliseren, maar ze zijn meestal niet voldoende om de ware risico variant (en) in de locus te detecteren, laat staan hun stroomafwaartse effecten. Identificatie van de ware risico varianten is echter van groot belang voor het begrijpen van de moleculaire mechanismen waardoor risicogenen betrokken zijn bij het ontstaan van AD. Door hun locatie in een functioneel domein, of hun mutatiemechanisme, kunnen deze varianten licht werpen op het mechanisme waardoor een gen betrokken is bij AD, en zo aangrijpingspunten vormen voor verder onderzoek. Epidemiologische schattingen van nieuwe risicogenen, evenals genetische risicoprofilering worden nauwkeuriger zodra de ware onderliggende genetische risicofactoren bekend zijn. Het doel van dit project is om deze ware genetische risicofactoren te ontdekken door gebruik te maken van een goed gekarakteriseerd longitudinaal studiecohort, ondersteund door een biobank met een reeks biomaterialen, afkomstig uit een populatie die wordt gekenmerkt door grote sibships en beperkte migratie, waardoor founder effecten bestaan die de detectie van anderszins zeldzame genetische varianten kunnen vergemakkelijken. We zullen gebruik maken van geavanceerde genomische technologieën, gerichte hypothesen testen en RNA sequencing integreren. We zullen het klinische en wetenschappelijke potentieel van genetische risicoprofielen voor AD onderzoeken. We zullen de klinische impact onderzoeken van zeldzame varianten van intermediaire tot hoge penetrantie om te beoordelen of en hoe de kennis van dragerstatus van een dergelijke variant kan worden gebruikt bij het voorspellen van genetische risico's en genetische subtypen, als een stap richting een gepersonaliseerde aanpak van de geneeskundige zorg voor een AD-patiënt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De laatste jaren wordt in toenemende mate gesproken over gepersonaliseerde gezondheidszorg, waarbij de medische behandeling van een aandoening op maat wordt gemaakt van de patiënt. Mede gezien het multifactoriële karakter van Alzheimer dementie (AD) zou een gepersonaliseerde behandeling van AD ook van groot belang kunnen zijn voor het succes van therapie. Een belangrijke stap richting gepersonaliseerde behandeling is het accuraat kunnen vaststellen van verschillende subtypes. Recent beschreven wij mutaties in het Alzheimer risico gen ABCA7. Deze mutaties verhoogden het risico op AD, en op familiaal voorkomen van AD. Voor een van de families met een ABCA7 mutatie was het patroon van overerving zelfs compatibel met autosomaal dominante overerving. Deze observaties suggereren dat deze mutaties een genetisch subtype van AD afbakenen dat mogelijkheden creëert voor gepersonaliseerde gezondheidszorg. In dit kader dient een aantal kritische vragen beantwoord te worden. Bijvoorbeeld, hoe groot is het risico dat een ABCA7 mutatiedrager daadwerkelijk AD krijgt, en hoe groot is het risico op ziekte voor familieleden van een drager? Zijn alle ABCA7 mutaties even pathogeen? Hoeveel verklaren ABCA7 mutaties van het voorkomen van AD op populatieniveau? Het doel van dit project is een beter inzicht te krijgen in de rol van ABCA7 mutaties in het AD, met het uiteindelijke doel vast te stellen of en hoe het bepalen van dragerschap gebruikt kan worden in genetische subtypering en predictieve tests. Door middel van gerichte DNA sequentiebepaling in cohorten van Belgische en Europese afkomst zullen we een catalogus opstellen van ABCA7 varianten die betrokken zijn bij AD. Door middel van RNA sequentiebepaling zullen we het effect van ABCA7 mutaties op transcript niveau in kaart brengen en correleren aan klinische karakteristieken. Dit zal een raamwerk vormen om onderscheid te kunnen maken tussen ziekteveroorzakende en neutrale mutaties, wat een vereiste is voor genetische subtypering. Uiteindelijk zal dit project inzicht verschaffen in de relevantie, mogelijkheid en wenselijkheid van genetische subtypering van ABCA7 mutaties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is een belangrijke bedreiging voor zowel individuele en maatschappelijke gezondheid. Familiale clustering van AD is al lang gekend, en in de afgelopen decennia is belangrijke vooruitgang geboekt in het ontrafelen van de genetica van AD. Voor patiënten en hun familieleden vandaag is het meest tastbare voordeel van deze vooruitgang de mogelijkheid van genetische diagnostiek en risicopredictie. Dit geldt echter alleen voor een minderheid van families, waarin een mutatie in APP, PSEN1 of PSEN2 is geconstateerd die een zeldzame autosomale dominante vorm van AD veroorzaakt. Voor de meerderheid van de patiënten heeft de ziekte een complexe genetische achtergrond, die niet gemakkelijk in nauwkeurige risico voorspelling kan worden gevat. Opvallend in dit licht is onze recente observatie dat zeldzame varianten in het Alzheimer risico-gen