Laura Dirkx postdoc mandaat FWO

Onderzoek Laura Dirkx

Onderzoeksgroep

Een zoektocht naar mechanismen en biomarkers van herval na behandeling tegen viscerale leishmaniase. 01/10/2024 - 30/09/2027

Abstract

In de afgelopen jaren zijn stamcellen ontdekt als reservoir voor vele pathogene organismen. Ons recent onderzoek naar viscerale leishmaniasis (VL) heeft aangetoond dat hematopoëtische stamcellen (HSC) in het beenmerg ten grondslag liggen van behandelingsfalen en ziekte herval, i.e. relapse. Deze cellen vertonen een uniek transcriptioneel profiel (StemLeish) en bieden een omgeving voor de ontwikkeling van parasitaire quiëscentie, een metabolische toestand die ongevoelig is voor behandeling. Dit project zal voortbouwen op deze baanbrekende data en zal leiden tot (i) een grondige karakterisering van immunologische processen die aan de basis liggen van behandelingsfalen, en (ii) zeer relevante inzichten in de mogelijke trigger(s) van VL relapse en de gerelateerde rol van Migration Inhibitory Factor (MIF). Vanuit het oogpunt van translationeel onderzoek zal dit project (iii) de diagnostische waarde van HSC biomarkers vaststellen gebruikmakend van patiëntenstalen en (iv) een nieuw screeningsplatform voor geneesmiddelen dat het risico op relapse voorspelt en vastlegt installeren. Er wordt verwacht dat dit project nieuwe therapeutische wegen zal openen die verder kunnen reiken dan leishmaniasis en revolutionair kunnen zijn in de precaire strijd tegen behandelingsfalen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Behandelingsfalen in Leishmaniase: impact van cellulair tropisme en rusttoestand van de parasiet. 01/11/2022 - 31/10/2026

Abstract

Viscerale leishmaniase (VL) is een parasitaire ziekte waartegen de huidige geneesmiddelen steeds vaker falen. De huidige kennis over behandelingsfalen is beperkt, ondanks dat het een essentiële parameter is bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Ons baanbrekend onderzoek heeft recent het beenmerg geïdentificeerd als een sanctuary site waar de parasieten zich kunnen verschuilen en behandelingen kunnen overleven. De combinatie van in vivo screening en immunofenotypering, heeft stamcellen geïdentificeerd als zeer vatbaar voor infectie. Deze cellen vertonen een uniek transcriptioneel "StemLeish" profiel en bieden een omgeving voor het ontwikkelen van parasiet quiescence, een metabole toestand die beter bestand is tegen behandeling. Dit project zal de onderliggende gastheer- en parasiet-factoren bij ziekte-herval bestuderen en inzichten verschaffen over (i) de verspreiding van quiescence-geassocieerde eigenschappen, (ii) de rol van de StemLeish genen in het stamcel-tropisme en ontwikkeling van quiescence, met identificatie van parasitaire driver/marker genen, en (iii) de therapeutische en diagnostische applicaties van deze nieuwe targets en biomarkers. Samengevat wordt verwacht dat een grondige kennis van de moleculaire basis van stamcellen als een parasitaire niche revolutionair zal zijn voor de behandeling van VL en zal leiden tot potentiële diagnostische/prognostische hulpmiddelen die zowel de eigenschappen van gastheer tropisme en parasiet quiescence integreren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Karakterizering van het beenmerg als niche voor Leishmania en oorzaak van behandelingsfalen. 01/01/2019 - 31/12/2022

Abstract

Viscerale Leishmaniasis (VL) of Kala-Azar is een verwaarloosde tropische ziekte veroorzaakt door Leishmania parasieten die worden overgedragen door zandvliegen. Paromomycine (PMM) wordt gebruikt voor de behandeling van VL-patiënten, maar induceert snel resistentie indien toegepast als monotherapie. Recente observaties suggereren dat parasieten in het beenmerg (BM) ontsnappen aan eliminatie door PMM. A.d.h.v. gecombineerde bioluminescente / fluorescerende L. infantum reporterlijnen met differentiële gevoeligheid voor PMM, zal dit project een analyse maken van de verschillende immunologische celtypes in het BM die besmet worden met L. infantum. Overleving van parasieten in de verschillende BM-gastheercellen zal worden geëvalueerd. Parasitaire isolaten uit het BM van muizen en menselijke patiënten zullen gebruikt om de impact van PMM-blootstelling op parasiet virulentie te verkennen. Infectiviteit voor macrofagen en overdraagbaarheid door zandvliegen zullen bestudeerd worden als indicatoren voor het risico op parasite-verspreiding. Parallellen met de behandeling van myeloïde leukemie, geven dat aan moduleren van een specifieke hematopoietische pathways de efficiëntie van chemotherapie voor VL zou kunnen verbeteren. De voorgestelde multidisciplinaire aanpak zal onze inzichten in de complexe interacties tussen de parasiet, zijn gastheer en het geneesmiddel significant verbeteren en zal het mogelijk maken aanbevelingen te maken voor verbeterde behandelingsinterventies.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject