Abstract
De identificatie van genetische risicovarianten in het GWAS-geïdentificeerde Alzheimer-risicogen ABCA7 is tot nu toe zeer succesvol, met identificatie van> 50 premature terminatie codon (PTC) varianten, evenals pathogene expansie van een VNTR polymorfisme. Hoewel voorspeld wordt dat beide typen risicovarianten leiden tot verlies van functie, is de interpretatie van het effect van deze allelen een uitdaging, vanwege een complex splicing-patroon en een slechte correlatie tussen transcript- en eiwitniveaus en een gebrek aan kennis van de celtypen en weefsels waarin ABCA7-varianten hun effect uitoefenen. We zullen sequentiële sequencing en ruimtelijke RNA- en eiwitprofilering op hersengebieden en van patiënten afgeleide celtypen combineren om inzichten te vergroten in de cellulaire patronen van ABCA7-expressie en splicing in relatie tot AD. Een beter begrip van het werkingsmechanisme van ABCA7-risicoallelen zal op de lange termijn ten goede komen aan een aanzienlijk deel van degenen die risico lopen op AD, hetzij door verbeterde risicovoorspelling of
gerichte interventie. Op de kortere termijn zal identificatie van het celtype waarin ABCA7 zijn effecten uitoefent en beter inzicht in het verband tussen transcript en eiwitexpressie, stroomafwaarts in vitro modellering informeren en doelen voor therapieontwikkeling leveren. Identificatie van een biomarker voor penetrantie van ABCA7-
risicoallelen zal zowel in onderzoek als in een klinische setting de risicovoorspelling verbeteren.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)