ABCA7 zijn geassocieerd met een autosomaal dominant patroon van overerving van AD. Multiplex AD families met dergelijke zeldzame varianten vertegenwoordigen een aparte deelgroep in welke sommige van de voordelen van genetische risicopredictie van toepassing kunnen zijn. Het belangrijkste doel van dit PhD-project is om een beter begrip te krijgen van de rol van deze mutaties in familiale clustering van AD, met het uiteindelijke doel om te beoordelen of en hoe kennis van dragerschap van dergelijke zeldzame risicovarianten kan worden gebruikt in genetische risico voorspelling. Verschillende state-of-the-art benaderingen zullen worden gebruikt om deze vraag te beantwoorden. Moleculaire karakterisering van mutaties door middel van RNA sequencing analyse van lymfoblast cellijnen en de hersenen zal bijdragen tot een beter begrip van het effect van de mutaties, evenals een afbakening van neutrale en pathogene varianten. Genetische-epidemiologische karakterisering via DNA sequencing op extra cohorten zal verder licht werpen op de frequentie en de impact van deze mutaties. Het werkingsmechanisme en de oorzaken van fenotypische heterogeniteit zullen worden onderzocht in derivaten van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) van mutatie dragers. Ten slotte zal dit iPSC model worden gebruikt om het potentieel van farmacologische agentia op het effect van de mutatie te onderzoeken. Dit PhD-project heeft betrekking op een nog onontgonnen maar veelbelovend terrein in de strijd tegen AD, met name gelet op de toenemende nadruk in deze strijd op patiënt stratificatie, vroegtijdige opsporing en precisie geneeskunde.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Küçükali Fahri

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie en één van de belangrijkste uitdagingen voor de moderne geneeskunde. Het aantal dementerenden in 2015 wordt geschat op 46.8 miljoen met een bijbehorende globale kost van US$ 818 miljard. Door de wereldwijde vergrijzing, wordt elke 20 jaar een verdubbeling van het aantal patiënten verwacht wat een enorme bedreiging vormt voor de patiënten, de samenleving, en de economie. Om deze koers af te wenden is het noodzakelijk om een behandeling te ontwikkelen, maar tot op heden hebben AD klinische studies weinig succes gekend. Inclusie van patiënten met een volledig ziektebeeld, welke reeds decennia aan neurodegeneratie hebben ondergaan, en een onderschatting van de multifactoriële etiologie van AD, worden beschouwd als de belangrijkste oorzaken. Verscheidene paradigmaverschuivingen kunnen een antwoord bieden: (1) Uitbreiding van de kennis over AD pathomechanismen om nieuwe therapeutische doelen te identificeren, (2) Ontwikkeling van betere biomerkers voor vroegtijdige detectie van de ziekte, en (3) behandelen van patiënten naargelang het individuele pathomechanisme en middelen vinden om deze onderliggende etiologie te detecteren. Het doel van dit project is om bij te dragen aan deze transformatie: (1) Analyse van de veelvoorkomende, zeldzame, en structurele varianten in AD risicoloci, geïdentificeerd via genoomwijde associatie studies (GWAS). GWAS bieden enkel informatie over geassocieerde SNPs die in linkage disequilibrium zijn met functionele varianten. Hierdoor is het meestal niet geweten welke genen en/of mechanismen betrokken zijn in het ziekte proces. Deze loci zullen worden bestudeerd m.b.v. nieuwe "derde-generatie" Oxford Nanopore sequenering technologie. Interessante varianten zullen vervolgens gevalideerd en gegenotypeerd worden op onze volledige Belgische studie populatie met meer dan 3000 individuen op basis van targeted resequencing op een Illumina sequencing platform. Deze innovatieve mix van next-generation sequencing is snel, goedkoop en laat toe om structurele varianten in de volledige locus te bestuderen. Indien mogelijk zullen de stroomafwaartse mechanismen van de geïdentificeerde varianten bestudeerd worden o.b.v. onze in-house RNA-seq dataset en biobank, en via collaboratie. Op deze manier worden nieuwe inzichten over de AD pathomechanismen en potentiele therapeutische doelen bekomen, die op lange termijn tot een behandeling kunnen leiden. (2) De voorgaande geïdentificeerde varianten zullen geïncludeerd worden in genetische risico profielen die de bestaande risico scores, gebaseerd op indirect geassociëerde GWAS SNPs, zullen verbeteren. Bovendien zullen nieuwe methoden voor variant weging en epistase tussen varianten en genen toegepast worden. Deze profielen zullen vervolgens geëvalueerd worden op prodromale cohortes; welke verdere associatie met moleculaire en clinische (endo)phenotypes toelaten. (3) Bovenop de genetische risico scores die overeenkomen met het algemene risico op ontwikkeling van AD, zullen ook netwerk-gebaseerde genetische profielen ontwikkeld worden op basis van biologische