Abstract
Een non-coding GGGGCC hexanucleotide repeat expansion (HRE) in het C9orf72 (C9) gen is een veelvoorkomende genetische oorzaak van zowel FTD als de ziekte van ALS, maar hoe de mutatie leidt tot neurodegeneratie is onbekend. Net als andere genen die gelinkt zijn aan FTD, komt C9 tot expressie in de microglia, wat suggereert dat C9 mutatie kan leiden tot defecten in microglia. Het is al geweten dat veranderingen in microglia kunnen bijdragen aan het ziektemechanisme dat leidt tot neurodegeneratie in ALS en FTD patiënten. In dit project zal ik onderzoeken hoe C9 HRE de menselijke microglia beïnvloedt in hun fysiologische context – de hersenomgeving. Daarvoor zal ik een innovatief xenotransplantatie model gebruiken waarin microglia afgeleid van stamcellen van patiënten geïnjecteerd worden in de hersenen van muizen, gecombineerd met single-cell high throughput multi-omics technologieën (i.e. transcriptomics, proteomics en lipidomics ). Deze aanpak is nog nooit toegepast in de context van C9-gerelateerde ziekten. Ik zal de geïnjecteerde microglia profileren door transcriptoom- en oppervlakteproteoomanalyse en het functionele effect van de C9 HRE evalueren door het in vivo en in vitro analyseren van de lysosomale fitness van microglia. Ik voorspel dat ik nieuwe pathologische mechanismen zal identificeren die zullen verklaren waarom C9 mutatie leidt tot FTD en ALS. Dit kan leiden tot nieuwe targets voor geneesmiddelen en biomerkers voor de klinische praktijk.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)