pathway-informatie om zo de individuele etiologie te onderscheiden. Door deze profielen te aligneren met elektronische gezondheidsdossieren en post-hoc analyses van klinische studies, zal hun gebruik in risicopredictie geëvalueerd worden. Dit doctoraatsproject beoogt de volgende uitkomsten: (1) Nieuwe inzichten in de genen en pathways die AD veroorzaken, en (2) genetische profielen die dienen als biomerkers voor (onderverdelingen van) AD, samen met een genotyperingsplatform voor onmiddellijke applicatie in de pre-selectie van klinische studies Op lange termijn kan dit project bijdragen aan de ontdekking van een behandeling voor AD en zouden de ontwikkelde profielen gebruikt kunnen worden in gepersonaliseerde geneeskunde.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: De Roeck Arne

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Sleegers Kristel
• Co-promotor: Van Broeckhoven Christine

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Alzheimer dementie (AD) is een veelvoorkomende, ongeneeslijke aandoening. Door veranderende demografie neemt de prevalentie van AD snel toe. Recent werden 9 genen geïdentificeerd die bijdrage aan het risico om AD te krijgen en dankzij grootschalige internationale samenwerkingen zullen er binnenkort nog meer worden gerapporteerd. Dit doctoraatsproject beoogt in deze genen op zoek te gaan naar de genetische polymorfismen die het verhoogde risico veroorzaken. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van next generation sequencing op een studiepopulatie die >2200 patiënten en controle personen telt. Wanneer deze ware genetische risicofactoren geïdentificeerd zijn zal een translationele karakterisatie worden uitgevoerd, waaronder genotype-fenotype correlatie studies op bestaande en nieuw te genereren fenotypes, ten einde de bevindingen te kunnen vertalen in een vooruitgang in de behandeling van en zorg voor patiënten met AD.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Verheijen Jan

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Voortuitgang in medisch onderzoek vraagt om een toenemende kwantiteit en kwaliteit aan gezondheidsgegevens om de steeds complexere en gedetailleerde onderzoeksvragen te kunnen beantwoorden. In feite worden deze data al op grote schaal gegenereerd en bijgehouden, maar veelal gefragmenteerd en met verschillende systemen, waardoor de data geïsoleerd worden gebruikt. We kunnen dus stellen dat het potentieel van de data nog onvoldoende benut wordt. Het door IMI gefinancierde Europese Medische Informatie Framework (EMIF) project beoogt een omgeving te creëren die efficient hergebruik van bestaande data mogelijk maakt, waarbij privacy, wettelijke en ethische overwegingen op de juiste wijze in acht worden genomen. Het project bevat twee ziekte georienteerde thema's waarvan Alzheimer dementie (AD) er een is (EMIF-AD). EMIF-AD heeft als doel een informatie framework te construeren voor het ontdekken en valideren van biomerkers voor predictie en progressie van AD, om ontwikkeling van medicijnen en opzet van klinische trials in prodromale AD te faciliteren. In dit project gaan wij amplicon-gebaseerde massieve parallel sequentiebepalingen uitvoeren van causale en risicogenen voor AD op een groep van 1000 zorgvuldig geselecteerde Europese individuen in de prodromale stadia van AD (asymptomatisch met biomerker tekenen van AD, subjectieve cognitieve achteruitgang en milde cognitieve achteruitgang). We gaan de data gebruiken voor geavanceerde genetische risicoprofilering en genotype-fenotype correlatie studies. Aan de hand hiervan gaan we bepalen wat het potentieel is van genetische risicoprofilering voor de identificatie van individuen met een verhoogd risico gedurende een stadium van het ziekteproces waarin therapeutisch ingrijpen het meest efficiënt is. Daarnaast zal de genetische data worden gealigneerd met andere –omics data verkregen in dezelfde groep, evenals klinische, neuropsychologische, biochemische en hersenbeeldvorming merkers, in een geïntegreerde data analyse.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

AgedBrainSYSBIO is een 4-jarig collaboratief project gefinancierd door de EU onder het '7th Framework Programme' (FP7), met als doel de biologische netwerken betrokken bij hersenveroudering te bestuderen in gezondheid en neurodegeneratie. Nieuwe biologische netwerken en hun evolutionaire eigenschappen zullen worden onderzocht in modelsystemen en experimenteel worden getest ten einde behandelbare doelen te identificeren, die uiteindelijk nieuwe diagnostische testen en behandelstrategieën zullen opleveren voor de vergrijzende populatie. In deze context, voeren wij massieve parallelle resequencing uit van zowel gekende als nieuwe risicogenen voor Alzheimer dementie (AD), om functioneel relevante polymorfismen te detecteren die bijvoorbeeld aan de basis liggen van gewijzigde eiwit-eiwit interacties. Deze vindingen kunnen door AgedBrainSYSBIO partners gemodelleerd worden in muis- of Drosophila modellen om de functionele netwerken in kaart te brengen. We volgen een gen-gerichte resequencing aanpak, gebruikmakende van MASTR en HaloPlex technologie, gevolgd door bioinformatische dataverwerking en statistische associatie analyse, van frequente en minder frequente genetische varianten. Bovendien dragen we bij aan AgedBrainSYSBIO door het aanleveren van biomaterialen uit de biobank voor transcriptoomanalyses, en voor de inductie van pluripotente stamcellen voor het genereren van neuronen waarin de functionele netwerken en eiwit-eiwit interacties in subregio's kunnen onderzocht worden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

BioAdaptAD is een Transformeel Geneeskundig Onderzoeks (TGO) consortium project dat gecoördineerd wordt door Janssen Pharmaceutica (module 1 (R&D)) in samenwerking met academische partners aan de Universiteit Antwerpen, de KU Leuven en het VIB (module 2, strategisch bassionderzoek), Het project is gericht op de ontwikkeling en uitvoer van meerdere adaptieve klinische studies naar Alzheimer dementie (AD), en op onderzoek naar biomarkers die deze adaptieve klinische studies kunnen faciliteren. Module 2 is specifiek gericht op het AD voorstadium van milde cognitieve achteruitgang (MCI), en zal onderzoeken welke MCI patiënten het meest waarschijnlijk converteren naar AD, i.e. een toename in amyloid depositie vertonen, en welke in vivo methoden optimaal zijn om dit te detecteren of te voorspellen. Het definiëren van deze methoden zal faciliterend zijn voor adaptieve klinische studies, en een klinische verschuiving richting 'voorspellen en voorkomen' van de ziekte bevorderen. Onze bijdrage heeft specifiek tot doel om genetische merkers te definiëren die de conversie van MCI naar AD kunnen voorspellen, om interventie in een vroeg ziektestadium mogelijk te maken. De voorspellende waarde van genetische merkers zal worden getest door amplicon-gebaseerde resequencing van geselecteerde genen door middel van de MASTR technologie in een prospectieve cohort van MCI patiënten, inclusief biochemische analyses van CSF en uitgebreide hersenbeeldvorming, om genotype-fenotype correlaties te onderzoeken. Bioinformatische en statische analyse zullen worden gevolgd door replicatie in bestaande AD en MCI patiënten cohorten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het netwerk zal zich richten op neurodegeneratieve ziekten van het centraal zenuwstelsel, zoals de ziekte van Alzheimer, frontotemporale kwab degeneratie, Lewy body dementie, de ziekte van Parkinson en verwante aandoeningen inclusief amyotrofe lateraal sclerose. Het netwerk heeft tot doel een beter inzicht te verkrijgen in de neurodegeneratieve processen die tot deze ziekten leiden. Deze ernstige aandoeningen, die sterk toenemen in prevalentie door de veroudering van de samenleving, hebben een zeer grote invloed op de kwaliteit van leven van patiënten en hun naasten, en hebben uiteindelijk de dood tot gevolg, vaak na een lang en slopend ziekteverloop. De ziekten hebben wereldwijd zeer grote socio-economische gevolgen, maar een efficiënte behandeling is nog altijd niet voor handen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Sleegers Kristel
• Co-promotor: Theuns Jessie
• Co-promotor: van der Zee Julie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de USAMRAA. UA levert aan de USAMRAA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer en verwante neurodegeneratieve aandoeningen zijn zeer belastende en uiteindelijk fatale aandoeningen. Door veranderende demografie en uitblijven van een geneesmiddel, vormen deze aandoeningen een grote bedreiging, niet alleen voor de persoonlijke gezondheid maar ook voor de samenleving. Dit project beoogt een beter begrip van de genetica van deze aandoeningen, en heeft eveneens als doel de genetische bevindingen te vertalen in vooruitgang op het gebied van moleculaire diagnostiek en risico voorspelling. Om dit doel te bereiken wordt gebruikt gemaakt van een zeer krachtige en goedgedocumenteerde studiepopulatie, geavanceerde moleculair genetische technieken inclusief next generation sequencing en genoomwijde copy number variation detectie, en genetische epidemiologuie. Op basis van de bevindingen zullen markers voor vroege diagnostiek en moleculaire profielen worden gekarakteriseerd, die op de langere termijn een gepersonaliseerde behandeling van deze aandoeningen mogelijk moeten maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie. Dankzij recente internationale genoomwijde associatie studies zijn 10 nieuwe genen ontdekt die geassocieerd zijn met het risico op het verkrijgen van AD (CLU, CR1, PICALM, BIN1, ABCA7, CD2AP, CD33, EPHA1, MS4A4E en MS4A6A). Het hoofddoel van dit project is om nieuwe genetische risicofactoren te identificeren die een groot deel van de ontbrekende erfelijkheid van AD zouden kunnen verklaren. Om deze volledige nieuwe AD genen, inclusief de up- en downstream regulatorische gebieden, te kunnen onderzoeken in onze Vlaams-Belgische studiepopulatie, zullen we gebruik maken van de in-house next-generation sequencing technologie: SOLIDTM5500xl. De genetische follow-up van deze nieuwe AD genen bestaat uit 5 fasen: Identificatie van een vaakvoorkomende genetische variant die de waargenomen associatie tussen het gen en AD verklaart. Onderzoek naar de aanwezigheid van zowel zeldzame als structurele varianten in de nieuwe AD genen. Als gevolg van de complexiteit van AD zullen we ook genetische interacties onderzoeken tussen de nieuwe AD genen. Verder zullen we genotype-fenotype correlatiestudies uitvoeren met fenotypes variërend van biomerkerprofielen in CSF, plasma of serum tot klinische fenotypes. Tot slot zullen we de geassocieerde variaties functioneel onderzoeken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Co-promotor: Van Broeckhoven Christine
• Mandaathouder: Cuyvers Elise

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Mutaties in het gen progranuline (GRN) zijn een belangrijke oorzaak voor frontaalkwab dementie (FTLD). Kenmerkend is een grote variabiliteit in aanvangsleeftijd, waarbij verschillen van 40 jaar binnen 1 familie niet ongewoon zijn. Dit duidt erop dat een of meer factoren een sterke invloed hebben op het tot uiting komen van de ziekte. Kennis van deze factoren zou kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van een behandelstrategie die het optreden van de ziekte zou kunnen uitstellen of mogelijk zelfs voorkomen. In dit project zullen we een familie-gebaseerde aanpak volgen om de genetische factor(-en) te vinden die van invloed zijn op de aanvangsleeftijd. In een zeer grote Belgische FTLD stamboom identificeerden we eerder een GRN nulmutatie. Deze stamboom telt 7 generaties en 226 klinisch gedocumenteerde personen, waarvan 42 patiënten (aanvangsleeftijden variërend van 45 tot 76 jaar) en verscheidene gezonde mutatie dragers. De stamboom biedt een uitstekende situatie voor identificatie van genetische factoren die de aanvangsleeftijd beïnvloeden. Segregatie analyse gaf aanwijzing voor het bestaan van een sterke genetische locus voor aanvangsleeftijd (QTL) in deze stamboom. We zullen een combinatie van methoden gebruiken om de QTL te identificeren: een genoomwijde koppelingsanalyse, SNP fijnmappen en next generation sequencing. Transcriptoom data op hersenmateriaal en serum proteoom data zijn beschikbaar voor een aantal familieleden, en zullen bijdragen aan de identificatie van de QTL.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Alzheimer dementie (AD) met aanvang op jonge leeftijd is een dodelijke neurodegeneratieve dementie (met aanvang meestal tussen de 30 en 65jaar) die ernstige inbreuk maakt op het leven van de patiënt zowel als de naasten. Er wordt geschat dat ongeveer 3000 tot 11000 mensen in België AD met jonge aanvangsleeftijd hebben. De aandoening heeft een sterke genetische component, maar het grootste deel van de genetische etiologie is nog niet gekend, aangezien mutaties in de bekende dementie genen en het genetisch risico afkomstig van APOE ε4 niet meer dan 10-20% kunnen verklaren van het voorkomen van AD met jonge aanvangsleeftijd. Het doel van dit project is de genetische etiologie verder te ontrafelen, door gebruik te maken van een goed gedocumenteerde studiepopulatie in combinatie met geavanceerde moleculair genetische technieken, om zo tot een beter begrip te komen van de pathogenese van AD. We zullen familiegebaseerde studies uitvoeren om nieuwe mutaties en zeldzame risicovarianten te identificeren, en we zullen populatiegebaseerde whole-genome studies uitvoeren om mogelijke recessieve oorzaken van AD te vinden, evenals frequente risicofactoren, zeldzame risicofactoren en genetische factoren die het verloop of de symptomen van de ziekte kunnen modificeren. Interessante genetische varianten zullen nader onderzocht worden door middel van genotype - fenotype correlatie studies, functionele karakterisatie en translatie naar biomarkers.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Alzheimer dementie (AD) is een veelvoorkomende, ongeneeslijke aandoening. Door veranderende demografie neemt de prevalentie van AD snel toe. Dit project beoogt door gebruik van state-of-the-art technieken tot een beter begrip te komen van de genetische etiologie van deze ziekte, onder andere door middel van exploratieve associatie studies van genen in hun biologische netwerken, en ultra high throughput sequencing om allelische heterogeniteit in kaart te brengen. Naast AD zullen we het voorstadium van mild cognitive impairment onderzoeken om genetische factoren te detecteren die al vroeg in de pathologische cascade een rol spelen. Daarnaast stellen wij in dit onderzoeksproject een geïntegreerde aanpak voor van genetica en proteoom analyse. Doordat de genetische en proteomische analyses op dezelfde individuen worden uitgevoerd, kunnen we ook onderzoeken of de 'prognostische' genen ook eenvoudig te meten kwantitatieve biomarkers (zoals verschillen in eiwit expressie) kunnen bepalen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het menselijke genoom kent verschillende vormen van variaties die kunnen bijdragen tot het risico op het krijgen van ziekten. Een vorm van genetische variatie is de kopij-nummer variatie (CNV). Er zijn steeds meer aanwijzingen dat deze vorm van genetische variatie ook een rol kan spelen bij vrij veel voorkomende aandoeningen. Voor de ziekte van Alzheimer is dit nog niet systematisch onderzocht. Het doel van dit project is te onderzoeken of er CNVs zijn die het risico op Alzheimer dementie kunnen vergroten, in een geselecteerde groep van 175 Belgische Alzheimer patienten. Wanneer we aanwijzingen vinden voor een rol van CNVs in deze groep zullen we ze verder analyseren in een grotere groep patienten en controles (>1700). Het vinden van kopij-nummer variaties in het genoom die betrokken zijn bij de ziekte kan ons inzicht in de ontstaanswijze van Alzheimer dementie vergroten, en wanneer ze tot een te veel of te kort in bepaalde eiwitten leiden zou dat aanwijzingen kunnen geven voor het ontwikkelen van gerichte diagnostische tests en betere behandelingsmethoden.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit onderzoek heeft tot doel bij te dragen tot een beter begrip van de genetische etiologie van de complexe vorm van Alzheimer dementie, door middel van genetisch-epidemiologische en moleculair genetische technieken, om zo moleculaire mechanismen op te sporen die als aangrijpingspunt kunnen dienen voor vroege detectie, preventie en therapie van deze veelvoorkomende en ongeneeslijke ziekte. High-throughput associatiestudies (zowel genoomwijd als gericht op biologische pathways) en intermediaire of endofenotypes in een goed gekarakteriseerde studiepopulatie met voldoende statistische power zullen hiervoor toegepast worden. Translatie van de bevindingen naar voorstadia van AD zal uitwijzen welke factoren al vroeg in de pathologische cascade relevant zijn, en zo het ontwikkelen van de ziekte kunnen voorspellen. Aan de hand van pathway-analyses zullen subgroepen geïdentificeerd worden met een verhoogd epidemiologisch risicoprofiel. Daarnaast zullen we onderzoeken of deze 'prognostische' risicofactoren een effect hebben op eenvoudig te meten kwantitatieve biomarkers, bijvoorbeeld in een geïntegreerde studie van genoomwijde genotype data en differentiële eiwitexpressie in een proteoomonderzoek. Als een relatie kan worden aangetoond, kan dit verschil in eiwitexpressie worden gebruikt als biomarker die specifiek is voor het ziekteproces. Ook hopen we genetische factoren te identificeren die de aanvangsleeftijd beïnvloeden, om nieuwe aangrijpingspunten te vinden voor het ontwikkelen van een therapie die het pathologisch proces kan voorkomen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Mandaathouder: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie bij ouderlingen. Bij de meerderheid van de AD patiënten is de moleculaire oorzaak van de neurodegeneratie ongekend. Eens AD optreedt, is dit een eindpunt van een cascade aan ziekteprocessen die het onderzoek naar de exacte etiologie bemoeilijken. Intermediaire fenotypes, zoals het episodische geheugen, die reeds vroeg in het pathologische proces veranderen, staan directer onder invloed van de onderliggende genetische factoren en kunnen daardoor het genetische onderzoek naar AD ondersteunen. Via een moleculair genetische aanpak zal in dit project een bijdrage geleverd worden aan het onderzoek naar het neurodegeneratieve proces in AD, om op deze manier een beter inzicht te verwerven in de etiologie van de dementie. Zowel genetische associatiestudies op geselecteerde kandidaatgenen als genomische associatiestudies zullen worden uitgevoerd in een grote en goed gekarakteriseerde Belgische AD populatie. Verder zal onderzocht worden of de geïdentificeerde risicogenen in AD, de ontwikkeling van "Mild Cognitive Impairment (MCI)" naar AD kunnen voorspellen bij MCI patiënten. Bevindingen uit het AD onderzoek zullen tevens geanalyseerd worden in een groep gezonde individuen afkomstig van een Zweedse geheugenpopulatie. Nieuwe biomerkers in plasma of cerebrospinaal vocht zullen geïdentificeerd worden a.d.h.v. amyloid beta kwantificaties en proteomics profiling experimenten. Bij het beschikbaar worden van genetisch informatieve multiplex families zullen genomische koppelingsstudies worden uitgevoerd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Bettens Karolien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In 2006 ontdekten we een nieuwe oorzaak voor frontaalkwabdementie. Mutaties in het gen progranuline bleken bij 1 op 10 patiënten de ziekte te verklaren, en ook een rol te spelen bij andere neurodegeneratieve hersenziekten. Deze oorzaak van neurodegeneratie verschilt in belangrijke mate van de andere gekende oorzaken van dementie, zoals de neerslag van het amyloïde eiwit in de hersenen. Maar op basis van de klachten en symptomen van de patiënten is geen onderscheid te maken. Toch is het belangrijk om de onderliggende oorzaak aan te kunnen tonen, met name vanaf het moment dat er een medicijn of behandeling beschikbaar is die deze specifieke oorzaak kan aanpakken. Daarom ontwikkelden we een ELISA die deze vorm van neurodegeneratie op eenvoudige wijze kan opsporen, door de hoeveelheid progranuline in het bloed te meten. Mensen met een nulmutatie in progranuline die dementie veroorzaakt hebben de helft minder progranuline dan anderen, en met deze test kunnen we dit met 100% betrouwbaarheid in het bloed aantonen. Het blijkt bovendien al aantoonbaar voor de eerste klachten zich openbaren, dus de ELISA is ook in staat te voorspellen wat de kans is op het krijgen van dementie door een tekort aan progranuline. In 2009 ontvingen we de Santkin Prijs van de Nationale Alzheimer Liga voor dit werk.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Cruts Marc
• Co-promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project beoogt genetische risicofactoren te identificeren voor Alzheimer dementie (AD) aan de hand van Aß1-42 in plasma als endofenotype. Door Aß1-42 als uitkomstmaat te gebruiken kan direct het werkingsmechanisme van geassocieerde kandidaat genen in functie van de amyloid cascade geëvalueerd worden. Kennis van de genetische variatie in Aß1-42 spiegels zal op de langere termijn bijdragen tot gerichte ontwikkeling van therapie en preventie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie bij ouderlingen. Bij de meerderheid van de AD patiënten is de moleculaire oorzaak van de neurodegeneratie ongekend. Eens AD optreedt, is dit een eindpunt van een cascade aan ziekteprocessen die het onderzoek naar de exacte etiologie bemoeilijken. Intermediaire fenotypes, zoals het episodische geheugen, die reeds vroeg in het pathologische proces veranderen, staan directer onder invloed van de onderliggende genetische factoren en kunnen daardoor het genetische onderzoek naar AD ondersteunen. Via een moleculair genetische aanpak zal in dit project een bijdrage geleverd worden aan het onderzoek naar het neurodegeneratieve proces in AD, om op deze manier een beter inzicht te verwerven in de etiologie van de dementie. Zowel genetische associatiestudies op geselecteerde kandidaatgenen als genomische associatiestudies zullen worden uitgevoerd in een grote en goed gekarakteriseerde Belgische AD populatie. Verder zal onderzocht worden of de geïdentificeerde risicogenen in AD, de ontwikkeling van "Mild Cognitive Impairment (MCI)" naar AD kunnen voorspellen bij MCI patiënten. Bevindingen uit het AD onderzoek zullen tevens geanalyseerd worden in een groep gezonde individuen afkomstig van een Zweedse geheugenpopulatie. Nieuwe biomerkers in plasma of cerebrospinaal vocht zullen geïdentificeerd worden a.d.h.v. amyloid beta kwantificaties en proteomics profiling experimenten. Bij het beschikbaar worden van genetisch informatieve multiplex families zullen genomische koppelingsstudies worden uitgevoerd.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Bettens Karolien

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is via moleculair genetische aanpak een bijdrage te leveren in het ontrafelen van de etiologie en de epidemiologie van AD en neurodegeneratie. Hiertoe worden volgende stappen ondernomen: (1) Genetische karakterisatie en uitbreiding van een AD patiëntenpopulatie, hiervoor zal een mutatieanalyse van de gekende dementiegenen en een APOE-genotypering uitgevoerd worden, en verzamelen van multiplex families en patiëntentrio's vanuit deze populatie. (2) Identificatie van nieuwe causale AD genen in de multiplex families dmv positionele klonering. (3) Identificatie van nieuwe AD risicogenen in de patiëntentrio's via associatiestudies. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van familiegebaseerde (in patiëntentrio's) en klassieke patiënten/controle associatiestudies. (4) Bepaling van Ab42/Ab40 ratio's in plasma om niet symptomatische 'at risk' individuen te identificeren, of als co-variant in associatiestudies te gebruiken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Brouwers Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Recent identificeerden we mutaties in het gen dat codeert voor de groeifactor progranuline (PGRN) die frontotemporale dementie (FTD) veroorzaken in ~10% van FTD-patiënten. In een grote Belgische founder familie waarin op dit moment al 41 patiënten gekend zijn, segregeert eenzelfde PGRN mutatie die resulteert in 50% productie van het eiwit. De aanvangsleeftijd in deze familie is zeer variabel wat wijst op de invloed van andere genetische factoren. De grootte van deze familie geeft ons de wereldwijd unieke gelegenheid om deze factoren te identificeren. Dit kan inzicht verschaffen in mechanismen die het optreden van deze ernstige ziekte kunnen uitstellen of mogelijk zelfs voorkomen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekenmerkt door een toenemende verslechtering van het kenvermogen, waarbij geheugenverlies met betrekking tot specifieke persoonlijke gebeurtenissen het meest opvallend is. Het pathologische proces dat tot de ziekte van Alzheimer leidt, vindt al jaren voor de ziekte zich duidelijk manifesteert, plaats. In dat stadium kunnen er zich tekenen van matige cognitieve beperking voordoen. Wij trachten genetische factoren te vinden die het risico om de ziekte van Alzheimer te krijgen kunnen beïnvloeden en wij willen nagaan of die genetische risicofactoren al een onderscheid maken tussen goede en slechte geheugenprestaties voordat de ziekte zich duidelijk manifesteert. Kennis over genen die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer en het geheugen zal duidelijk maken welke moleculaire processen cruciaal zijn bij de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, wat de aangrijpingspunten voor de toekomstige ontwikkeling van medicijnen zal helpen definiëren. Bovendien willen wij correlaties onderzoeken tussen geïdentificeerde genetische risicofactoren, slechte geheugenprestaties of de ziekte van Alzheimer en wijzigingen in biomerkers, zoals het hersenvolume of de activiteit op MRI-scans, of de samenstelling van de cerebrospinale vloeistof. Als wij in staat zijn om genetische factoren te identificeren die de ziekte van Alzheimer veroorzaken en die correleren met specifieke biomerker profielen, kan dat helpen bij toekomstig onderzoek om risicoprofielen te bepalen voor preventiestrategieën

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekarakteriseerd door een progressieve verslechtering van cognitieve functies. Verlies van herinneringen voor persoonlijke gebeurtenissen (episodisch geheugen) is een van de meest prominente klachten van patiënten met AD. Het pathologisch proces dat leidt tot AD is al jaren gaande voordat de ziekte zich klinisch manifesteert. In dit subklinische stadium hebben mensen mogelijk al milde cognitieve beperkingen. Ons doel is genetische factoren te vinden die het risico om AD te krijgen beïnvloeden. Daarnaast willen we onderzoeken of deze genetische factoren ook al geassocieerd zijn met verschillen in geheugen capaciteit voordat de ziekte manifest wordt. Kennis omtrent genen die een rol spelen in AD en geheugen zal inzicht verschaffen in de moleculaire processen die cruciaal zijn in de pathogenese van AD. Dit inzicht kan in de toekomst mogelijk bijdragen in de ontwikkeling van therapie. Verder willen we onderzoeken of er een verband bestaat tussen de nieuw geïdentificeerde genetische risicofactoren en biomerkers, zoals hersenvolume of activiteit op MRI scans, of compositie van liquor cerebrospinalis. Als we in staat zijn genetische factoren te identificeren die het risico op AD verhogen en tevens gecorreleerd zijn met een specifiek biomerker profiel, zou dit in de toekomst kunnen bijdragen aan het opstellen van risico profielen voor preventieve strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Mandaathouder: Sleegers Kristel

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit project is via moleculair genetische aanpak een bijdrage te leveren in het ontrafelen van de etiologie en de epidemiologie van AD en neurodegeneratie. Hiertoe worden volgende stappen ondernomen: (1) Genetische karakterisatie en uitbreiding van een AD patiëntenpopulatie, hiervoor zal een mutatieanalyse van de gekende dementiegenen en een APOE-genotypering uitgevoerd worden, en verzamelen van multiplex families en patiëntentrio's vanuit deze populatie. (2) Identificatie van nieuwe causale AD genen in de multiplex families dmv positionele klonering. (3) Identificatie van nieuwe AD risicogenen in de patiëntentrio's via associatiestudies. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van familiegebaseerde (in patiëntentrio's) en klassieke patiënten/controle associatiestudies. (4) Bepaling van Ab42/Ab40 ratio's in plasma om niet symptomatische 'at risk' individuen te identificeren, of als co-variant in associatiestudies te gebruiken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: Sleegers Kristel
• Mandaathouder: Brouwers Nathalie

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject